Witamina B12 – nazywana kobalaminą, jest niezbędnym składnikiem dla organizmu, jednak nie jest wytwarzana w wystarczającej ilości. Pomaga w produkcji DNA, wspiera układ sercowo-naczyniowy i wytwarzanie energii. W tym artykule przedstawiamy więcej korzyści i funkcji witaminy B12, przyczyny i konsekwencje jej niedoborów, a także jak prawidłowo zbadać jej poziom, aby lepiej korzystać z tego mikroskładnika.
Witamina B12 – działanie i właściwości
Fizjologiczną formą występowania witaminy B12 w naszym organizmie jest hydroksykobalamina. Natomiast aktywną biologicznie postacią witaminy B12 jest metylokobalamina [1]. B12 bierze udział w syntezie DNA, wspomaga układ sercowo-naczyniowy, nerwowy i metabolizm energetyczny [2]. Witamina B12 może być magazynowana w wątrobie [3,4,5].
Kobalamina jest nośnikiem grup metylowych. Jako metylokobalamina pełni rolę koenzymu dla metylotransferazy homocysteinowej, uczestniczącej w syntezie metioniny. Metylokobalamina razem z aktywnym kwasem foliowym 5-metylotetra-hydrofolianem (5-MTHF) bierze udział w transmetylacji homocysteiny do metioniny. [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017] Witamina B12 została uznana za „witaminę przeciwbólową” już w latach pięćdziesiątych [6].
Witamina B12 a mitochondria
Odpowiedni poziom B12 pozwala zachować prawidłowe procesy wytwarzania energii w mitochondriach i pomaga chronić mitochondria przed stresem oksydacyjnym. [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017]. U osób z wyższym poziomem witaminy B12 aktywność enzymów przeciwutleniających chroniących przed stresem oksydacyjnym (katalazy) była skuteczniejsza niż u osób z niedoborem B12 [7]. Podczas niedoboru witaminy B12 poziom kwasu metylocytynowego rośnie, a jego nadmiar wywołuje uszkodzenia mitochondriów: hamuje działanie enzymów mitochondrialnych: syntazy cytrynianowej, akonitazę oraz dehydrogenazę izocytrynianową, także fosfofruktokinazę, przez co produkcja energii w mitochondriach ulega obniżeniu. [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017].
W przypadku deficytu witaminy B12, (a także kobaltu, magnezu i żelaza) w organizmie dochodzi do zatoru propionylo – CoA [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017]. Wówczas enzym cyklu kwasu Krebsa – syntaza cytrynianowa zamiast kwasu oksalooctowego jako substrat metabolizuje propionylo – CoA, co prowadzi do powstania kwasu 2 – metylocytrynowego [8,9].
Stres nitrozacyjny i oksydacyjny prowadzi do wyczerpywania zasobów witaminy B12 i uszkodzeń mitochondriów. Wysoki poziom MCV oraz meta – hemoglobiny wskazują na występowanie stresu oksydacyjnego oraz wtórnego niedoboru witaminy B12. NO (tlenek azotu wydzielany nadmiernie w stresie nitrozacyjnym) indukuje niedobór witaminy B12 [10], przez co poziom MCV wzrasta.
Kobalamina musi zostać dostarczona do mitochondriów (przez białko transportujące TCII) gdzie jest wykorzystywana do wytwarzania mutazy malonylo-CoA – enzymu mitochondrialnego [11]. Kobalamina jest prekursorem produkcji SAM – uniwersalnego dawcy grup metylowych [12, 13, 14, 15, 16]. Kobalamina ułatwia konwersję metylo-malonylo-koenzymu A (MMA) do sukcynylo-CoA [17].
Formy witaminy B12
Podstawowe formy kobalaminy, które pełnią funkcje koenzymów to metylokobalamina i 5’ -deoksyadenozylokobalamina. Hydroksykobalamina pośredniczy w syntezie tych form [18]. Wymienione formy występują naturalnie, natomiast cyjanokobalamina jest związkiem syntetycznym wykorzystywanym w suplementach diety [19]. Cyjanokobalamina często stosowana w suplementach nie jest zalecana, ponieważ obecny w niej cyjanek musi zostać poddany odtruciu przez glutation co zużywa zasoby tego cennego antyoksydantu. [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017]. Aktywna forma witaminy B12 – holotranskobalamina stanowi zaledwie 10-30% całkowitej puli witaminy B12 we krwi. Przeważa jej forma transportowa – holohaptokoryna, której udział wynosi od 70-90%. [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017]
Do holotranskobalaminy przyłączona jest hydroksykobalamina, która ulega następnie wchłonięciu do wnętrza komórek dzięki specjalnym receptorom witaminy B12. W kolejnym kroku hydroksykobalamina ulega rozłożeniu i przetworzeniu w przestrzeni międzykomórkowej na metylo – bądź adenozylokobalaminę. [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017]. Adenozylokobalamina odpowiada za aktywność enzymu – mutaza metylomalonowa (MCM), metylokobalamina zaś za działanie syntazy metioninowej. [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017]
Wchłanianie witaminy B12
Kobalamina zawarta w pożywieniu jest słabo przyswajalna, dlatego nasz organizm w celu dostarczenia jej do komórek wykorzystuje trzy białka:
- czynnik wewnętrzny IF (Intrinsic Factor, inaczej czynnik Castle’a), białko produkowane w żołądku, które ułatwia proces jej wchłaniania,
- haptokorynę (trans-kobalamina I),
- transkobalamina II,
dopiero ta postać jest aktywna biologicznie i może zostać wykorzystywana w komórkach organizmu ludzkiego.
Witamina B12 – na co pomaga?
Witamina B12 obniża poziom homocysteiny
Witamina B12 wpływa na zdrowie układu sercowo-naczyniowego, głównie dzięki obniżaniu poziomu homocysteiny, co jest obecnie uważane za główny czynnik ryzyka chorób serca [20]. Witamina B12 pomaga chronić przed chorobami serca, takimi jak zawał serca lub udar mózgu, obniżając wysoki poziom homocysteiny we krwi. Istnieją również pewne dowody na to, że B12 może pomóc w kontrolowaniu wysokiego poziomu cholesterolu i wysokiego ciśnienia krwi [21]. Niedobór witaminy B12 powoduje wzrost poziomu homocysteiny. Homocysteina aktywuje receptor NMDA i nasila syntezę NO oraz nadtlenoazotynu, które wywołują stres nitrozacyjny i prowadzą do zablokowania funkcji mitochondriów. Zaburzenie pracy mitochondriów prowadzi do wydzielenie cytochromów stanu zapalnego oraz aktywacji kaspazy, która powoduje niszczenie komórek neuronalnych [22].
Witamina B12 działa przeciwbólowo
Metylkobalamina jest najskuteczniejszą formą witaminy B12 zastosowaną w bólach pochodzenia nerwowego [23]. Metylokobalamina hamuje produkcję cytokin stanu zapalnego w limfocytach T i spekuluje się, że może w ten sposób pomóc pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów [24]. Metylokobalamina zwiększa szybkość przewodzenia impulsów nerwowych, regenerację mieliny, regenerację neuronów i hamuje transmisję bólu obwodowego [25, 26, 27, 28]. Metylokobalamina, forma witaminy B12, zmniejsza objawy bólu nóg oraz parestezje (nieprawidłowe odczucie, takie jak mrowienie lub kłucie) towarzyszące neuropatii cukrzycowej [29]. Domięśniowa iniekcja kobalaminy skutecznie łagodzi ból krzyża u pacjentów bez niedoborów witaminy B12 [30]. Kobalamin zapewnia skuteczne leczenie bólu w przypadku owrzodzeń jamy ustnej [31]. Metylkobalamina zmniejsza objawy bólowe w nerwobólach, neuropatii cukrzycowej i bólu krzyża [32, 33, 34]. Metylokobalamina poprawia ból w neuropatiach [35, 36, 37, 38].
Witamina B12 jest niezbędna dla prawidłowej pracy mózgu
B12 umożliwia reakcje metylacji w centralnym układzie nerwowym. Suplementacja witamin B6, B12 oraz kwasu foliowego poprawia czynności związane z mową oraz funkcjami poznawczymi. Im wyższy niedobór tych składników tym szybciej zachodzi utrata zdolności umysłowych po 65 roku życia. Trwające siedem lat badanie w instytucie Karolinska dowiodło, iż przyjmowanie witaminy B12 i kwasu foliowego poprawia wydajność pracy mózgu [39]. Niedobór witaminy B12 może powodować różne zaburzenia neurologiczne i psychiatryczne. Ze względu na swoją rolę w zdrowiu układu nerwowego i sygnalizacji neuroprzekaźników, witamina B12 wpływa na funkcje poznawcze i jest stosowana w celu zmniejszenia ryzyka chorób neurodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera i demencji [40, 41].
Niedobory kwasu foliowego i witaminy B12 przyczyniają się do degeneracji mózgu i nasilają syntezę białek o właściwościach degeneracyjnych np. białka tau, białek fosforyzowanych czy peptydu beta – amyloidowego. Towarzysza temu zaburzenia procesu metylacji [42, 43, 44, 45]. W przeglądzie systematycznym opublikowanym w International Psychogeriatrics poddano analizie 43 badania dotyczące związku witaminy B12 i upośledzenia funkcji poznawczych lub demencji. Naukowcy odkryli, że niski poziom witaminy B12 jest związany z chorobą Alzheimera, otępieniem i chorobą Parkinsona. Ponadto suplementacja witaminy B12 skutecznie zmniejszała niedobory i poprawiała funkcji poznawcze u pacjentów z istniejącym niedoborem witaminy B12 [46]. Kobalamina może odgrywać rolę w zapobieganiu zaburzeniom ośrodkowego układu nerwowego, zaburzeniom nastroju i demencji, w tym chorobie Alzheimera i otępieniu u osób w podeszłym wieku [47].
Witamina B12 przeciwko anemii
Witamina B12 bierze udział w tworzeniu czerwonych krwinek i zapobieganiu anemii. Jest potrzebna do prawidłowego dojrzewania erytrocytów i utrzymania ich właściwego poziomu. Pomaga zapobiegać anemii zwanej niedokrwistością megaloblastyczną, która powoduje objawy, takie jak przewlekłe zmęczenie i osłabienie [48, 49, 50].
Witamina B12 a otyłość
Otyłości towarzyszy niedobór witaminy B12, który występuje już nawet wśród dzieci [51]. Tkanka tłuszczowa uwalnia białka zapalne – cytokiny, a tym samym aktywuje syntezę NO (tlenku azotu). Stres nitrozacyjny prowadzi do wyczerpywania zapasów witaminy B12 [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017]. Stąd niedobór tej witaminy w połączeniu ze stresem nitrozacyjnym często występuje u osób otyłych.
Witamina B12 poprawia rytm snu
Stosowanie witaminy B12 poprawia zaburzenia rytmu snu [52, 53]. Witamina B12 może poprawiać rytm dobowy oraz działanie melatoniny [54].
Witamina B12 zmniejsza depresję
Jedną z najczęściej badanych korzyści zdrowotnych witaminy B12 jest jej zdolność do regulowania działania układu nerwowego, zmniejszanie zaburzeń nastroju takich jak depresja i stany lękowe. Witamina B12, wraz z kwasem foliowym jest niezbędna do wytwarzania związku SAM (S-adenozylometionina). SAM ma kluczowe znaczenie dla funkcji neurologicznych, radzenia sobie ze stresem i regulacją nastroju [55]. W randomizowanym badaniu przeprowadzonym u pacjentów z depresją i niskim poziomem kobalaminy, suplementacja zmniejszyła objawy depresyjne [56].
Witamina B12 dla skóry
Witamina B12 sprzyja zdrowiu skóry poprzez zmniejszenie zaczerwienienia, suchości, stanów zapalnych i zmian trądzikowych. Może być stosowana na skórę w przypadku łuszczycy i egzemy. Może również zmniejszyć łamliwość włosów i paznokci. [57]
Witamina B12 (kobalamina) podawana miejscowo jest nową możliwością terapeutyczną w atopowym zapaleniu skóry. Jest dobrze tolerowana i bezpieczna zarówno dorosłych, jak i dzieci [58, 59].
Witamina B12 ma pozytywne działanie podczas ciąży i laktacji
W jednym z randomizowanych badań klinicznych stwierdzono, że doustna suplementacja kobalaminą w dawce 250 µg na dobę w okresie ciąży i laktacji podnosi poziomy tej witaminy u matki i płodu oraz w mleku matki [60].
Zapotrzebowanie na B12
Według NIH (National Institutes of Health) zalecana dzienna dawka witaminy B12: [61]
- Niemowlęta w wieku 0-6 miesięcy: 0,4 µg
- Niemowlęta w wieku 7-12 miesięcy: 0,5 µg
- Małe dzieci 1-3 lata: 0,9 µg
- Dzieci w wieku 4-8 lat: 1,2 µg
- Dzieci w wieku 9-13 lat: 1,8 µg
- Dorośli mężczyźni i kobiety w wieku powyżej 14 lat: 2,4 µg
- Kobiety w ciąży: 2,6 µg
- Kobiety karmiące piersią: 2,8 µg
Badanie poziomu
Do badania poziomu witaminy B12 służy kilka testów:
- Całkowita witamina B12 mierzona z krwi
- Aktywna witamina B12 (wewnątrzkomórkowo)
- HoloTC (holotranscobalamina)
- Kwas metylomalonowy (MMA)
Podczas pomiaru całkowitej zawartości witaminy B12 we krwi, określane są jej różne formy, a postać aktywna stanowi zaledwie 6-20% całkowitego poziomu witaminy B12 [62, 63]. Zatem nawet jeżeli ten wynik będzie mieścił się w granicy normy możemy mieć niedobór aktywnej formy B12. Dlatego eksperci twierdzą, że aktywny B12 jest bardziej dokładnym wskaźnikiem rzeczywistego poziomu witaminy B12 [64].
Około jedna czwarta krążącej kobalaminy (witaminy B12) wiąże się z transkobalaminą (holoTC) i dzięki temu jest dostępna dla komórek ciała. Z tego powodu holoTC jest również określane jako aktywna witamina B12 [65]. Witamina B12 rozkłada kwas metylomalonowy (MMA), który gromadzi się w organizmie wtedy, gdy poziom B12 jest niski. Dlatego MMA może być stosowany jako wskaźnik niedoboru witaminy B12. [66] Kobalamina pomaga rozkładać kwas metylomalonowy (MMA) i homocysteinę – stąd wysoki poziom MMA lub homocysteiny we krwi może wskazywać na niedobór witaminy B12.
Miarodajne jest badanie określające poziom kwasu metylomalonowego w moczu. Wysokie wartości są objawem niedoboru witaminy B12. Badanie poziomu witaminy B12 w serum jest mniej wiarygodne, ponieważ witamina ta jest we krwi przyłączona do białek transportowych, w tym w 20% do transkobalaminy (holotranskobalamina czyli tzw. holoTC, biologicznie czynna forma witaminy B12) a w około 80% do haptokoryny (co daje nieaktywną biologicznie postać witaminy B12). Tymczasem badania krwi uwzględniają oba wspomniane kompleksy witaminy B12 zarówno postaci aktywnej jak i nie aktywnej, wskutek czego otrzymane wyniki ulegają zawyżeniu. W przybliżeniu 20% obecnej w serum witaminy B12 jest aktywna biologicznie. [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017]
| Materiał | Przedział referencyjny |
Witamina B12 | serum | 190 – 900 pg/ml |
Holo-TC | serum | > 50 pmol/l |
Kwas metylomalonowy | mocz | < 1,60mg/g kreatyniny |
Źródła witaminy B12
Źródłem kobalamin są przede wszystkim produkty zwierzęce:
- mięso i podroby,
- ryby,
- nabiał,
- jaja,
Dlatego niedobory tej witaminy dotyczą zwłaszcza wegetarian i wegan.
Objawy niedoboru witaminy B12
Wczesne objawy niedobory witaminy B12 obejmują: [67, 68, 69, 70, 71]
- Uczucie chronicznego zmęczenia
- Bóle mięśni i osłabienie
- Zawroty i bóle głowy
- Problemy z pamięcią i koncentracją
- Obniżenie nastroju, podenerwowanie,
- Krwawienie dziąseł
- Problemy z trawieniem, takie jak nudności, biegunka lub skurcze
- Słaby apetyt
Przewlekły niedobór witaminy B12 może prowadzić do [72, 73, 74]:
- Niedokrwistości
- Problemów z układem sercowo-naczyniowym
- Miażdżycy i hiperchomocysteinemii
- Demencji
- Zaburzeń zdrowia psychicznego, depresji,
- Zaburzeń neurologicznych
- Zaburzeń ruchu (utrata równowagi i kontroli mięśni)
Kogo dotyczą niedobory B12?
- Weganie i wegetarianie [75, 76, 77]
- Osoby z zaburzeniami wchłaniania oraz chorobami żołądka (wrzody, zgaga) i jelit (choroba Crohna, Whipple’a, zespół Zollingera-Ellisona) [78, 79, 80]
- Osoby przyjmujące leki z grupy inhibitorów pompy protonowej lub antagonistów receptora histaminowego (H2) [81].
- Osoby z cukrzycą typu 2, leczone metforminą. [82, 83, 84].
- Osoby starsze i po 50 roku życia, u których spada produkcja tzw. czynnika wewnętrznego i maleje wchłanianie kobalaminy z przewodu pokarmowego. [85, 86, 87]
- Otyli [88, 89, 90]
- Kobiety w ciąży i karmiące piersią [91, 92]
- Stosowanie doustnej antykoncepcji u kobiet powoduje obniżenie poziomu witaminy B12 [93]
- Osoby u których występuje stres oksydacyjny i nitrozacyjny [94,95, 96,]
Suplementacja
Suplementacji witaminy B12 zawsze musi towarzyszyć przyjmowanie biotyny oraz kwasu foliowego. [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017 ] W przypadku braku biotyny wysokie dawki witaminy B12 mogą wywołać problemy ze skórą (wysypki, łamliwe paznokcie), ponieważ witamina B7 to kofaktor dla enzymów klasy karboksylaz i dekarboksylaz, zwłaszcza karboksylazy acetylo – koenzym A odpowiedzialną za syntezę kwasów tłuszczowych. [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017]. Witamina B12 służy ponadto do przenoszenia grupy metylowej, zatem należy zadbać również o kwas foliowy niezbędny do tego procesu. Zalecane dawkowanie: 2,5 mg biotyny oraz od 400 do 800 µg kwasu foliowego dziennie.
Bezpieczeństwo stosowania B12, a skutki uboczne
Zazwyczaj spożycie witaminy B12 w ilościach przekraczających normę nie wywołuje szkodliwych efektów. W momencie przekroczenia zdolności wiązania kobalamin we krwi, jej nadmiar jest wydalany z moczem. [97]. Amerykański Instytut Medycyny nie ustalił górnego poziomu bezpieczeństwa dla witaminy B12, (tzw. upper level) z uwagi na niską możliwość działania toksycznego przez tą witaminę. W dokumencie Dietary Reference Intake również nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych związanych z nadmiernym spożyciem witaminy B12 z diety i suplementów diety u zdrowych osób [98]. Wyniki prób interwencyjnych potwierdzają te wnioski. W badaniach NORVIT i HOPE 2 suplementacja witaminą B12 (w połączeniu z kwasem foliowym i witaminą B6) nie powodowała poważnych działań niepożądanych po podaniu odpowiednio 0,4 mg przez 40 miesięcy (badanie NORVIT) i 1,0 mg przez 5 lat (HOPE 2 próby). [99, 100]
Wskazano natomiast możliwość interakcji witaminy B12 z dużymi dawkami kwasu foliowego. Duże ilości kwasu foliowego mogą maskować szkodliwe skutki niedoboru witaminy B12 związane z niedokrwistością megaloblastyczną, nie korygując uszkodzeń neurologicznych [101]. Co więcej, wstępne dowody sugerują, że wysoki poziom kwasu foliowego w surowicy może nie tylko maskować niedobór witaminy B12, ale również zaostrzyć niedokrwistość i pogorszyć objawy rozpoznawcze związane z niedoborem witaminy B12 [102].
Interakcje z lekami
Leki, które mogą obniżać poziomy witaminy B12:
- Aspiryna [103]
- Leki zmniejszające wydzielanie kwasu solnego w żołądku oraz inhibitory pompy protonowej i blokery H2) [104, 105]
- Leki na cukrzycę [106, 107, 108, 109]
- Leki przeciwpadaczkowe [110]
Pacjenci z cukrzycą typu 2 przyjmujący metforminę są narażeni na niedobory witaminy B12 [111]. Inhibitory pompy protonowej lub blokery receptora histaminowego 2 (Zantac, Tagamet) mogą prowadzić do niedoboru witaminy B12 w wyniku gorszej absorpcji witaminy B12 [112, 113]. Stosowanie antykoncepcji hormonalnej wśród kobiet zmniejszyło poziomy witaminy B12 [114].
Bibliografia:
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16042603%20https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4042564/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4772032/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24513222/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20629351
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10448529
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3888748/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4808848/
- http://www.jbc.org/content/247/7/2200.full.pdf
- https://www.jns-journal.com/article/0022-510X(84)90147-3/fulltext
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7644061
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/561635
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10681269
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10681269
- https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1471-4159.1983.tb00883.x
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9251242?access_num=9251242&link_type=MED&dopt=Abstract
- http://pharmrev.aspetjournals.org/content/18/1/95?ijkey=f5e767e7bf4a10234967173c2d04223ca38584b8&keytype2=tf_ipsecsha
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12918012/
- https://www.sciencedirect.com/referencework/9780123848857/encyclopedia-of-human-nutrition
- http://yadda.icm.edu.pl/yadda/element/bwmeta1.element.agro-article-b990a79b-52dd-492f-a79d-fa6323ac14b7
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0014047/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0014047/
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168010207018603
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3888748/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1339917
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8021696/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3888748/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20045411/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3888748/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3568063
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11558625
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26025792
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23566267
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23279193
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24455309
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8021696/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3888748/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20045411/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3888748/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22077644
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21671542
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9155210
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20157245
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16155278
- http://https//febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1016/j.febslet.2006.04.088
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17384003
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22221769
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17052662
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28189172
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16988104https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16988104
- https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminB12-Consumer/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16953016
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2305167
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1759094
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1516676
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15671130
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24339839
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25559140
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15149512
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19368512
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25648738
- https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminB12-Consumer/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4899389/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3127527/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3127504/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3127504/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17363419
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23781950
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1648656
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26357561
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29330271
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25076673
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441923/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2696961/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4341306/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25369926
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23356638/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12417096
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10448529
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18606874
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20629351/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11978157
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22981397
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22770998
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16495296/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18606874
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16087991
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23592803
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23892832
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29115801
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5374184/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25995278
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26995945
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3410054/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4503904/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4503904/
- https://n.neurology.org/content/58/9/1395.short
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16760376
- https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminB12-HealthProfessional/
- http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa055227
- http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa060900
- https://www.elsevier.com/books/the-vitamins/combs-jr/978-0-12-802965-7
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17972439
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15464695
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10369631
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24327038
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10369631
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27716423
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27130885
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27130885
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21246600
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16495296/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24327038
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9358143
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3410054/