Enzymy cytochromu P450 (CYP)

Czym są enzymy CYP i jakie mają znaczenie dla zdrowia i funkcjonowania organizmu?

Enzymy cytochromu P450 (CYP)

CYP rodzina enzymów cytochromu P450, które działają jako monooksygenazy. Odpowiadają za utlenianie steroidów, kwasów tłuszczowych i ksenobiotyków oraz za usuwania różnych związków w tym detoksykację leków, metabolitów i toksyn. Niektóre z nich uczestniczą w wytwarzaniu hormonów steroidowych.

Czym są enzymy CYP?

CYP – monooksygenazy cytochromu P450 to enzymy, które odpowiadają za I fazę procesu detoksykacji – pomagają
w usuwaniu większości leków i toksyn z organizmu człowieka [
1].

Enzymy te rozkładają m.in. substancje uczestniczące w procesie powstawania raka: takie jak wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, aminy aromatyczne czy heterocykliczne, pestycydy, herbicydy i zdecydowaną większość leków [2].

Ponadto CYP przetwarzają również substancje chemiczne normalnie występujące w naszym ciele, takie jak hormony i inne cząsteczki [3].

W naszym organizmie występuje 57 enzymów CYP z czego około 12 odpowiada za detoksykacje leków i toksyn w wątrobie [2, 4].

Enzymy CYP a mitochondria

Enzymy cytochromu P450 znajdują się głównie komórkach w całym ciele, ale w największej ilości w komórkach wątroby.

Wewnątrz komórek znajdują się w mitochondriach oraz w strukturze retikulum endoplazmatycznym. Enzymy znajdujące się w mitochondriach są na ogół zaangażowane w syntezę i metabolizm substancji. Natomiast enzymy w retikulum endoplazmatycznym zwykle metabolizują substancje zewnętrzne, głównie leki i toksyny.

Trzy formy mitochondrialnego enzymu P450 (11A, 11B1 i 11B2) uczestniczą w biosyntezie hormonów steroidowych [5].

Z kolei formy P450 (24A, 27A, 27B i 27C) uczestniczą w biosyntezie kwasów żółciowych z cholesterolu w wątrobie
i metabolicznej aktywacji witaminy D3 do postaci 1,25-dihydroksywitaminy D3 w wątrobie i nerkach [
5].

Aktywność enzymów cytochromu P450 (CYP)

Chociaż wiele enzymów CYP to enzymy detoksykacyjne, zdarza się, że mogą przekształcić cząsteczki w bardziej toksyczne produkty. Te następnie muszą być dalej detoksykowane przez enzymy fazy II.

Przykładowo CYP1A1 może aktywować niektóre czynniki rakotwórcze [5, 6], podczas gdy CYP2E1 może aktywować kilka toksyn wątrobowych, a tym samym przyczyniać się do alkoholowego uszkodzenia wątroby [7].

Dlatego tak ważna jest równowaga pomiędzy aktywnością enzymów I i II fazy detoksykacji.  Ponieważ enzymy fazy I wytwarzają toksyczne i rakotwórcze związki, muszą one być w równowadze z enzymami fazy II.

Wiele suplementów i ziół może zmniejszać aktywność CYP, wpływając na hamowanie aktywacji czynników rakotwórczych [8].

Geny CYP

Enzymy CYP kodowane są przez geny cytochromu P450. Gen oznaczany jest liczbą związaną z określoną grupą oraz literą i liczbą reprezentującą podgrupę. Na przykład gen cytochromu P450, który należy do grupy 20, podgrupy A, genu 2, zapisano jako CYP20A2.

Mutacje w genach CYP zazwyczaj powodują gromadzenie się w organizmie szkodliwych substancji, które uniemożliwiają wytwarzanie innych niezbędnych cząsteczek.

Enzymy CYP są ważnym przedmiotem badań w farmakogenetyce. Na podstawie genów  można określić, w jaki sposób poszczególne osoby reagują na leczenie farmakologiczne. W ten sposób może okazać się, że u niektórych pacjentów dany lek będzie działał dłużej i intensywniej, przez co wystarczy im niższa dawka leku. Tymczasem u innych pacjentów – ten sam lek pozostanie w niskiej dawce nieskuteczny lub będzie działał krótko. Jeżeli chodzi o metabolizm leków, istotne znaczenie mają tutaj szczególnie poliformizmy w genie CYB1B1 czy CYP3A5. 

Informacji o tym, czy kluczowe geny CYP uległy w Twoim organizmie polimorfizmowi dostarcza badanie DNA, tzw. panel metylacyjny.

Polimorfizmy genów CYP

Wśród genów CYP występują pewne odmiany – polimorfizmy, które mogą wpływać na funkcję enzymów.

W zależności od genu i polimorfizmu zmianie ulega szybkość metabolizowania leków i substancji toksycznych. Jeśli enzym cytochromu P450 powoli metabolizuje lek, to pozostaje on dłużej aktywny i potrzebna jest mniejsza dawka, aby uzyskać pożądany efekt. W przypadku szybkiego metabolizowania leku może być potrzebna większa dawka.

Opisano tysiące mutacji (polimorfizmów) w genach CYP, ale niektóre warianty mają większy wpływ na aktywność enzymu. Szczególnie istotne są warianty: CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6, CYP3A5 i CYP2A6 [4, 9].

Na podstawie tych wariantów u każdego z nas występują różne reakcje na leki, określane przez tempo metabolizmu [9]:

  • wolny
  • średni
  • normalny
  • szybki

W przypadku, kiedy aktywność metaboliczna twoich enzymów CYP jest wolna, możesz doświadczyć [10]:

  • silniejszego i dłuższego działanie leku, który jest wolniej metabolizowany.  
  • słabszego efektu lub jego braku, jeśli lek musi zostać przetworzony przez enzym CYP, aby został aktywowany.

W przypadku występowania szybkiego metabolizmu osoby z tym wariantem mogą doświadczać [10]:

  • niskiej skuteczności lub braku efektu leczniczego substancji. Dzieje się tak, ponieważ lek ulega zbyt szybkiej degradacji (rozłożeniu) i nie ma wpływu na proces.
  • bardzo intensywny efekt. Występuje, kiedy sam lek jest nieaktywny, ale enzym CYP aktywuje go.

Przykładowo osoby o niskim tempie metabolizmu CYP2D6 nie powinien przyjmować kodeiny, ponieważ lek ten nie wykazałby żadnego działania. Z kolei przy szybkim metabolizm CYP2D6 przyjęcie tego leku powodować skutki uboczne nawet przy zastosowaniu normalnej dawki kodeiny [4].

Inne czynniki wpływające na CYP

Na funkcje i aktywność enzymów CYP, oprócz naszych genów wpływają także: nasze zdrowie, środowisko i styl życia (dieta, aktywności fizyczna, używki).

Schorzenia i choroby mają negatywny wpływ na te enzymy. Podczas infekcji, stanu zapalnego lub raka prozapalne cytokiny, takie jak IL-1β, TNF-α i IL-6, obniżają aktywnośc wielu z tych enzymów [13].

W diecie np. sok grejpfrutowy zmniejsza zdolność CYP3A4 do rozkładania leków [11, 12].

Aktywatory CYP

Enzymy CYP są kontrolowane przez kilka receptorów w jadrze komórki: AhR, PPARα, CAR i PXR [14, 15]. Zatem czynniki, które wpływają na te receptory również będą decydowały o aktywności CYP. Należą do nich:

  • wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne (WWA) aktywują Ahr, co z kolei zwiększa aktywność CYP1A i CYP1B [15].
  • cząsteczki, takie jak steroidy, ryfampicyna i metyrapon aktywują PXR, a następnie zwiększają działanie enzymu CYP3A [15].
  • fenobarbital, orfenadryna i inne leki wiąże się do receptora CAR w celu aktywacji enzymów CYP2B [15]
  • Klofibrat i podobne substancje aktywują PPARα, który z kolei aktywuje enzymy CYP4A [15]

Przegląd enzymów CYP

Enzymy detoksykujące

Enzymy te są ważne dla detoksykacji leków i toksyn.

CYP1A1 – jest ważnym enzymem zaangażowanym w detoksykację i metabolizm wielu substancji. Jednak enzym ten może również aktywować niektóre toksyczne związki w czynniki powodujące raka. Czytaj dalej, aby dowiedzieć się więcej na temat CYP1A1, jego genetyki i naturalnych substancji, które mogą zwiększać lub zmniejszać aktywność CYP1A1 [16].

CYP1A2 – pomaga rozkładać toksyny w naszym ciele. Jest także kluczowym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm kofeiny. Dlatego zmiany w genie CYP1A2 mogą mieć duży wpływ na to jak reagujemy na kawę. Ponadto warianty CYP1A2 wiążą się z ryzykiem chorób serca [17, 18, 19].

CYP1B1 – pomaga zwalczyć stres oksydacyjny. Badania sugerują, że mniejsza aktywność tego enzymu może chronić przed otyłością i rakiem [20, 21].

CYP2A6 – jest odpowiedzialny za eliminację nikotyny. Istnieje związek między aktywnością tego enzymu, paleniem tytoniu
i ryzykiem raka płuc [
22]
.

CYP2B6 – jest enzymem detoksykacyjnym, który przetwarza leki takie jak efawirenz, bupropion, cyklofosfamid [23, 24, 25].

CYP2C8 – pomaga usunąć wiele leków, w tym NLPZ (diklofenak, ibuprofen) [26].

CYP2C9 – metabolizuje wiele leków w tym: przeciwcukrzycowych, leków przeciwpadaczkowych, leków na nadciśnienie
i leków przeciwzakrzepowych [
27]
.

CYP2C19 – jest ważnym enzymem detoksykacyjnym odpowiedzialnym za usuwanie około 10% powszechnie stosowanych leków klinicznych, w tym leków przeciwdepresyjnych, inhibitorów pompy protonowej. Wysoka aktywność tych enzymów została powiązana z depresją [28].

CYP2E1 – metabolizuje alkohol. Może zarówno usuwać, jak i aktywować toksyny. Może odgrywać rolę w chorobach związanych z alkoholem i nowotworami [29]. Mutacje w tym genie są przeciwwskazaniem do spożywania alkoholu (zwłaszcza w większych ilościach i/lub regularnie)

Enzymy wytwarzające hormony

Ta grupa enzymów jest niezwykle istotna dla wytwarzania hormonów steroidowych. Wpływają one na nasz poziom estrogenu i testosteronu, nasze ciśnienie krwi czy reakcję na stres.

CYP11A1 – jest niezbędny do produkcji hormonów steroidowych, takich jak estrogen, testosteron, aldosteron i kortyzol. Przekształca cholesterol w pregnenolon, prekursor wszystkich innych hormonów steroidowych. Enzym ten działa również jako środek przeciwzapalny. Może to jednak zwiększać podatność na alergie [30, 31, 32, 33].

CYP17A1 – wytwarza hormon aldosteron, który pomaga oszczędzać sód. Poprzez wpływ na sód aldosteron może wpływać na ciśnienie krwi. Natomiast w przypadku jego dysfunkcji może przyczyniać się do rozwoju chorób serca. Dlatego niektóre warianty genów CYP11B2 są związane z podwyższonym ciśnieniem krwi i ryzykiem chorób serca [34, 35, 36].

CYP19A1 – CYP19A1, znany również jako aromataza, jest ważnym enzymem wytwarzającym estrogen. Regulując poziom estrogenu, CYP19A1 wpływa na różne procesy w organizmie, w tym produkcję i dystrybucję tłuszczu, gęstość kości, płodność kobiet i funkcję mózgu. Niedobór estrogenu jest związany z chorobami takimi jak osteoporoza, stwardnienie tętnic i choroba Alzheimera [37].

CYP21A2 – wytwarza kortyzol i aldosteron, a jednocześnie obniża poziom testosteronu. Mutacje zmniejszające aktywność enzymu są dość powszechne. Są one związane z męskimi cechami fizycznymi u kobiet i niższą płodnością u obu płci. Osoby te mają również mniejsze ryzyko wystąpienia zaburzeń nastroju i stresu [38].

CYP2R1 – to gen, który koduje wątrobowy enzym uczestniczący w przemianie cholekalcyferolu (witaminy D3) w krążący we krwi 25-OH-D3 – kalcydiol, czyli bezpośredni prekursor kalcytriolu. Kalcytriol jest jednocześnie hormonem steroidowym i odpowiada za wchłanianie wapnia w jelitach. Czyli CYP2R1 jest to enzym I kroku w syntezie bioaktywnego kalcytriolu, a zaburzenia w jego obrębie będą sprzyjały osteoporozie, uszkodzeniom nerek oraz problemom autoimmunologicznym [39].

CYP27B1  – gen kodujący enzym nerkowy przekształcający krążący we krwi i wyprodukowany w wątrobie kalcydiol (25-OH-D3) w bioaktywny jako hormon 1-25-(OH)2D3, czyli kalcytriol. Przy mutacji obserwujemy wzrost ryzyka chorób autoimmunologicznych oraz wzrost ryzyka osteoporozy, hiperkaliemii (zbyt wysokiego poziomu wapnia we krwi, ale nie w komórkach) oraz kamieni nerkowych i uszkodzeń nerek. [40]

Autorzy: Paulina Żurek, Sylwia Grodzicka