Dzięki przeprowadzonemu niedawno badaniu naukowcy zaczęli tworzyć bardzo szczegółowe trójwymiarowe mapy guzów płuc przy użyciu modeli mysich, poddanych inżynierii genetycznej. Badacze twierdzą, że odkryte dzięki nim funkcje mitochondriów, mogą prowadzić do nowych podejść w leczeniu nowotworów.
Mitochondria mają kluczowe znaczenie dla metabolizmu oraz przemian energetycznych w komórkach nowotworowych1. Jednak wciąż brakuje informacji na temat związku między strukturalną organizacją sieci mitochondrialnych a ich aktywnością bioenergetyczną na poziomie całych guzów. Dlatego naukowcy przedstawili analizę strukturalną i funkcjonalną in vivo sieci mitochondrialnych i fenotypów bioenergetycznych w niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC) przy użyciu obrazowania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), respirometrii i trójwymiarowej mikroskopii elektronowej (SEM).
Jak wykazali, zróżnicowane fenotypy bioenergetyczne i zależności metaboliczne w tym typie raka wynikają z tego, jaką sieć strukturalną utworzą mitochondria i jakie dzięki temu będą wykazywały funkcje i preferencje metaboliczne.
Różnice w sieciach mitochondriów mają decydujące znaczenie w nowotworach płuc
W nowym badaniu, opublikowanym w Nature, naukowcy z UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center wykorzystali pozytonową tomografię emisyjną (PET) w połączeniu z mikroskopią elektronową do wygenerowania trójwymiarowych map sieci mitochondrialnych w guzach płuc genetycznie zmodyfikowanych myszy. Kategoryzowali guzy na podstawie aktywności mitochondriów i innych czynników, wykorzystując technikę sztucznej inteligencji, oceniając ilościowo rozmieszczenie mitochondriów w setkach komórek w guzie.
Autorzy zbadali dwa główne podtypy niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC) – gruczolakoraki i raki płaskonabłonkowe i znaleźli odrębne subpopulacje sieci mitochondrialnych w obrębie tych guzów. Co ważne, odkryli, że mitochondria często organizują się za pomocą struktur, takich jak kropelki lipidów, tworząc unikalne struktury subkomórkowe, które wspierają metabolizm komórek nowotworowych i aktywność mitochondriów.
Aby lepiej zrozumieć bioenergetykę mitochondriów w NSCLC, zastosowano czuły na napięcie błony mitochondrialnej znacznik pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Ten znacznik pozwolił zmierzyć względne zmiany potencjału błony mitochondrialnej, w której, jak wiemy, zachodzi najważniejszy z punktu widzenia wytwarzania energii, proces fosforylacji oksydacyjnej. Obrazowanie PET guzów NSCLC w genetycznie zmodyfikowanych mysich modelach wykazało, że gruczolakorak płuc i rak płaskonabłonkowy płuc miały wyraźnie różne wartości wychwytu dla tego znaczniku, co zasugerowało występowanie różnych fenotypów metabolicznych i bioenergetycznych. Oznacza to, że komórki tych dwóch nowotworów mają różne preferencje co do źródła i sposobu pozyskiwania energii. Postanowiono sprawdzić, czy wychwyt znacznika w guzach NSCLC bezpośrednio koreluje z aktywnością fosforylacji oksydacyjnej (OXPHOS) in vivo.
Autorzy badania odkryli, że sieci mitochondrialne są zorganizowane w odrębne przedziały w komórkach nowotworowych. W nowotworach z wysokimi wskaźnikami fosforylacji oksydacyjnej i utleniania kwasów tłuszczowych zidentyfikowaliśmy sieci mitochondrialne tzw. okołokropelkowe, w których mitochondria stykają się i otaczają kropelkami lipidów. Natomiast w guzach o niskim wskaźniku fosforylacji oksydacyjnej (OXPHOS), to wysoki przepływ glukozy regulował lokalizację mitochondriów w pobliżu jądra komórki, przebudowę strukturalną grzebieni mitochondrialnych i sprawność mitochondriów w procesie oddychania. Nasze odkrycia sugerują, że w NSCLC sieci mitochondrialne są podzielone na odrębne subpopulacje, które regulują pojemność bioenergetyczną guzów.
Badaniem kierował dr Mingqi Han w laboratorium dr Davida Shackelforda. Dr Shackelford jest członkiem UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center i profesorem nadzwyczajnym medycyny pulmonologicznej i intensywnej terapii w UCLA David Geffen School of Medicine.
„Nasze badanie stanowi pierwszy krok w kierunku generowania bardzo szczegółowych trójwymiarowych map guzów płuc przy użyciu genetycznie zmodyfikowanych modeli mysich” – powiedział dr Shackelford. „Korzystając z tych map, zaczęliśmy tworzyć strukturalny i funkcjonalny atlas guzów płuc, który dostarczył nam cennych informacji na temat tego, jak komórki nowotworowe strukturalnie organizują swoją architekturę komórkową w odpowiedzi na wysokie wymagania metaboliczne wzrostu guza.”
„Nasze badanie ujawniło nowe odkrycie w metabolizmie guzów płuc, ujawniając, że ich preferencje żywieniowe mogą być określone przez powiązanie funkcji ich mitochondriów z innymi organellami, polegającymi albo na glukozie, albo na wolnych kwasach tłuszczowych” – powiedział dr Han.
Autorzy twierdzą, że te odkrycia dostarczają kluczowych informacji na temat funkcji mitochondriów w komórkach nowotworowych i mogą prowadzić do nowych podejść w celowanym leczeniu raka.
„To odkrycie ma ważne implikacje dla opracowania skutecznych terapii przeciwnowotworowych, które są ukierunkowane na preferencje żywieniowe specyficzne dla danego guza. Nasze podejście do obrazowania umożliwiło nam odkrycie tego nieznanego wcześniej aspektu metabolizmu raka i wierzymy, że można go zastosować do innych rodzajów raka, torując drogę do dalszych badań w tej dziedzinie”.
Autor: Paulina Żurek