Nowe badanie podważa powszechne przekonanie na temat czynników wywołujących chorobę Parkinsona. Sugeruje ono, że dysfunkcja synaps neuronowych prowadzi do niedoborów dopaminy i poprzedza neurodegenerację. Odkrycie to otwiera nową drogę terapii, w których leki oddziałują na synapsy neuronowe, zanim neurony ulegną degeneracji.
Choroba Parkinsona dotyka od 1% do 2% populacji i charakteryzuje się drżeniem spoczynkowym, sztywnością i spowolnieniem ruchu. Te objawy motoryczne wynikają z postępującej utraty neuronów dopaminergicznych w śródmózgowiu.
Powszechnie przyjmuje się, że degeneracja neuronów dopaminergicznych jest pierwszym zdarzeniem prowadzącym do choroby Parkinsona. Jednak nowe badanie z Northwestern Medicine sugeruje, że dysfunkcja synaps neuronu – maleńkiej szczeliny, przez którą neuron może wysłać impuls do innego neuronu – prowadzi do deficytów dopaminy i poprzedza neurodegenerację.
„Wykazaliśmy, że synapsy dopaminergiczne ulegają dysfunkcji, zanim nastąpi śmierć neuronów” – powiedział główny autor dr Dimitri Krainc, kierownik neurologii w Northwestern University Feinberg School of Medicine i dyrektor Simpson Querrey Center for Neurogenetics. „Na podstawie tych odkryć stawiamy hipotezę, że celowanie w dysfunkcjonalne synapsy, zanim neurony ulegną degeneracji, może stanowić lepszą strategię terapeutyczną”.
W badaniu poddano analizie neurony śródmózgowia pochodzące od pacjentów, co ma kluczowe znaczenie, ponieważ neurony dopaminowe myszy i człowieka mają odmienną fizjologię, a ustaleń dotyczących neuronów myszy nie można przełożyć na ludzi.
Aby zrozumieć, jak dochodzi do rozwoju choroby Parkinsona, warto przyjrzeć się najpierw fabryce recyklingu neuronów. Wyobraź sobie dwóch pracowników w zakładzie recyklingu neuronów. Ich zadaniem jest recykling mitochondriów, producentów energii w komórce, które są zbyt stare lub przepracowane. Jeśli dysfunkcjonalne mitochondria pozostaną w komórce, mogą spowodować dysfunkcję komórkową. Proces recyklingu lub usuwania starych mitochondriów nazywa się mitofagią. Dwoma pracownikami tego procesu recyklingu są geny parkin i PINK1. W normalnej sytuacji PINK1 aktywuje parkina, aby przenieść stare mitochondria na ścieżkę recyklingu lub utylizacji. Powszechnie wiadomo, że u osób noszących mutacje w obu kopiach PINK1 lub parkina rozwija się choroba Parkinsona z powodu nieskutecznej mitofagii.
Dwie siostry miały nieszczęście, że urodziły się bez genu PINK1, ponieważ ich rodzicom brakowało kopii genu krytycznego. Narażało to siostry na wysokie ryzyko choroby Parkinsona, ale u jednej z nich zdiagnozowano chorobę w wieku 16 lat, a u drugiej dopiero w wieku 48 lat. Przyczyna rozbieżności doprowadziła do ważnego nowego odkrycia dokonanego przez dr. Krainca i jego grupę. U siostry, u której zdiagnozowano chorobę w wieku 16 lat, doszło do częściowego zaniku genu parkin, co samo w sobie nie powinno powodować choroby Parkinsona.
„Aby wywołać chorobę Parkinsona, musi nastąpić całkowita utrata parkinu. Dlaczego więc siostra, która utraciła jedynie część genu parkin, zachorowała ponad 30 lat wcześniej?” – zapytał Krainc.
W rezultacie naukowcy zdali sobie sprawę, że parkin ma inną ważną pracę, która wcześniej była nieznana. Gen działa również na innej ścieżce w terminalu synaptycznym – niezwiązanej z jego pracą recyklingową – gdzie kontroluje uwalnianie dopaminy. Dzięki nowemu zrozumieniu, co poszło nie tak w przypadku siostry, naukowcy z Northwestern dostrzegli nową szansę na wzmocnienie choroby Parkinsona i potencjał zapobiegania degeneracji neuronów dopaminy.
„Odkryliśmy nowy mechanizm aktywacji parkina w neuronach pacjentów” – powiedział dr Krainc. „Teraz musimy opracować leki, które będą stymulować ten szlak, korygować dysfunkcję synaptyczną i, miejmy nadzieję, zapobiegać zwyrodnieniu neuronów w chorobie Parkinsona”.
Źródło: https://www.sciencedaily.com/releases/2023/09/230915163328.htm