Naukowcy odkryli ważne powiązanie między skracaniem się telomerów i mitochondriami. Odpowiednia kontrola tego procesu może zapobiegać powstawaniu komórek nowotworowych. Odkrycie to może prowadzić do nowych sposobów zapobiegania i leczenia raka, a także do projektowania lepszych interwencji w celu zrównoważenia szkodliwych konsekwencji starzenia się.
Wraz z wiekiem końcówki naszych chromosomów, zwane telomerami, stopniowo ulegają skróceniu. Naukowcy z Instytut Salk w Kalifornii (US) odkryli, że kiedy telomery stają się krótsze, komunikują się z mitochondriami, elektrowniami komórkowymi. Ta komunikacja wyzwala złożony zestaw szlaków sygnałowych i inicjuje reakcję zapalną niszczącą komórki, które w przeciwnym razie mogłyby stać się nowotworowe. Wyniki tego badania opublikowane w Nature 8 lutego 2023 r. mogą stanowić podstawę do opracowania nowych sposobów zapobiegania i leczenia chorób nowotworowych.
Nad tymi odkryciami pracował zespół wybitnych naukowców, a wśród nich profesor Salk, Jan Karlseder i Gerald Shadel, którzy współpracowali nad zrozumieniem szlaków sygnałowych oraz ich roli i podobieństw podczas skracania telomerów. Laboratorium Karlsedera bada biologię telomerów oraz sposób, w jaki telomery zapobiegają powstawaniu raka. Z kolei laboratorium Shadela bada rolę, jaką odgrywają mitochondria w chorobach człowieka, starzeniu się i układzie odpornościowym. Jak mówi Jan Karlseder: „Byliśmy podekscytowani odkryciem, że telomery komunikują się z mitochondriami. Wyraźnie współdziałają w dobrze kontrolowanych procesach biologicznych, inicjując szlaki komórkowe, niszcząc komórki, które mogą powodować raka”.
Kiedy telomery skracają się do punktu, w którym nie mogą już chronić chromosomów przed uszkodzeniem, następuje krytyczny moment, tzw. „kryzys” i komórki umierają. Jeśli ten proces zachodzi naturalnie podczas starzenia się komórek, to jest dla nas korzystny, ponieważ umożliwia usuwanie starych komórek z bardzo krótkimi telomerami i niestabilnym genomem, które w innym wypadku mogłyby ulegać mutacjom. Dlatego skracanie telomerów jest potężną barierą przed powstawaniem raka. Dzieje się to w procesie zwanym autofagią, w którym organizm pozbywa się uszkodzonych komórek.
W tym badaniu zespół postanowił ustalić, w jaki sposób zależne od autofagii programy śmierci komórkowej są aktywowane podczas „kryzysu komórki”, kiedy telomery są wyjątkowo krótkie. Przeprowadzając badanie genetyczne przy użyciu ludzkich komórek skóry, zwanych fibroblastami, naukowcy odkryli współzależne szlaki immunologiczne i szlaki sygnalizacji zapalnej – podobne do tych, za pomocą których układ odpornościowy zwalcza wirusy – które są kluczowe dla śmierci komórki podczas kryzysu. Okazuje się, że cząsteczki RNA pochodzące z krótkich telomerów aktywują czujniki immunologiczne zwane ZBP1 i MAVS w wyjątkowy sposób na zewnętrznej powierzchni mitochondriów. Dowiedz się więcej jaką rolę pełnią mitochondrialne białka MAVS w obronie przeciwwirusowej.
Odkrycia pokazują ważne powiązania między telomerami, mitochondriami i stanem zapalnym oraz podkreślają, że kiedy szlaki odpowiedzi zapalnej nie działają prawidłowo komórki mogą ominąć „kryzys” unikając w ten sposób zniszczenia i stać się komórkami nowotworowymi.
„Telomery, mitochondria i stany zapalne to trzy charakterystyczne cechy starzenia, które są najczęściej badane osobno” – mówi Shadel, kierownik katedry nauk biomedycznych Audrey Geisel i dyrektor San Diego Nathan Shock Center of Excellence in the Basic Biology of Aging . „Nasze odkrycia pokazują, że podczas stresu komórkowego telomery wysyłają wiadomość RNA do mitochondriów w celu wywołania stanu zapalnego. Wyniki tych odkryć podkreślają potrzebę zbadania interakcji między tymi zależnościami, aby w pełni zrozumieć proces starzenia się i być może interweniować w celu wydłużenia okresu zdrowia u ludzi”.
„Powstawanie raka nie jest prostym procesem. Jest to proces wieloetapowy, który wymaga wielu zmian w całej komórce. Lepsze zrozumienie złożonych ścieżek łączących telomery i mitochondria może w przyszłości doprowadzić do opracowania nowych leków przeciwnowotworowych”. – mówi jeden ze współautorów badania.
Naukowcy planują dalsze badanie podstaw molekularnych tych szlaków i analizę zbadanie potencjału terapeutycznego ukierunkowania na te szlaki w celu zapobiegania lub leczenia raka.
Na podstawie: J. Nassour et all. Telomere-to-mitochondria signalling by ZBP1 mediates replicative crisis. Nature volume 614, pages 767–773 (2023)