Zaburzenia mitochondrialne w chorobach serca

W Polsce z powodu powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego umiera dwukrotnie więcej osób niż w pozostałych krajach Unii Europejskiej. Są one odpowiedzialne za niemal 40% zgonów, przy czym 80% z nich można zapobiec². Choć za główny czynnik ryzyka chorób układu krążenia uważa się zaburzenia lipidowe, równie istotne są nieprawidłowości w funkcjonowaniu mitochondriów. Mięsień sercowy zużywa od 6 do 30 kg ATP, z czego 95% jest wytwarzane w mitochondriach³.

Najczęstsze choroby układu krążenia

Choroby układu krążenia obejmują zarówno choroby serca, jak również naczyń krwionośnych. Najczęściej diagnozowanymi są m.in.:

• nadciśnienie tętnicze,
• miażdżyca,
• zaburzenia lipidowe,
• choroba niedokrwienna serca i zawały serca,
• kardiomiopatie,
• zaburzenia rytmu serca,
• niewydolność serca,
• wady zastawek serca,
• żylna choroba zakrzepowo-zatorowa,
• niewydolność żylna i żylaki,
• przewlekłe niedokrwienie kończyn,
• a także zaburzenia rytmu serca, takie jak migotanie przedsionków¹.

Jakie funkcje pełnią mitochondria w zdrowym sercu?

Budowa i funkcjonowanie mitochondriów komórek serca (kardiomiocytów) różnią się w zależności od środowiska fizjologicznego, etapu rozwoju i występującej choroby. Heterogenność morfologii i rozmieszczenia mitochondriów w kardiomiocytach prawdopodobnie odzwierciedla różnorodność odpowiedzi mitochondriów na bodźce fizjologiczne i patologiczne⁴.

Prawidłowe funkcjonowanie kardiomiocytów wymaga ciągłej równowagi mitochondrialnej. Uzyskuje się to poprzez adaptację mitochondriów do aktualnych potrzeb energetycznych, które wymagają dynamicznego rozszerzania i kurczenia się puli mitochondriów, a także rozwoju nowych mitochondriów i usuwania „starych”. Procesy te, to nic innego jak fuzja, rozszczepienie, biogeneza i mitofagia. Są one kluczem do tworzenia się i dynamiki sieci mitochondrialnych³.

Dla przypomnienia: fuzja i rozszczepienie mitochondriów umożliwiają małym organellom wymianę składników i zapewniają prawidłowe rozmieszczenie miokomórkowe, budując złożoną sieć interakcji. Mowa tu o dynamice mitochondriów, która jest wynikiem ciągłego równoważenia procesów syntezy i rozszczepienia. Przykładowo: zakłócenie mechanizmu syntezy determinuje fragmentację mitochondriów, nieuchronnie prowadząc do apoptozy³.

Biogeneza mitochondriów jest procesem powodującym wzrost i rozmnażanie się mitochondriów.  W komórkach mięśniowych, w tym kardiomiocytach, podział istniejących mitochondriów jest wywoływany przez stres fizyczny i różne sygnały chemiczne. Aby utrzymać produkcję ATP wystarczającą do kurczliwości serca, konieczna jest ekspansja puli mitochondriów w sercu. Biogeneza zachodzi poprzez kaskadę transkrypcyjną obejmującą m.in. aktywację koaktywatora PPARγ 1α (PGC-1α) i późniejszy wzrost jądrowych czynników oddechowych (NRF), które powodują ekspresję mitochondrialnego DNA i białek. Aktywacja PGC-1α powoduje również wzrost oddychania komórkowego i produkcję ATP⁵.

Mitofagia to proces autofagii, którego celem jest zachowanie homeostazy mitochondriów poprzez degradowanie uszkodzonych mitochondriów⁶. Jest swego rodzaju „mitochondrialną kontrolą jakości”, która zapobiega gromadzeniu się dysfunkcjonalnych mitochondriów, co prowadziłoby do aktywacji szlaków zapalnych i śmierci komórki⁷. Czynnikami wyzwalającymi mitofagię w komórkach serca są: niedotlenienie (np. zawał serca, stany niedokrwienne) oraz nadmierna produkcja reaktywnych form tlenu. Rozregulowanie dynamiki i mitofagii skutkuje niewystarczającym usuwaniem uszkodzonych mitochondriów i aktywacją stanu zapalnego, co powoduje starzenie się kardiomiocytów i niewydolność serca⁸.

Co wyróżnia mitochondria komórek serca?

Wytwarzanie dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADH) i dinukleotydu flawinoadeninowego (FADH2) jest bardzo ważne dla funkcjonowania mitochondriów w kardiomiocytach. Powstają one głównie na drodze metabolizmu wolnych kwasów tłuszczowych w mięśniu sercowym – zbiegających się w cyklu Krebsa, napędzających proces fosforylacji oksydacyjnej. Reaktywne formy tlenu, dawniej postrzegane jako efekty uboczne fosforylacji oksydacyjnej, są aktualnie postrzegane jako ważne cząsteczki sygnalizujące stres oksydacyjny³.

Mitochondria kardiomiocytów warunkują prawidłowy obrót wapnia. W warunkach fizjologicznych wewnątrzkomórkowy wapń jest magazynowany w siateczce sarkoplazmatycznej, a jego „przejścia” do cytozolu są wykrywane przez pobliskie mitochondria, co wyzwala „wybuch” fosforylacji oksydacyjnej. Warto zaznaczyć, że zewnętrzna błona mitochondrialna wykazuje dużą przepuszczalność dla wapnia, dzięki czemu stężenia wapnia w cytozolu i przestrzeni międzybłonowej są praktycznie równe. Wapń przedostaje się do macierzy poprzez kompleks mitochondrialnego uniportera (tj. białka przenośnikowego) wapnia na wewnętrznej błonie mitochondrialnej, który wykazuje adaptację wobec niskich i wysokich stężeń wapnia. Podczas rozkurczu, kompleks mitochondrialnego uniportera wapnia nie importuje wapnia z powodu jego niskiego stężenia cytozolu i późniejszej blokady przez białka regulacyjne kompleksu. Zamiast tego podczas skurczu rosnące stężenie wapnia powoduje zmianę konformacyjną wspomnianych białek i dozwolony jest wówczas import wapnia³.

Jaki rodzaj dysfunkcji mitochondrialnych obserwujemy w chorobach kardiologicznych?

Jak wspomniano wcześniej dysfunkcje mitochondriów dotyczą zwłaszcza komórek o wysokim zużyciu energii, czyli np. kardiomiocytów. Mitochondria produkują energię, odpowiadają za wzrost komórek, transport wapnia z i do siateczki sarkoplazmatycznej, regulację śmierci komórek oraz wytwarzanie reaktywnych form tlenu w kardiomiocytach. Dynamika mitochondriów poprzez cykle rozszczepienia i fuzji, a także biogeneza i mitofagia pozwalają na regulację puli mitochondriów. Wiele z tych funkcji zostaje jednak zahamowanych przez toksyny i choroby³.

Dla przykładu: cukrzyca i alkoholizm są powiązane z przeciążeniem mitochondriów wapniem i zwiększoną śmiercią komórek; kardiomiopatia metamfetaminowa powoduje zatrzymanie regulacji dynamiki mitochondriów; ekspozycja na tlenek węgla oraz podawanie antracyklin i rozyglitazonu skutkuje utratą energii, przeciążeniem wapniem i wzrostem stresu oksydacyjnego. Konsekwencjami dysfunkcji mitochondrialnych w sercu są: zawał mięśnia sercowego i uszkodzenie niedokrwienne / reperfuzyjne serca, kardiomiopatie i arytmie; a także niewydolność serca³. 

Reklama

Vaso-Intercell® Sprawdź

Homocystein-Intercell Sprawdź

Witamina B12 MSE MAX Sprawdź

SanoMit Q10® MSE Sprawdź

QuinoMit Q10® Fluid z Selenem MSE Sprawdź

Zawał mięśnia sercowego i uraz niedokrwienno-reperfuzyjny

Dysfunkcja mitochondriów odgrywa kluczową rolę w zawale mięśnia sercowego i uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym. Co więcej, na skuteczność kardioprotekcji bezpośrednio wpływają czynniki modyfikujące zachowanie mitochondriów takie jak: wiek, płeć, stosowanie statyn i choroby współistniejące (zwłaszcza cukrzyca i zespół metaboliczny)⁹.

W początkowej fazie zawału mięśnia sercowego, niedobór tlenu i składników odżywczych powoduje, że kardiomiocyty przechodzą z fosforylacji oksydacyjnej do glikolizy beztlenowej. Obserwujemy wówczas obniżenie wewnątrzkomórkowego pH do poziomu <7,0. Z kolei rosnące wewnątrzkomórkowe stężenie protonów determinuje aktywację wymiennika jonowego Na+/H+, co prowadzi do wzrostu stężenia Na+ w cytoplazmie. Dzięki temu ma miejsce inwersja w funkcjonowaniu wymiennika jonowego Na+/Ca+, który warunkuje wewnątrzkomórkowe (później mitochondrialne) przeciążenie wapniem³.

Na początku reperfuzji w kardiomiocytach, pH powraca do normalnego poziomu, a rosnące stężenie tlenu powoduje gwałtowny wzrost produkcji reaktywnych form tlenu i dalszego przeciążenia mitochondriów wapniem. Reakcje te determinują otwarcie porów przejściowych przepuszczalności mitochondriów (MPTP), uwolnienie zawartości mitochondriów w cytoplazmie oraz upośledzenie rozszczepienia mitochondriów. Na tym etapie „wyciek” mitochondriów zadecyduje o przeżyciu lub śmierci komórki serca. Zatem jeśli wyciek jest minimalny, komórka regeneruje się i przywraca jej funkcjonowanie, ale jeśli wyciek jest duży, kardiomiocyt umiera³.

Ponadto, wykazano, że aktywowany wapniem kanał potasowy K+ (BKCa) o dużej przewodności, występujący na wewnętrznej błonie mitochondrialnej dorosłych kardiomiocytów (mitoBKCa), zapewnia ochronę przed urazem niedokrwienno-reperfuzyjnym poprzez zwiększenie mitochondrialnej pojemności wapnia i zmniejszenie produkcji reaktywnych form tlenu. Zwiększona produkcja reaktywnych form tlenu podczas kondycjonowania wstępnego otwiera kanał mitoBKCa, co spowoduje napływ K+ do mitochondriów (a przez to zmniejszenie napływu Ca2+) i depolaryzację błony wewnętrznej. Dzięki temu nie dochodzi do przeciążenia wapniem, czy otwarcia MPTP i śmierci kardiomiocytów³.

Kardiomiopatia polekowa i toksyczna

Kardiomiopatia polekowa charakteryzuje się zmianami w budowie i funkcjonowaniu serca wywołanymi podaniem toksyn i leków. Do uznanych czynników etiologicznych zaliczają się: etanol, kokainę i inne nielegalne narkotyki (metamfetamina) oraz leki przeciwnowotworowe, w tym antracykliny, imatinib i trastuzumab. Z kolei kardiomiopatia toksyczna wymaga ekspozycji na substancje trujące, takie jak tlenek węgla i arsen¹¹. Kardiomiopatia alkoholowa jest spowodowana zatruciem etanolem u pacjentów nadużywających alkoholu. Mechanizm działania może obejmować rozprzęganie elektromechaniczne, zaburzenie homeostazy wapnia, wzrost stresu oksydacyjnego i tłumienie funkcji mitochondriów, powodując zwiększoną apoptozę³.

Kardiomiopatie metaboliczne

Kardiomiopatia cukrzycowa to obecność zmian strukturalnych i funkcjonalnych w mięśniu sercowym u pacjentów z cukrzycą typu 2. W jej patogenezie kluczowe znaczenie mają: hiperglikemia, insulinooporność i hiperinsulinemia. Sprzyjają one dysfunkcji mitochondriów, powodując wzrost stresu oksydacyjnego i przeciążenie wapniem³.

Zaburzenia przewodzenia

Dysfunkcja mitochondriów może na wiele sposobów powodować zaburzenia przewodzenia w sercu. Aby układ przewodzący działał prawidłowo, konieczna jest stała i ciągła produkcja ATP. Ponieważ kardiomiocyty zawierają kanały K+ wrażliwe na ATP, zmniejszona produkcja energii może skutkować zmianami w przepływie K+ przez sarkolemę. Kanały te są również wrażliwe na stres oksydacyjny. Rosnący poziom produkcji reaktywnych form tlenu i upośledzona energetyka mitochondriów mogą wywołać dyspersję K+ i późniejszy spadek potencjału czynnościowego kardiomiocytów, torując drogę do wystąpienia zaburzeń przewodzenia³.

Ponadto, potencjał czynnościowy serca jest zależny od potencjału błony mitochondrialnej, który jest ściśle powiązany ze stężeniem reaktywnych form tlenu. Zatem wzrost mitochondrialnej produkcji reaktywnych form tlenu zagraża stabilności potencjału czynnościowego serca, prowadząc do niewydolności przewodzenia. Z arytmogenezą powiązane jest także przeciążenie wapniem w komórkach mięśniowych. Stany powodujące przeciążenie mitochondriów wapniem mogą determinować wzrost stresu oksydacyjnego i otwarcie MPTP, powodując rozprzężenie fosforylacji oksydacyjnej, co jest niekorzystne dla potencjału błony mitochondrialnej. To z kolei może zwiększać obciążenie wapniem siateczki sarkoplazmatycznej i prawdopodobnie sprzyjać migotaniu przedsionków lub innym arytmiom¹¹.

Niewydolność serca

Zaburzenia mitochondrialne obserwowane w przypadku zawału mięśnia sercowego, uszkodzenia niedokrwienego/reperfuzyjnego, kardiomiopatii czy zaburzeń rytmu serca torują drogę dla niewydolności serca³. Ujmując obrazowo stan energetyczny w przypadku niewydolności serca, określa się jako „silnik pozbawiony energii”. A zatem deprywacja energii w mięśniu sercowym ma kluczowe znaczenie w patogenezie niewydolności tego narządu³.

W przebiegu niewydolności serca stwierdzono pomniejszenie rozmiarów mitochondriów i ich nieprawidłowe funkcjonowanie. W spektroskopii rezonansu magnetycznego zaobserwowano zmniejszony stosunek fosfokreatyny do ATP (PCr/ATP), który wskazuje na upośledzoną funkcję mitochondriów. Jest też czynnikiem predykcyjnym śmiertelności u pacjentów z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową. W badaniu profilowania metabolicznego, zaobserwowano, że poziomy długołańcuchowej acylokarnityny (LCAC) są zwiększone u pacjentów zarówno z niewydolnością serca z i bez obniżenia frakcji wyrzutowej serca. LCAC to przejściowe produkty pośrednie utleniania kwasów tłuszczowych, a ich akumulacja w osoczu jest markerem nieefektywnego utleniania kwasów tłuszczowych, również na skutek defektów enzymów mitochondrialnych¹².

W patogenezie niewydolności serca, zaproponowano też rolę niedoboru kompleksu mitochondrialnego I. Kompleks I jest największym składnikiem łańcucha transportu elektronów, obejmującym ponad czterdzieści podjednostek, z których kilka podlega mutacjom¹³. Dysfunkcja kompleksu I powoduje nadmierną produkcję reaktywnych form tlenu i aktywację śmierci komórkowej poprzez otwarcie MPTP. Niedobór kompleksu I w modelu mysim, był związany z wrażliwością na chroniczny stres (tj. przeciążenie ciśnieniowe) ze zwiększoną częstością występowania niewydolności serca w porównaniu z myszami typu dzikiego¹⁴. Ponadto zaobserwowano, że niedobór żelaza powoduje zmniejszenie aktywności kompleksu I i dysfunkcję lewej komory u myszy¹⁵. Prawdopodobnie mogłoby to wyjaśniać niedobór żelaza w przebiegu niewydolności serca³.

Zaburzenia mitochondrialne w niewydolności serca nie ograniczają się wyłącznie do zmian ultrastrukturalnych i zaburzeń metabolizmu energetycznego. Zachodzą bowiem zmiany w biogenezie mitochondriów (zaburzenie mitofagii, niezrównoważenie dynamiki i nadmierne rozszczepienie mitochondriów ze zmniejszoną fuzją). Co ciekawe, dysfunkcja mitochondriów w niewydolności serca bez obniżenia frakcji wyrzutowej może wykraczać poza serce i obejmuje jeszcze np. mięśnie szkieletowe. Zaobserwowano, że poprawa wydolności krążeniowo-oddechowej następuje dzięki treningom fizycznym (bez zmian w funkcji skurczowej i rozkurczowej lewej komory serca)^3,16.

Wyczerpanie energii, przeciążenie wapniem, zwiększona apoptoza, stres oksydacyjny i upośledzona dynamika mitochondriów to podstawowe elementy dysfunkcji mitochondriów serca prowadzące do kardiomiopatii, arytmogenezy, niedokrwienia i w końcu niewydolności serca. Opracowanie terapii ukierunkowanej na mitochondria, wymaga jeszcze dalszych badań, a także walidacji zarówno związków naturalnych, jak i substancji leczniczych. Na szczególną uwagę w tym względzie zasługują przeciwutleniacze ukierunkowane na mitochondria np. elamipretyd (ang. elamipretide). Jest to tetrapeptyd skierowany do mitochondriów, proponowany w leczeniu wspomagającym przy niewydolności serca. Elamipretyd jest zdolny przywrócić funkcje mitochondriów poprzez interakcję z kardiolipiną na wewnętrznej błonie mitochondrialnej (szczególnie w przypadku niewydolności serca ze spadkiem frakcji wyrzutowej)³.

Ponadto mitochondria można wspomagać pochodną koenzymu Q10 oraz częściowymi agonistami receptora adenozyny A1. Te ostatnie aktywują receptory adenozyny A1, naśladując fizjologiczną rolę adenozyny. Adenozyna ma ugruntowane działanie kardioprotekcyjne, polegające głównie na aktywacji receptora A1, co warunkuje zmniejszenie przeciążenia wapniem i zwiększenie wykorzystania substratów energetycznych¹⁷. Częściowi antagoniści receptora A1 – kapadenozon i neladenoson – mogą poprawić czynność lewej komory (badania na psach), bez wywoływania hipotensji i bradykardii¹⁸.

Podsumowując, działania ukierunkowane na ochronę i poprawę pracy mitochondriów komórkowych mogą przynieść korzyści w profilaktyce i leczeniu chorób serca. Każdy środek terapeutyczny ukierunkowany na mitochondria prawdopodobnie przyniósłby pozytywne efekty, oddziałując zarówno na mitochondria sercowe, jak i pozasercowe.