Cytykolina (CDP-cholina) – korzyści, dawkowanie i przeciwskazania

Do czego potrzebna jest cytykolina w organizmie? Jak i kiedy warto ją stosować?

Cytykolina (CDP-cholina) – korzyści, dawkowanie i przeciwskazania

Cytykolina to substancją naturalnie występująca w organizmie. Jest ważnym półproduktem do tworzenia fosfatydylocholiny, podstawowego budulca fosfolipidów błon komórkowych. Cytykolina jest ceniona głównie za właściwości wspierające funkcje poznawcze takie jak pamięć i koncentracja, zarówno u osób młodych, jak i starszych.

Cytykolina bywa stosowana pomocniczo w terapii jaskry, demencji, czy u osób po udarach. Niektóre badania wskazują również na jej korzystne działanie w chorobie Alzheimera, zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych, depresji, urazach neurologicznych, czy urazach mózgu (jednak potrzebują potwierdzenia w próbach klinicznych). Zapoznaj się z zestawieniem korzyści z dotychczasowych badań. Poznaj dawkowania i bezpieczeństwo stosowania cytykoliny.

Cytykolina – informacje ogólne

Cytykolina – inaczej CDP-cholina jest naturalnie wytwarzana w mózgu. Ma kluczowe znaczenie dla produkcji fosfolipidów, takich jak fosfatydylocholina. Cząsteczki te budują błony komórkowe [1].

Cytykolina działa ochronnie na komórki nerwowe, wzmacniając ich błony i podnosi poziom ważnych neuroprzekaźników. Może mieć działanie nootropowe u zdrowych ludzi, zapobiegać osłabieniu funkcji poznawczych u osób starszych i wspomagać powrót do zdrowia po udarze. Cytykolina najczęściej stosowana jest w celu:

  • wsparcia funkcji poznawczych
  • poprawy wzroku
  • zapobiegawczo przed uszkodzeniami mózgu
  • wspomagająco w regeneracji po udarze
  • w depresji

Substratów do jej wytworzenia w organizmie można dostarczać wraz z dietą, jednak dawki stosowane w badaniach klinicznych (np. 1000-2000 mg/dzień) można osiągnąć tylko za pomocą suplementów. Pomimo, że w badaniach stosowane są wysokie dawki, EFSA (European Food Safety Authority) zaleca stosowanie cytykoliny w dawkach 500 mg na dobę [97], inne źródła wskazują, aby nie przekraczać 1500 mg na dobę [98].

Cytykolina jest bezpieczna i dobrze tolerowana. Możliwe są łagodne skutki uboczne, takie jak problemy trawienne i bóle głowy. Jej stosowanie nie jest wskazane dla dzieci i kobiet w ciąży oraz u osób uczulonych na ten składnik. U pozostałych osób zalecana jest konsultacja z lekarzem przed stosowaniem cytykoliny.  

Czym jest cytykolina?

Cytykolina (cytydyno-5-difosfocholina, CDP-cholina) to związek składający się z cytydyny i choliny. Powstaje w reakcji katalizowanej przez enzym syntetazę CDP-cholinową z połączenia choliny, cytydyny, pirofosforanu oraz rybozy [95].

Cytykolina jest bardziej złożoną cząsteczką niż cholina. Aby rozróżnić cytykolinę naturalnie produkowaną w organizmie od tej podawanej w terapiach, stosuje się nazwy: „cytykolina” dla związku podawanego jako lek lub suplement, „CDP-choliną”, gdy jest produkowana w organizmie [2].

Po spożyciu cytykolina rozkładana jest do dwóch związków: cytydyny i choliny. Po przejściu przez barierę krew-mózg neurony w mózgu wykorzystują je do produkcji cytykoliny i innych fosfolipidów [3]. Cytydyna i cholina, łatwo przenikają przez barierę krew-mózg i odgrywają znacząca rolę w syntezie i odbudowie błon komórek nerwowych.

Cytykolina vs cholina i fosfatydylocholina – co wybrać?

Badania wskazują, że suplementacja cytykoliny jest bezpieczniejsza niż suplementacja choliny, ponieważ w odróżnieniu od choliny pozyskiwanej z lecytyny, cholina z cytycholiny nie ulega tak łatwo przekształceniu do szkodliwej trimetyloaminy (TMA, TMAO). TMA może działać lekko trująco w nadmiarze. Wysoki poziom TMA we krwi kojarzy się ze wzrostem ryzyka schorzeń układu sercowo-naczyniowego, zawału serca oraz udaru mózgu [96]. Stosowanie cytykoliny w dawkach zalecanych przez EFSA (European Food Safety Authority), które wynoszą 500 mg na dobę wydaje się bezpieczniejsze, przy jednoczesnym pozytywnym wpływie na nasz organizm [97].

Natomiast w odróżnieniu od fosfatydylocholiny, cytykolina bezpośrednio przyczynia się do znaczącej poprawy funkcji poznawczych. Zwiększa syntezę acetylocholiny oraz innych fosfolipidów, które pozytywnie oddziałują na pracę mózgu. Działa stymulująco na ośrodkowy układ nerwowy. Z tego powodu cytykolina może mieć więcej korzyści i skuteczniejsze działanie niż zwykła cholina [4, 5, 3].

Cytykolina a mitochondria

Cytykolina może poprawiać przepływ krwi w mózgu i stymulować mitochondria do wytwarzania większej ilości energii [4, 5, 2].

Cytykolina hamuje prozapalny enzym fosfolipazę A2 i wzmacnia działanie antyoksydantu –  glutationu [7, 8].

Cytykolina – działanie

Cytykolina działa głównie poprzez równoważenie produkcji neuroprzekaźników i ochronę układu nerwowego przed uszkodzeniami oksydacyjnymi nasilającymi się wraz z wiekiem [9, 10, 1].

Cytykolina zwiększa produkcję neuroprzekaźników takich jak acetylocholina, norepinefryna i dopamina w mózgu [4, 6].

Odpowiedni poziom CDP-choliny pozwala wytwarzać prawidłową ilość fosfatydylocholiny i sfingomieliny, które budują osłonki mielinowe chroniące nerwy.

Cytykolina – źródła w pożywieniu

Cytykolina wytwarzana jest w organizmie z cytydyny i choliny, dlatego najlepszym sposobem na zwiększenie poziomu cytykoliny jest spożywanie pokarmów zawierających wysoką ilość jej prekursorów. Do takich pokarmów należą [11, 12]:

  • podroby (zwłaszcza wątroba)
  • jajka
  • kurczak
  • ryby
  • ziarna zbóż
  • fasola

Najwyższa zawartość cytydyny (nukleozydu RNA) występuje w mięsie (zwłaszcza w podrobach) [13, 14].

Cytykolina – korzyści zdrowotne

1. Wpływ na funkcje poznawcze

Funkcje poznawcze służą przetwarzaniu informacji w układzie nerwowym. Polegają na odbieraniu i przekształcaniu bodźców z otoczenia oraz reagowania na nie. Należą do nich m.in. percepcja, spostrzeganie, uwaga, pamięć, myślenie, czy złożone procesy poznawcze jak wykonywani obliczeń, albo myślenie abstrakcyjne. Procesy te ulegają osłabieniu wraz z wiekiem. Jedną z przyczyn jest zmniejszony przepływu krwi w mózgu.

Cytykolina może spowalniać spadek funkcji poznawczy postępujący z wiekiem.

Przegląd kilkunastu badań klinicznych wykazał, że CDP-cholina może poprawić pamięć i zachowanie u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami poznawczymi, a także u osób z osłabionym krążeniem mózgowym [15].

Stosowanie cytykoliny pozwoliło zmniejszyć zaburzenia pamięci związane z chorobami takimi jak: demencja, niewydolność mózgu, problemy z pamięcią, przewlekłe choroby naczyń mózgowych i udar niedokrwienny [16, 17, 18].

W badaniach wśród pacjentów z demencją i osłabionym krążeniem mózgowym, cytykolina poprawiła pamięć i szybkość reakcji. Przy czym wyższe dawki cytykoliny (2000 mg) dawały lepsze rezultaty [19, 20, 21].

Podawanie cytykoliny w grupie ponad 2800 starszych pacjentów spowodowało ustąpienie problemów z pamięcią w 21% przypadków oraz poprawę u 45% badanych. Badanie nie było jednak kontrolowane placebo [22].

Jednym z potencjalnych mechanizmów, który stoi za pozytywnych działaniem cytykoliny jest zwiększenie syntezy fosfolipidów błonowych [23] oraz zmniejszenie zaprogramowanej śmierci neuronów (apoptozy) [24].

Cytykolina podawana w dawce 1000 mg przez 9 miesięcy, miała korzystny wpływ na grupę 350 starszych pacjentów z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi [25]. Wzmocniła błony komórek nerwowych, podniosła poziom neuroprzekaźników (noradrenaliny i dopaminy) oraz zapobiegła uszkodzeniom oksydacyjnym.

2. Efekt nootropowy

Według wstępnych badań cytykolina może poprawiać zdolność do skupienia uwagi i sprawność umysłu, szczególnie u osób z osłabieniem tych funkcji.

Efekt nootropowy oznacza działanie wspierające funkcje poznawcze m.in. pamięć, uwagę i koncentrację, kreatywność czy motywację, zarówno u osób zdrowych, jak i chorych.  

W dwóch badaniach klinicznych wśród 135 zdrowych dorosłych, cytykolina w dawce 250-500 mg poprawiła zdolność do skupiania uwagi i pracy umysłowej [26, 27].

Wyższe dawki cytykoliny (500 lub 1000 mg) pozwoliły poprawić funkcje takie jak: szybkość przetwarzania informacji, pamięć roboczą i werbalną, funkcje wykonawcze u 24 osób. Jednak efekt ten zaobserwowano jedynie u osób o osłabionych zdolnościach poznawczych [28]. Dla osób o funkcjach poznawczych na poziomie normy suplementacja nie miała wpływu na zdolności poznawcze.

W jednym badaniu obejmującym 19 osób nadużywających marihuany, przyjmowanie cytykoliny w dawce 2000 mg dziennie przez 8 tygodni zmniejszyło impulsywne reakcje i poprawiło funkcje poznawcze. Przewlekłe palenie marihuany może zaburzać procesy poznawcze. Zastosowanie cytykoliny może pomóc osobom uzależnionym [30, 31].

Jednak w przypadku osób zdrowych cytykolina nie przynosiła szczególnych korzyści, dlatego potrzebne są dokładniejsze badania kliniczne oceniające „efekty nootropowe” [32].

3. Regeneracja po udarze

Niedokrwienie mózgu, które następuje podczas udaru, powoduje śmierć komórek nerwowych, a niekiedy określonych rejonów mózgu. Cytykolina może zmniejszać te uszkodzenia lub wspomagać regenerację poprzez wzmocnienie błon komórek nerwowych i hamowanie produkcji wolnych rodników [33, 34].

Według metaanalizy badań klinicznych (w której uczestniczyło ponad 1300 pacjentów) cytykolina w dawce 2000 mg w ciągu pierwszych 24 godzin po udarze zwiększa szansę na całkowite wyleczenie o 38% [35].

Dane zebrane od ponad 4000 osób, które przeżyły udar, wskazują, że cytykolina wspomaga powrót do zdrowia. Zastosowanie wyższych dawek (2000 – 4000 mg) było bardziej skuteczne. Jednak to badanie nie posiadało grupy kontrolnej (placebo) [36]. W dwóch innych badaniach dotyczących udaru nie wykazano korzyści ze stosowania CDP-choliny [37, 38]. Zatem wpływ cytykoliny na stan pacjentów po udarze powinien zostać poddany dodatkowej ocenie.

W przypadkach udaru środkami pierwszego wyboru są leki rozrzedzające krew. Jednak dla osób, które nie mogą stosować tych leków, a także ze względu na dodatkowe korzyści, badania wskazują na możliwe zastosowanie cytykoliny [39, 40].

3. Problemy ze wzrokiem

Cytykolina, podobnie jak w przypadku ochrony komórek nerwowych mózgu, może mieć korzystne działanie na nerw wzrokowy.

Wskazuje się, że CPD-cholina może odwrócić uszkodzenia neuronów w siatkówce oka i pomóc w chorobach takich jak [1]:

  • jaskra,
  • neuropatia nerwu wzrokowego,
  • niedowidzenie.

Jaskra

Do powstawania i rozwoju jaskry mogą przyczyniać się: podwyższone ciśnienie w oku i inne czynniki powodujące uszkodzenie nerwu wzrokowego [41].

Badania kliniczne z udziałem 80 pacjentów z jaskrą wykazały, że długotrwałe leczenie doustną cytykoliną cofnęło uszkodzenie nerwów, poprawiło wzrok i spowolniło postęp choroby [42, 43].

Te same rezultaty otrzymano po zastosowaniu kropli do oczu z cytykoliną w dwóch kolejnych badaniach klinicznych wśród 68 pacjentów [44, 45].

Niedowidzenie

Niedowidzenie określane również jako „leniwe oko” i występuje, gdy wada wzroku występuje w większym natężeniu w jednym oku [46].

W przypadku niedowidzenia doustna suplementacja cytykoliną wspomogła standardowe leczenie, co wykazano w trzech badaniach klinicznych z udziałem 190 dzieci [47, 48, 49].

Zastosowanie cytykoliny w zastrzykach (1000 mg dziennie) poprawiło działanie nerwu wzrokowego i zdolność prawidłowego widzenia u 10 dorosłych z niedowidzeniem. Badanie to obejmowało niewielką próbkę i brakowało kontroli placebo, przez co wyniki te pozostają niepotwierdzone [50].

Neuropatia nerwu wzrokowego

Neuropatia wzrokowa jest formą uszkodzenia nerwu wzrokowego, która może utrudniać widzenia. Podanie zastrzyków z cytykoliną (1600 mg / dobę przez 2 miesiące) pacjentom z neuropatią nerwu wzrokowego poprawiło funkcję nerwu wzrokowego i zdolność widzenia [51].

Inne korzyści cytykoliny wymagają potwierdzenia

Brakuje dowodów z badań klinicznych, które mogą potwierdzić poniższe działania cytykoliny. Przedstawione wyniki pochodzą z wstępnych próby (badania na modelach zwierzęcych i komórkowych) i wydają się być obiecującym modelem do dalszych badań nad zastosowaniem tej substancji.

4. Cytykolina a zdrowie mózgu

Czynniki takie jak stres oksydacyjny, reakcje autoimmunologiczne i toksyny środowiskowe mogą powodować poważne uszkodzenia komórek mózgowych. Cytykolina może chronić mózg i rdzeń kręgowy przed tymi stresorami, zachowując zdrową osłonkę mielinową komórek, wspomagając działanie i wytwarzanie ważnych neuroprzekaźników.

Choroba Alzheimera

W trzech badaniach klinicznych wykazano, że cytykolina w dawce 1000 mg dziennie przez 1-3 miesiące, łagodziła objawy choroby Alzheimera w zakresie [52, 53, 54]:

  • poprawy sprawności umysłowej,
  • stymulowania przepływu krwi w mózgu,
  • obniżania poziomu cząsteczek zapalnych (histaminy i IL1B).

W dwóch badaniach brakowało kontroli placebo, przez co wyniki zostają niepotwierdzone.

W trzecim badaniu większe korzyści odnieśli pacjenci z genetyczną predyspozycją do choroby Alzheimera – nosiciele genotypu APOE-e4. Jest to ważne odkrycie, ponieważ osoby z genotypem APOE-e4 mogą gorzej reagować na różne terapie [55, 56].

Cytykolina wzmacniała efekty farmakoterapii stosowanej podczas choroby Alzheimera, spowalniając jej postęp w dwóch badaniach obserwacyjnych (ponad 600 pacjentów) [57, 58].

Na modelu zwierzęcym (u szczurów z chorobą Alzheimera) cytykolina chroniła nerwy przed mutacjami białek i zmniejszeniem przepływu krwi. W rezultacie szczury miały mniejsze upośledzenia funkcji poznawczych [59].

Choroba Parkinsona

Uszkodzenia neuronów dopaminowych podczas choroby Parkinsona powodują sztywność mięśni, drżenie i inne objawy. U szczurów z chorobą Parkinsona cytykolina łagodziła sztywność mięśni, podnosząc poziom dopaminy w mózgu. Wzmocniła również efekty standardowego leczenia [60, 61].

Stwardnienie rozsiane

Zapalne zniszczenie zewnętrznej warstwy nerwu – mieliny, może wywołać stwardnienie rozsiane z poważnymi zaburzeniami fizycznymi i poznawczymi. U zwierząt ze stwardnieniem rozsianym naukowcy zaobserwowali potencjał cytykoliny w zwiększaniu regeneracji mieliny [62, 63].

5. Zaburzenia psychiczne

Depresja

W badaniu z udziałem 50 pacjentów suplementacja cytykoliny przy jednoczesnym stosowaniu leku przeciwdepresyjnego (citalopramu) zmniejszała objawy depresji i wspierała powrót do zdrowia [64].

U szczurów, CDP-cholina podnosiła poziom noradrenaliny, dopaminy i serotoniny w ośrodkach mózgu odpowiedzialnych za pamięć, emocje i ruch [65, 66].

Schizofrenia

Wśród 66 pacjentów ze schizofrenią zastosowanie cytykoliny wzmocniło efekty standardowego leczenia. Suplementacja zmniejszyła objawy, takie jak przytępione emocje, słaba komunikacja i sztywność mięśni. Są one szczególnie trudne do leczenia konwencjonalnymi lekami [67].

W jednym z badań cytykolina poprawiała funkcje poznawcze u 24 mężczyzn ze schizofrenią (w dawkach 500 mg i 1000 mg). Osoby, które przyjmowały CDP-cholinę wykazywały szybsze przetwarzanie informacji, lepszą pamięć i uczenie się w porównaniu z osobami z grupy placebo [68]. CDP-cholina wzmocniła funkcje poznawcze poprzez stymulację nikotynowych receptorów acetylocholiny, które są często niedoczynne w schizofrenii [68].

Wstępne badania są obiecujące, ale nie ma wystarczających dowodów na poparcie stosowania cytykoliny w leczeniu zaburzeń psychicznych.

Dawkowanie cytykoliny

Korzystne efekty w badaniach klinicznych uzyskano dla następujących dawek cytykoliny:

  • poprawa funkcji poznawczych i pamięci: 250 – 1000 mg na dobę [69, 70, 71]
  • osłabienie funkcji poznawczych związane z wiekiem: 1000 – 2000 mg na dobę, przez ponad 4 tygodnie [72, 73, 74]
  • choroba Alzheimera: 1000 mg / dzień, 1 – 3 miesiące [75, 76, 77]
  • wyższe dawki 2000 – 2500 mg na dobę przez 6 tygodni (lub dłużej) były skuteczne w przypadku depresji, powrotu do zdrowia po udarze [78, 79, 80, 81]:
  • w przypadku chorób oczu stosowano dawki 800-1600 mg cytykoliny, a leczenie trwało 2-4 miesiące. W przypadku jaskry skuteczne były również 3 krople do oczu dziennie przez 4 miesiące [82, 83, 84, 85, 86].
Skutki uboczne i bezpieczeństwo

Wiele badań klinicznych z udziałem cytykoliny potwierdziło jej bezpieczeństwo. W rzadkich przypadkach może powodować łagodne problemy trawienne, czy nerwowe [87, 88, 89, 90, 91, 92].

W badaniu bezpieczeństwa na szczurach cytykolina nie powodowała żadnych znaczących skutków ubocznych nawet w wysokich dawkach (2000 mg/kg).

Długotrwałe stosowanie dużych dawek podnosiło poziom kreatyniny i wpływało na pracę nerek, prawdopodobnie ze względu na wysoką zawartość fosforu [93].

W jednym z badań na szczurach cytykolina zwiększyła poziom ACTH we krwi, który stymuluje produkcję hormonu stresu, kortyzolu. Jednak w tym przypadku cytykolina podana została w zastrzyku bezpośrednio do płynu mózgowego i nie jest jasne, czy doustne spożycie wywołałoby taki efekt [94].

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.

Przeciwskazania i grupy ryzyka

Dzieci, kobiety w ciąży i kobiety karmiące piersią powinny unikać cytykoliny, dopóki nie dowiemy się więcej o bezpieczeństwie jej stosowania w tych grupach.

Również osoby, które doświadczyły reakcji alergicznej na jakikolwiek suplement zawierający cholinę (cholina, lecytyna, alfa-GPC) powinny unikać cytykoliny.

Suplementacja

Mimo wysokiej tolerancji i mniejszej toksyczności od nadmiaru fosfatydylocholiny w organizmie, zaleca się, aby dobowa dawka cytykoliny nie przekraczała 500-1500mg [95]. Wskazana jest konsultacja z lekarzem przed zastosowaniem suplementacji.

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6120106/
  2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7869846/
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3933742/
  4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17171187/
  5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7958722/
  6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7616250/
  7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12021827/
  8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11796739/
  9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15846601/
  10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12468781/
  11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5579689/
  12. https://ods.od.nih.gov/factsheets/Choline-HealthProfessional/
  13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23688796/
  14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11242448/
  15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15846601/
  16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1776744/
  17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2695184/
  18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK209327/
  19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8624220/
  20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9203170/
  21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15374296/
  22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6684470/
  23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC548494/
  24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK209327/
  25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3569046/
  26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26179181/
  27. https://www.scirp.org/journal/PaperInformation.aspx?paperID=19921
  28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25681529/
  29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3037578/#S3title
  30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4674830/
  31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2695184/
  32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4562827/
  33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12365823/
  34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12468781/
  35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19536360/
  36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11706098/
  37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22691567/
  38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27234918/
  39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24739589/
  40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4523637/
  41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18929133/
  42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23615390/
  43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26004075/
  44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30790180/
  45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430890/
  46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17638004/
  47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9550353/
  48. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4005224/
  49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9523091/
  50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18325025/
  51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8624120/
  52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10669911/
  53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8239305/
  54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10669911/
  55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6188641/
  56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28035929/
  57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27587069/
  58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10599052/
  59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/485720/
  60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28805762/
  61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5241505/
  62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25524711/
  63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28085707/
  64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2105261/
  65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2579012/
  66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29901250/
  67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25681529/
  68. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4517431/
  69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26179181/
  70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25681529/
  71. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3569046/
  72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8624220/
  73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2193245/
  74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8624120/
  75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10669911/
  76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8239305/
  77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22974472/
  78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25998279/
  79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27072975/
  80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19536360/
  81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18929133/
  82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18325025/
  83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17638004/
  84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26004075/
  85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30790180/
  86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6684470/
  87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19536360/
  88. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4517431/
  89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8624120/
  90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22974472/
  91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12468781/
  92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19966140/
  93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15482372/
  94. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5710031/
  95. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6683073/
  96. https://www.bfr.bund.de/cm/343/efsa-opinion-on-the-safety-of-citicoline.pdf
  97. https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/citicoline