Czy mitochondrialna teoria metaboliczna lepiej wyjaśnia pochodzenie raka?

Rak jest powszechnie uważany za chorobę genetyczną obejmującą mutacje jądrowe w protoonkogenach i genach supresorowych nowotworów. Pogląd ten utrzymuje się pomimo licznych niespójności związanych z teorią mutacji somatycznych. W opozycji do teorii mutacji somatycznych, pojawiające się dowody sugerują, że rak może jednak być mitochondrialną chorobą metaboliczną, zgodnie z oryginalną teorią Otto Warburga. W artykule opublikowanym w czasopiśmie Metabolites w 2021 roku, autorzy Thomas N. Seyfried i Christos Chinopoulos dokonali przeglądu dowodów w poszukiwaniu odpowiedzi na pytanie: czy rak jest bardziej chorobą metaboliczną czy genetyczną?

„Teoria naukowa jest po prostu próbą wyjaśnienia faktów natury. Rzeczywistość opiera się na powtarzalnych faktach, podczas gdy interpretacja faktów opiera się na wiarygodnych teoriach. Teoria heliocentryczna Kopernika, Galileusza i Kepplera była w stanie lepiej wyjaśnić ruchy ciał niebieskich niż geocentryczna teoria Ptolemeusza. Teoria zarazków Ludwika Pasteura była w stanie lepiej wyjaśnić pochodzenie chorób zakaźnych niż teoria „złego powietrza” Hipokratesa i Galena. Teoria Darwina-Wallace’a ewolucji przez dobór naturalny była w stanie lepiej wyjaśnić pochodzenie gatunków niż teoria specjalnego stworzenia. W żadnym z tych przykładów nie można sobie wyobrazić teorii hybrydowej. Teoria, która może najlepiej wyjaśnić fakty związane z danym zjawiskiem, z większym prawdopodobieństwem przyczyni się do postępu wiedzy niż teoria, która jest mniej zdolna do wyjaśnienia faktów. Prowokacyjne pytanie, jakie przed nami stoi, dotyczy tego, czy mitochondrialna teoria metaboliczna (MMT) może lepiej wyjaśnić pochodzenie i leczenie raka niż obecna teoria mutacji somatycznych (SMT).”¹

Teoria mutacji somatycznych (SMT)

Obecnie przeważa pogląd, że rak jest „chorobą genetyczną” obejmującą mutacje jądrowe w onkogenach i genach supresorowych nowotworu (geny, które hamują procesy podziału oraz wzrostu komórek). Uważa się, że typowy guz zawiera kilka mutacji tzw. „genów napędowych”, które regulują fenotyp nowotworowy. Niestabilność genomu jądrowego widoczna w niemal wszystkich typach komórek nowotworowych jest ma być główną przyczyną cech charakterystycznych raka, które obejmują utrzymujące się sygnalizowanie proliferacyjne, unikanie supresorów (hamulców) wzrostu, odporność na apoptozę, nieśmiertelność replikacyjną, zwiększoną waskularyzację oraz aktywację inwazyjności i przerzutów. Mutacje somatyczne, które powstają losowo podczas replikacji DNA w normalnych nienowotworowych komórkach macierzystych, są uważane za przyczynę rozwoju raka.

Niespójności teorii genetycznej

W ostatnich latach naukowcy zwracają jednak uwagę na pojawiające się niespójności w teorii mutacji somatycznych. Autorzy artykułu wymieniają najważniejsze z nich:

• Brak mutacji genów i nieprawidłowości chromosomalnych w niektórych typach nowotworów. Zgodnie z teorią somatyczną komórki nowotworowe bez mutacji nie powinny istnieć.
• Geny napędzające mutacje w zdrowych komórkach. Jeśli geny powodują raka, zgodnie z SMT, to jak to możliwe, że tak wiele genów napędzających mutacje znajduje się w normalnych tkankach ludzkich, które nie wykazują ekspresji raka? Teoria somatyczna aktualnie nie wyjaśnia rozwoju nowotworów złośliwych, które nie mają mutacji, ani normalnych komórek, które wyrażają mutacje, ale nie rozwijają nowotworów.
• Rzadkość występowania raka u ludzi pierwotnych i szympansów. Pomimo około 98% identyczności sekwencji genów i białek z ludźmi, nowotwory u szympansów występują niezwykle rzadko (np. rak piersi nigdy nie został udokumentowany u samicy szympansa). Fakty te sugerują, że czynniki środowiskowe, takie jak dieta i styl życia, a nie mutacje genetyczne, są w dużej mierze odpowiedzialne za rozwój chorób nowotworowych.

„Ważne jest, aby pamiętać, że nic w biologii ogólnej ani w biologii nowotworów nie ma sensu, chyba że w świetle ewolucji.”¹

• Theodor Boveri, uznawany za twórcę teorii somatycznej, nigdy bezpośrednio nie badał raka i bardzo przepraszał za swój ogólny brak wiedzy na ten temat. Najbardziej przekonujące dowody przeciwko tej teorii pochodzą z eksperymentów na komórkach.

Mitochondrialna teoria metaboliczna raka (MMT)

Chociaż powyższa teoria wydaje się być obecnie dominującą, teoria metabolizmu mitochondrialnego wyłania się jako alternatywne wyjaśnienie. Mitochondria to organelle, które wytwarzają energię komórkową ATP i są w dużej mierze odpowiedzialne za utrzymanie homeostazy metabolicznej organizmu. Teoria metaboliczna powstała w wyniku prac Otto Warburga z ubiegłego stulecia i jest aktualnie poddawana analizom przez coraz szersze grono naukowców.

Według mitochondrialnej teorii metabolicznej rak powstaje głównie z defektów w produkcji energii ATP poprzez fosforylację oksydacyjną (proces umożliwiający powstanie energii, nazywany również łańcuchem transportu elektronów) w mitochondriach. Fosforylacja generuje większość energii dla większości komórek ciała. Defekty w liczbie, strukturze i funkcji mitochondriów powodują, że komórki stopniowo zamieniają niewystarczające oddychanie na fermentację w celu produkcji energii, inicjując w ten sposób ścieżkę do nowotworu. Fermentacja tlenowa kwasu mlekowego, zwana również efektem Warburga, jest uznawana za najczęstszy fenotyp patologiczny raka.

Najnowsze dowody pokazują, że komórki nowotworowe mogą również wykorzystywać fosforylację na poziomie substratu mitochondrialnego jako inną ścieżkę fermentacji w celu kompensacji wadliwego oddychania. Wadliwy proces fosforylacji z kompensacyjnym poleganiem na fermentacji w celu uzyskania energii prowadzi do nadprodukcji reaktywnych form tlenu (ROS), które są zarówno mutagenne, jak i rakotwórcze. Zgodnie z mitochondrialną teorią metaboliczną, mutacje somatyczne i wszystkie inne cechy charakterystyczne raka są uważane za skutki wtórne dla początkowego uszkodzenia oddychania. Stąd różni się ona od teorii somatycznej tym, że umieszcza początek choroby w mitochondriach, a nie w jądrze komórki.

Terapia raka w oparciu o mitochondrialną teorię metaboliczną

Według MMT niezbędną zdolnością komórek nowotworowych jest metabolizm fermentacyjny potrzebny do syntezy metabolitów wzrostu i ATP poprzez szlaki glikolityczne i glutaminolizy. W przeciwieństwie do wielu opinii na temat pochodzenia i zachowania komórek nowotworowych, autorzy artykułu postrzegają raka jako stosunkowo prostą chorobę zależną prawie wyłącznie od dostępności glukozy i glutaminy do przeżycia. Wydaje się zatem, że synergia terapeutyczna polegająca na odcięciu ich dostaw do komórek nowotworowych może przynieść pozytywne efekty.

Więcej na ten temat przeczytasz w artykule: Dieta ketogeniczna skuteczną częścią terapii przeciwnowotworowej (podlinkować: https://mito-med.pl/artykul/dieta-ketogeniczna-skuteczna-czescia-terapii-przeciwnowotworowej)

Wnioski autorów

„Dokonano przeglądu informacji wskazujących, że MMT może lepiej wyjaśnić fakty dotyczące raka niż SMT. Większość komórek nowotworowych, niezależnie od ich pochodzenia tkankowego lub nieprawidłowości genomowych, jest w dużej mierze zależna od metabolizmu fermentacyjnego poprzez szlaki glikolizy i glutaminolizy w celu syntezy metabolitów wzrostu i ATP. Żadna komórka nowotworowa nie może rosnąć ani przetrwać bez metabolitów lub energii. Jednoczesne celowanie w te szlaki oferuje nietoksyczną strategię terapeutyczną dla skutecznego leczenia większości nowotworów. Najprostszą i najbardziej oszczędną strategią leczenia raka w ramach MMT jest ograniczenie dostępności glukozy i glutaminy przy jednoczesnym wprowadzeniu całego organizmu w stan ketozy odżywczej.”¹

Źródło:
Seyfried, T.N.; Chinopoulos, C. Can the Mitochondrial Metabolic Theory Explain Better the Origin and Management of Cancer than Can the Somatic Mutation Theory? Metabolites 2021, 11, 572. https://doi.org/10.3390/metabo11090572.