Dieta ketogeniczna skuteczną częścią terapii przeciwnowotworowej

Międzynarodowy zespół badaczy połączył dietę o ograniczonej kaloryczności, bogatą w tłuszcze i ubogą w węglowodany, z antybiotykiem (antagonista glutaminy) i odkrył, że takie połączenie niszczy komórki macierzyste nowotworu i komórki mezenchymalne, czyli dwie główne komórki występujące w glejaku wielopostaciowym, szybko rozwijającym się raku mózgu, który opiera się tradycyjnym protokołom leczenia.

Glejak wielopostaciowy ma najwyższy wskaźnik śmiertelności wśród pierwotnych guzów mózgu u dorosłych i pozostaje w dużej mierze niemożliwy do wyleczenia, a oczekiwana długość przeżycia wynosi około 6–24 miesięcy od momentu rozpoznania. Wysoce inwazyjna natura tego nowotworu sprawia, że ​​większość obecnych terapii jest nieskuteczna. Pacjenci umierają z powodu ciśnienia wewnątrzczaszkowego, stanu zapalnego, obrzęku i dystalnej inwazji komórek nowotworowych.

Glejak wielopostaciowy zawiera szereg morfologicznie zróżnicowanych typów komórek nowotworowych, które ekspresują markery glejowe, komórek macierzystych i mieloidalnych/mezenchymalnych. Rozpoznano również nieprawidłowości w liczbie, strukturze i funkcji mitochondriów w tkance guza. Niezależnie od typu komórki glejaka, do wzrostu potrzebuje on glukozy i glutaminy dostarczanych odpowiednio poprzez glikolizę i glutaminolizę. Chociaż glukoza jest podstawowym paliwem metabolicznym dla neuronów i gleju, normalne komórki mózgowe w warunkach hipoglikemii mogą czerpać energię z ciał ketonowych. Takiej metabolicznej elastyczności nie posiadają komórki glejaka, przez co są podatne na śmierć w odpowiedzi na zmniejszoną biodostępność glukozy. Chociaż poziomy glutaminy w mózgu są ściśle regulowane za pośrednictwem cyklu glutamina-glutaminian, biodostępność glutaminy wzrasta po operacji, radioterapii i chemioterapii, co napędza wzrost guza. Jeśli glukoza i/lub glutamina pozostają dostępne, komórki nowotworowe wykorzystają paliwo i będą rosły, co utrudni długoterminowe leczenie.

Dieta ketogeniczna o ograniczonej kaloryczności to dieta niskowęglowodanowa, wysokotłuszczowa, która obniża poziom glukozy we krwi i zwiększa poziom ciał ketonowych do poziomów terapeutycznych, jednocześnie wywołując działanie przeciwzapalne. Natomiast w eksperymentalnych modelach raka, jak i w raporcie przypadku ludzkiego, skuteczny w hamowaniu glutaminolizy okazała się jak dotąd 6-diazo-5-okso-L-norleucyna (DON). Jest to antagonista glutaminy, który został pierwotnie wyizolowany w 1956 roku. DON blokuje wiele glutaminaz, ograniczając w ten sposób kluczowe metabolity potrzebne do glutaminolizy oraz syntezy nukleotydów i białek. Skuteczność przeciwnowotworowa DON została potwierdzona w różnych modelach nowotworów oraz u ludzi z różnymi nowotworami.

Połączenie diety ketogenicznej oraz antybiotyku DON jako specjalnej kombinacji niszczącej główne komórki występujące w agresywnej postaci glejaka zostało przebadane przez grupę naukowców z Boston College, Harvard Medical School, Berg LLC., Uniwersytetu Zulia w Wenezueli i Uniwersytetu Budapeszteńskiego na Węgrzech. Wyniki tego badania zostały opublikowane w czasopiśmie Communications Biology (wydawnictwo Nature) w 2019 roku, a jednym z jego autorów jest profesor biologii z Boston College – Thomas N. Seyfried.

Naukowcy, opierając się na dowodach, że glejak jest przede wszystkim chorobą metaboliczną mitochondriów napędzaną fermentacją, zbadali interwencję dietetyczną i lekową u myszy, które są najbliższymi modelami glejaka u ludzi. Strategia terapeutyczna diety i leku zabijała komórki nowotworowe, jednocześnie odwracając objawy choroby i poprawiając ogólne przeżycie myszy. Ponadto zmniejszała również obrzęk, krwotok i stan zapalny. Co więcej poziom leku w tkance guza był wyższy w przypadku karmienia myszy dietą ketogeniczną niż standardowym stylem żywienia. Ma to znaczenie, ponieważ umożliwia zastosowanie niższej dawki terapeutycznej DON w ramach diety ketogenicznej. Choć mechanizm pozostaje do ustalenia, wyniki te sugerują, że dieta keto ma potencjał jako czynnik ułatwiający dostarczanie leków do mózgu w przypadku szerokiego zakresu schorzeń neuropatologicznych.

Według autorów glukoza i glutamina to główne paliwa napędzające większość, jeśli nie wszystkie nowotwory złośliwe, niezależnie od pochodzenia komórkowego lub tkankowego. Dlatego też kolejnym krokiem w badaniach tego połączenia będzie ustalenie, czy synergia terapeutyczna diety i leku, którą zaobserwowano w przypadku glejaka, może być również widoczna w terapii innych nowotworów złośliwych.

Źródło:
Purna Mukherjee, Zachary M. Augur, Mingyi Li, Collin Hill, Bennett Greenwood, Marek A. Domin, Gramoz Kondakci, Niven R. Narain, Michael A. Kiebish, Roderick T. Bronson, Gabriel Arismendi-Morillo, Christos Chinopoulos, Thomas N. Seyfried. Therapeutic benefit of combining calorie-restricted ketogenic diet and glutamine targeting in late-stage experimental glioblastoma. Communications Biology, 2019; 2 (1) DOI: 10.1038/s42003-019-0455-x