Białko o nazwie FNIP1 jest ważnym ogniwem pomiędzy wykrywaniem niskiego poziomu energii w komórce a eliminowaniem uszkodzonych mitochondriów. Jego rola pomaga zrozumieć przebieg procesów: starzenia się, powstawania i rozwoju nowotworów czy chorób neurodegeneracyjnych.
Naukowcy starają się łączyć wskazówki, czy tezy, które rozpatrywane samodzielnie mogą wydawać się niezrozumiałe, ale w połączeniu ze sobą tworzą logiczny związek przyczynowo-skutkowy. Profesor Reuben Shaw spędził prawie dwie dekady na zbieraniu takich wskazówek, aby zrozumieć odpowiedź komórkową na stres metaboliczny, który pojawia się, gdy spada poziom energii komórkowej. Przyczyną spadku poziomu energii komórkowej jest zawsze zaburzenie pracy mitochondriów. Jednak niezależnie od tego, z czego ono wynika, czy to będzie nadmiar szkodliwych dla mitochondriów czynników, czy niedobór składników do produkcji energii, w pewnym momencie, kiedy mitochondria są już zbytnio uszkodzone, rozwiązanie było jedno: usunięcie uszkodzonych mitochondriów i stworzenie nowych.
W badaniu opublikowanym w magazynie Science 20 kwietnia 2023 r., Shaw i zespół rozszyfrowali sprawę dotyczącą tego procesu. Kluczowe w tej regulacji okazało się białko o nazwie FNIP1, które jest krytycznym ogniwem między komórką wykrywającą niski poziom energii a eliminowaniem i zastępowaniem uszkodzonych mitochondriów.
„To ostatni element układanki, który łączy dziesięciolecia badań przeprowadzonych w laboratoriach na całym świecie. Rozwiązuje jedną z ostatnich tajemnic dotyczących tego, w jaki sposób sygnał tworzenia nowych mitochondriów jest powiązany z pierwotnym sygnałem niskiego poziomu energii” — mówi Shaw, starszy autor i dyrektor Salk’s Cancer Center. „Odkrycie, że FNIP1 jest sercem odpowiedzi na stres metaboliczny, pomoże nam zrozumieć zdrowe starzenie się, guzy nowotworowe, choroby neurodegeneracyjne i wiele innych. Jest to podstawowy proces komórkowy, który wiąże się z wieloma chorobami i pojawi się w podręcznikach na wiele lat.”
Prawie 15 lat temu w laboratorium Shawa odkryto, że enzym o nazwie AMPK jest odpowiedzialny za rozpoczęcie procesu usuwania uszkodzonych mitochondriów. Później zespół wykazał, że częścią tego procesu usuwania jest rozbijanie przez komórkę uszkodzonych mitochondriów na setki fragmentów, a następnie sortowanie tych fragmentów w celu usunięcia uszkodzonych części i zmiany przeznaczenia części funkcjonalnych. Pozostało jednak pytanie – w jaki sposób naprawa uszkodzonych mitochondriów jest połączona z sygnałem do rozpoczęcia budowy nowych od podstaw?
Kiedy mitochondria są uszkodzone lub gdy poziom cukru (glukozy) albo tlenu spada w komórce, poziom energii również szybko spada. Po spadku energii o zaledwie 10%, uruchamiany jest AMPK. AMPK komunikuje się z innym białkiem, zwanym TFEB, który indukuje geny, aby rozpocząć tworzenie: lizosomów (centra recyklingu komórkowego) w celu usunięcia uszkodzonych mitochondriów i tworzenia zastępczych mitochondriów. Ale sposób komunikowania się AMPK i TFEB był niejasny.
Kiedy do badania dołączono białko FNIP1, tajemnica zmian podczas stresu metabolicznego została odkryta. FNIP1 jest ostatnio odkrytym białkiem, którego funkcje powiązane są ze wcześniej wspomnianym: AMPK i TFEB. Przez lata badacze łączyli FNIP1 tylko z AMPK, co nie dawało im żadnych konkretnych wniosków w zakresie tworzenia mitochondriów.
Jak mówi autorka Nazma Malik, doktor habilitowany w laboratorium Shawa: „wiele lat temu podejrzewaliśmy, że białko FNIP1 może być ważne dla komunikacji AMPK-TFEB, która doprowadziła do syntezy mitochondriów i wymiany w komórce podczas stresu metabolicznego, ale nie wiedzieliśmy, w jaki sposób FNIP1 jest w to zaangażowany. Jeśli to prawda, to odkrycie ostatecznie połączyłoby AMPK i TFEB, co zarówno wzbogaciłoby naszą wiedzę na temat metabolizmu i komunikacji komórkowej, jak i zapewniłoby nowy cel terapeutyczny”.
Aby ustalić, czy FNIP1 był brakującym ogniwem między AMPK i TFEB, naukowcy porównali niezmienione ludzkie komórki (nerek) z ich dwoma zmienionymi typami: jednym całkowicie pozbawionym AMPK, a drugim pozbawionym określonych części FNIP1, z którymi komunikuje się AMPK. Zespół odkrył, że AMPK daje sygnał do FNIP1, który następnie otwiera bramkę, aby wpuścić TFEB do jądra komórki. Bez otrzymania przez FNIP1 sygnału z AMPK, TFEB pozostaje uwięziony poza jądrem, przez co cały proces wymiany uszkodzonych mitochondriów nie jest możliwy. Bez tej silnej reakcji na stres metaboliczny nasze komórki, które polegają na sprawnych mitochondriach nie byłyby w stanie skutecznie funkcjonować, ponieważ gromadziły by zbyt dużo uszkodzonych mitochondriów.
„Obserwowanie, jak ten projekt ewoluował przez ostatnie 15 lat, było satysfakcjonującym doświadczeniem” — mówi Shaw. „Jestem dumny z mojego utalentowanego zespołu i nie mogę się doczekać, aby zobaczyć, jak to odkrycie wpłynie na przyszłe badania.”
Na podstawie: N. Malik, et al.: Induction of lysosomal and mitochondrial biogenesis by AMPK phosphorylation of FNIP1. Science, 21 Apr 2023, Vol 380, Issue 6642
Autor: Paulina Żurek