Receptory Toll-podobne czyli inicjacja odpowiedzi odpornościowej w przypadku infekcji bakteryjnej lub wirusowej

Każdy z nas ich ma. Wrogów, przyjaciół oraz osoby, w stosunku do których zachowujemy wzajemną neutralność. Podobnie jest ze środowiskiem, z którym styka się nasze […]

Receptory Toll-podobne

Każdy z nas ich ma. Wrogów, przyjaciół oraz osoby, w stosunku do których zachowujemy wzajemną neutralność.

Podobnie jest ze środowiskiem, z którym styka się nasze ciało, a które stanowi jednocześnie dom dla niezliczonej ilości mikroorganizmów, w tym bakterii, wirusów, grzybów, alg, Niektóre z nich są dla nas śmiertelnie niebezpieczne, inne – sprzyjają naszemu zdrowiu, jeszcze inne – pozostają nam mniej lub bardziej obojętne. Za odróżnianie, selekcjonowanie oraz ewentualną obronę przed wrogimi mikroorganizmami odpowiada w naszym organizmie układ odpornościowy – immunologiczny. Kwestia odróżniania „dobrych od złych” oraz eliminacji zagrożeń była i pozostaje nadal dla nas tak ważna, iż w ramach naszego rozwoju jako organizmy ludzkie, wypracowaliśmy aż dwie instancje czy też gałęzie odporności. Ewolucyjnie starszy i o tyle ważniejszy, że inicjuje uruchomienie mechanizmów obronnych w ogóle jest tak zwany wrodzony układ odpornościowy. Tak zwana odporność nabyta ulega aktywacji dopiero w dalszej kolejności. Obie gałęzie naszego układu immunologicznego ściśle ze sobą współpracują, wzajemnie wzmacniając lub / w razie potrzeby wygaszając reakcję obronną. W ramach poniższego artykułu zajmiemy się nieco bliżej kwestią odporności na wirusy oraz bakterie. Nasz organizm jest nieustannie narażony na oba rodzaje infekcji. O tym, że nie mają one identycznego charakteru informuje nas Tabela  1.

Tabela 1. Podstawowe różnice między bakteriami a wirusami

Bakterie

Wirusy

Organizmy żywe

Można porównać je do programu, nie są organizmem żywym, strzępki RNA

Mogą przeżyć samodzielnie poza organizmem gospodarza

Nie mogą przeżyć poza organizmem gospodarza zbyt długo (poza nim przeżywają około

Mogą rozmnażać się same, najczęściej przez podział

Do rozmnażania niezbędna im jest komórka-gospodarz

Rozmnażają się szybko

Rozmnażają się wolno

Mogą stać się resystentne

Nie mogą stać się resystentne (odporne)

Praktycznie brak szczepionki

Możliwość zaszczepienia

Możliwe leczenie antybiotykami

Antybiotykoterapia jest praktycznie niemożliwa

Zawierają tzw. PAMP – Wzorce molekularne związane z patogenami (zob. niżej)

Zawierają tzw. PAMP – Wzorce molekularne związane z patogenami (zob.niżej)

Przyjrzyjmy się teraz bliżej samemu uruchomieniu reakcji odpornościowej.

W uproszczeniu, gdy odpowiedź obronna pojawia się w porę i z odpowiednią siłą, mówimy, że nasz układ immunologiczny działa prawidłowo. Natomiast, jeżeli odpowiedź ta pojawia się z opóźnieniem i / lub jest dużo za słaba, mówimy o osłabieniu działania tego układu. Dlaczego tak jest i co możemy z tym zrobić – na te pytania spróbujemy odpowiedzieć sobie w dalszej części tego tekstu.

Wróćmy teraz do punktu startowego czyli momentu, w którym mikroorganizmy patogenne przełamują pierwszą linię obrony (barierę skóry, błon śluzowych) i przenikają do wnętrza naszego organizmu. Podstawowe zadanie wrodzonego układu odpornościowego polega na rozróżnieniu potencjalnie groźnych białek od białek własnych, do czego służą nam określone receptory. Problem polega na tym, że spora część takich patogenów wykazuje zdolność mutacji. W ramach ewolucji rozwinęliśmy więc mechanizm, który pozwala nam na rozpoznanie tak zwanych wzorców (motywów), które wśród organizmów eukariotycznych (czyli organizmów komórkowych o wyższym poziomie organizacji) nie występują. Wspomniane wzorce białkowe spełniają kluczową rolę dla istnienia patogenów, które atakują organizm człowieka i dlatego też nie podlegają mutacjom. Motywy te to tak zwane wzorce molekularne związane z patogenami  (ang. pathogen associated molecular patterns, PAMPs). Do rodziny PAMPs zaliczamy związki mannanu obecne w ścianach komórek drożdży, specyficzne peptydy (zawierające tzw. grupę formylową) czy też różnorodne składniki budulcowe ścian komórek bakterii, takie jak lipopolisacharydy czy peptydoglikany (to jest związki białkowo-cukrowe). Generalnie wyróżniamy dwie klasy receptorów, które umożliwiają nam wykrycie PAMPs: inicjujące fagocytozę czyli aktywację tak zwanych komórek żernych oraz te, które odpowiadają za mediację procesów prozapalnych w organizmie2.

Jeszcze do niedawna przyjmowano, iż za obronę organizmu człowieka przed wirusami oraz za obronę przed komórkami nowotworowymi, antygenami lub alergenami odpowiadają dwa różne mechanizmy. Dzisiaj wiemy już, że indukcja oraz przebieg obu reakcji ochronnych podlega tym samym czynnikom regulacyjnym. W praktyce (i w pewnym uproszczeniu) oznacza to, iż osoby podatne na infekcje wirusowe są objęte wyższym ryzykiem choroby nowotworowej3.

Wspomniane receptory określane są w literaturze jako receptory toll podobne (Toll-like receptors, TLR).

Obrazowo całość można przedstawić następująco:

Patogen (na przykład wirus) i obecne w nim PAMPs to kluczyk, który przekręca zamek, jakim jest receptor toll-like (TLR), z kolei przekręcenie zamka otwiera drzwi niewidocznym siłom bojowym, które od teraz będą próbować wyeliminować nosiciela PAMP. W przypadku odniesionego zwycięstwa, kluczyk zostaje wyjęty z zamka i odpowiedź odpornościowa przestaje być nasilana z zewnątrz przez TLR. Teraz do akcji muszą wkroczyć inne oddziały – takie, które uspokoją sytuację i zachęcą oddziały bojowe do złożenia broni, tj. wygaszenia reakcji odpornościowej.

Sprawne działanie receptorów Toll podobnych warunkuje inicjację odpowiedzi odpornościowej.

Rola TLR polega na inicjowaniu wrodzonej odpowiedzi odpornościowej i pobudzaniu produkcji odpowiednich cytokin, interferonu I (IFN-I) a także chemokin4. Jak dotąd rozpoznano przynajmniej 11 rodzajów receptorów toll-podobnych, przy czym kryterium ich podziału stanowi rozpoznawany przez nie obiekt. I tak na przykład RNA wirusów może być rozpoznawane przez TLR7, TLR8, TLR9 oraz  prawdopodobnie najważniejszy z nich – TLR35.

Receptory TLR1, 2, 4, 5, 6 oraz 10 znajduj się na powierzchni komórek, podczas gdy TLR3, 7, 9 oraz 9 są położone wewnątrz komórek7.

Kilka przykładów: TLR2, TLR5, TLR6 – rozpoznają różne komponenty pochodzenia bakteryjnego. TLR4 reaguje na lipopolisacharydy, które są obecne w ścianach komórkowych bakterii. Wspomniany przed chwilą TLR5 jest wrażliwy na flagelinę, substancję pochodzenia bakteryjnego, podczas gdy TLR10 wykrywa obecność wirusa grypy A. Ponadto, po utworzeniu ligandu z TLR2 ten sam receptor jest w stanie zidentyfikować atak listerii. Blokada TLR9 (na przykład poprzez opiaty, do tego tematu wrócimy jeszcze w dalszej części tego tekstu) sprzyja namnażaniu wirusa HIV w organizmie10. TLR2 po utworzeniu ligandu z TLR1 lub TLR6 może rozpoznać inwazję Candida Albicans13.

Aktywacja receptorów TLR prowadzi do wydzielenia substancji prozapalnych, takich jak IL-6, IL-12, IL-18 oraz tumor necrosis factor alpha (TNF-α). Ponadto TLR mają możliwość aktywowania produkcji monocytów oraz innych komórek prezentujących antygen6.

Zastanówmy się teraz, jakie czynniki mają wpływ na funkcjonowanie receptorów TLR a tym samym na naszą odpowiedź odpornościową.

1. Przewlekłe stany zapalne prowadzą do deregulacji pracy receptorów TLR. Chroniczna aktywacja tych receptorów powoduje w dłuższym okresie osłabienie ich wrażliwości, a tym samym zahamowania reakcji odpornościowej. Przykładowo, przewlekła infekcja wirusem HIV lub Epstein-Barr skutkuje zakłóceniem przebiegu ścieżki sygnałowej w ramach receptora TLR9 (rozpoznającego wirusy, a obecnego np. w monocytach i makrofagach)12. Jako kolejny przykład możemy wskazać tutaj choroby nowotworowe:

Ponieważ niektóre receptory TLR wykazują zdolność rozpoznawania również ROS czyli wolnych rodników tlenowych, białek szoku cieplnego czy fibrynogenu15, jeden z nowszych trendów w rozwoju medycyny wiąże się z opracowaniem immunoterapii przeciwnowotworowej w oparciu o leki, które pełnią rolę agonistów receptorów toll-podobnych I pobudzają je do pracy16.

Jeżeli weźmiemy jednocześnie pod uwagę, iż długotrwała aktywacja układu odpornościowego, pobudza do pracy receptory toll-like, prowadząc tym samym do nasilonej sekrecji takich prokancerogennych substancji jak NFkB, COX2, substancje antyapoptotyczne (tj. takie, które zapobiegają programowanej śmierci komórkowej, co jest korzystne w przypadku procesów naprawczych po odniesionym zranieniu, ale jednocześnie staje się niebezpieczne w stanie choroby nowotworowej), czy TNF-alfa18, jak na dłoni widzimy efekt błędnego koła: nowotwór, jaki pojawił się w organizmie, aktywuje układ odpornościowy, który wydziela z kolei substancje częściowo sprzyjające rozrostowi nowotworów. W tej sytuacji każdy czynnik, który dodatkowo wzbudza  w nas reakcję odpornościową, a zwłaszcza ekspozycja na bakterie, wirusy czy lektyny z diety (czytaj niżej), będzie sprzyjał nasilaniu kancerogenezy. Teoretycznie aktywacja receptorów toll-like, jaka towarzyszy kancerogenezie spełnia istotną rolę ochronną – ma ustrzec nas przed dodatkowym obciążeniem organizmu infekcją np. wirusem Epsteina-Barr, wirusowym zapaleniem wątroby czy kandydozą, lecz w praktyce wygląda to już inaczej. Im dłuższy czas trwania tej aktywacji, tym silniejsze prokancerogenne działanie receptorów TLR19.

2. Mutacje genetyczne. Mutacje w obrębie genów kodujących funkcjonowanie receptorów toll-like mogą prowadzić zarówno do nadmiernej aktywacji tych receptorów (i chorób autoimmunologicznych lub alergii), albo też do ograniczenia ich aktywności (przez co stajemy się bardziej podatni na ataki ze strony różnych organizmów patogennych). Na ekspresję genów TLR mają wpływ zarówno czynniki egzogenne, na przykład opiaty (morfina oraz heroina osłabiają ekspresję receptorów TLR9), jak również endogenne (chociażby choroba nowotworowa, zob. punkt 1.)

3. Opiaty. Przykładowo, przyjrzymy się tutaj pracy receptora TLR49. Jak wiadomo, substancje opioidalne wpływają na stopień odczuwanego przez nas bólu (działanie znieczulające), poprzez interakcję z odpowiednimi receptorami (tzw. receptory μ-opioidalne, MOR – mu opioid receptor) Jednocześnie pobudzenie receptora toll-like 4 prowadzi do wydzielenia ważnej substancji prozapalnej TNF-alfa, co prowadzi z kolei do syntezy wielu innych cytokine stanu zapalnego oraz wystąpienia bólu. Najnowsze badania (z 2018 roku) wskazują natomiast, że niektóre izomery opioidów mogą być nie tylko agonistami receptorów opioidalnych, lecz również antagonistami receptorów toll-podobnych, w tym w szczególności receptora TLR4, czyli tego, który reaguje na lipopolisacharydy (LPS). W ramach przeprowadzonych testów okazywało się na przykład, iż takie substancje jak buprenorfina lub naloxon (+) blokują ścieżkę sygnałową związaną z TLR4, a tym samym hamują rozpoczęcie kaskady stanu zapalnego. Zjawisko to ma szczególnie pozytywne znaczenie w przypadku alergii oraz nadpobudliwego układu odpornościowego.

Powyższy akapit moglibyśmy podsumować zatem następująco: Pozytywne doznania powodują wydzielenie w mózgu naturalnych substancji opioidalnych, które niwelują nadmierne pobudzenie receptorów toll-podobnych i poprawę funkcjonowania układu odpornościowego.

W przypadku genetycznie uwarunkowanej hyperaktywności receptorów TLR opiaty mogą mieć zatem korzystne działanie przeciwzapalne, za cenę ewentualnego nasilenia wrażliwości na ból w dłuższym okresie, podczas gdy w warunkach przelekłych stanów zapalnych lub wrodzonej niewydolności tych receptorów, mogą narażać nas na poważne infekcje bakteryjne lub wirusowe.

 

Z drugiej strony jednak niektóre substancje pobudzające receptory opioidalne, takie jak morfina i adrenorfina okazywały się jednocześnie agonistami TLR4 i nasilały tym samym procesy prozapalne. Innymi słowy, to w jaki sposób TLR4 zareaguje na daną substancję opioidalną zależy między innymi od jej izomeru1.

Możliwe okazywało się też działanie w odwrotnym kierunku: w ramach badań in-vitro beta-endorfiny, nasze naturalne substancje opioidalne, które wydzielamy na przykład uprawiając sport lub seks, opiekując się dziećmi, ucząc się, a także w stanie głodu i przy zranieniach, były wydzielane silniej przy obwodowym pobudzeniu TLR (co może sugerować, iż deregulacji pracy TLR może towarzyszyć silniejsze odczuwanie bólu)8.

Jednocześnie, ramach badania przeprowadzonego w 2009 roku przez zespół badawczy Miller et al. Okazało się, że wśród pacjentów, którzy znajdowali się w stanie stresu i byli konfrontowani z konfliktowymi sytuacjami, stwierdzano wyższy poziom prozapalnej interleukiny IL-6 (jako efekt stymulacji TLR4 przez lipopolisacharydy (LPS)) oraz wyższe stężenie prozapalnego NFκB i (Miller et al., 2009). W ramach innego badania, osoby cierpiące z powodu przewlekłego reumatoidalnego zapalenia stawów wydzielały pod wpływem LPS więcej IL-6 wówczas, gdy znajdowały się pod wpływem stresu. (Davis et al., 2008)11.

Pośredni wpływ na aktywację niektórych receptorów TLR może mieć również skład flory jelitowej. Dekompozycja mikrobiomu sprzyja nieszczelności jelit oraz przenikaniu lipopolisacharydów oraz kwasów tłuszczowych do obiegu. Jednocześnie, zgodnie z przeprowadzonymi badaniami okazało się, że zarówno długołancuchowe nasycone kwasy tłuszczowe (kwas mirystynowy, palmitynowy, stearynowy i arachidonowy, czyli kwasy tłuszczowe obecne w tłustym mięsie, tłustych produktach mlecznych, orzechach ziemnych, jak również lipopolisacharydy aktywują ścieżkę sygnałową związaną z receptorem TLR414. Po raz kolejny widzimy  zatem, iż mikroflora jelitowa wywiera znaczący wpływ na funkcjonowanie całego naszego układu odpornościowego.

Nowsze badania wskazują jednocześnie, iż również tak zwane lektyny czyli substancje białkowe mające zdolność wiązania węglowodanów17 mają zdolność aktywacji receptorów toll-like, w szczególności TLR1, TLR4 oraz TLR 617, co prowadzi do wzrostu poziomu takich prozapalnych substancji jak TNF-alfa, IL12, INF-alfa czy tlenek azotu (zauważ: aktywacja układu odpornościowego przez lektyny może wywoływać lub nasilać w organizmie stres nitrozacyjny!)

(nieprawidłowa flora jelitowa –> nieszczelność jelit –> lipopolisacharydy i cząsteczki kwasów tłuszczowych w krwioobiegu –> aktywacja receptorów TLR4 –> reakcja odpornościowa

Wnioski praktyczne:

Każdy, kto chce wesprzeć działanie własnego układu odpornościowego powinien pomyśleć o:

1. Włączeniu w życie codzienne jak największej ilości pozytywnych doznań oraz maksymalne możliwe ograniczenie stresu psychofizycznego – dla uniknięcia aktywacji ścieżek sygnałowych związanych z receptorami TLR, które inicjują stany zapalne

2. Eliminacji wszelkich ukrytych stanów zapalnych, ponieważ każdy przewlekły stan zapalny osłabia w długim okresie pracę receptorów TLR a tym samym naszą zdolność obrony przed organizmami patogennymi. W tym miejscu warto podkreślić, iż przewlekłe stany zapalne aktywują nie tylko receptory toll-podobne, lecz osłabiają też działanie całego organizmu w tym mitochondriów – między innymi ze względu na nasilenie syntezy tlenku azotu NO.

3. Odpowiedniej diecie, która będzie sprzyjała zarówno wzrostowi “przyjaznych” bakterii jelitowych (produkty prebiotyczne, np. skrobia oporna, błonnik), w celu zachowania integralności ścianek jelit i zapewnienia odpowiedniej reakcji odpornościowej, jak też dostarczała nam tak istotnych substancji regulujących pracę układu odpornościowego jak witamina D czy bioaktywne kwasy tłuszczowe omega-3 (DHA oraz EPA) czy polifenole (na czele z kwercetyną).  Jednocześnie chcąc wesprzeć własny system odpornościowy powinniśmy unikać nadmiaru tych produktów, które są bogate w prozapalny kwas arachidonowy (tłuste mięso, tłusty nabiał, orzechy ziemne). Produkty bogate w lektyny pochodzenia roślinnego (aglutynina z pszenicy, soi, orzechów ziemnych, sprzyja nadmiernemu pobudzeniu receptorów toll-like (zwłaszcza w warunkach nieszczelności jelit) a tym samym hiperaktywności układu immunologicznego i zaburzeniu przebiegu procesów odpornościowych.

UWAGA: W sytuacji zwiększonego ryzyka infekcji wirusowej lub bakteryjnej należy za wszelką cenę unikać wszelkich czynników, które mogą wywoływać u nas reakcje autoimmunologiczne!

Domowa apteczka antywirusowa20:

1. Oregano – zawarty w nim karwakrol wykazuje działanie antywirusowe, karwakrol znajdziesz również w kminku i tymianku. Substancja ta jest szczególnie skuteczna w walce z noro wirusami oraz wirusem opryszczki (HSV-1) , pomaga także zwalczać rotawirusy

2. Szałwia – obecne w niej flawonoidy pomagają nam pokonać wirusa opryszczki (HSV-1) oraz generalnie utrudniają przenikanie wirusów do wnętrza komórek

3. Bazylia – kwas ursolowy cechuje się właściwościami przeciwwirusowymi oraz przeciwgrzybicznymi, w szczególności warto pomyśleć o bazylii w przypadku infekcji enterowirusami

4. Zawarty w rozmarynie kwas oleanolowy to nasz sprzymierzeniec w walce z wirusem grypy oraz wirusowym zapaleniem wątroby

5. Imbir – obecne w nim substancje gingerol i zinferon hamują namnażanie wirusów oraz utrudniają im przenikanie do wnętrza komórek.

 

Autor: Sylwia Grodzicka

Bibliografia:

  1. https://grantome.com/grant/NIH/ZIA-DA000530-04
  2. https://www.researchgate.net/profile/Richard_Ulevitch/publication/12357672_Toll-like_receptors_in_the_induction_of_the_innate_immune_response/links/0deec51e0a5315b4a7000000/Toll-like-receptors-in-the-induction-of-the-innate-immune-response.pdf
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3810961/
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2593046/
  5.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17336545
  6. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2016.00578/full
  7.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3656332/
  8. https://www.researchgate.net/publication/260116212_Toll_like_receptor_TLR-4_as_a_regulator_of_peripheral_endogenous_opioid-mediated_analgesia_in_inflammation
  9.  http://www.transpopmed.org/articles/tppm/tppm-2018-5-065.php
  10.  https://www.nature.com/articles/s41598-017-12066-3
  11.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2891342/
  12.  https://www.nature.com/articles/s41598-017-12066-3
  13.  https://gutpathogens.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13099-017-0158-0
  14.  https://academic.oup.com/edrv/article/36/3/245/2354681
  15.  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1567576907001555
  16.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30229471
  17.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3909824/
  18. http://www.oncoveterinaria.com.ar/contenidos/archivos/file/papers%202009/Toll-like%20and%20cancer.pdf
  19.  https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.02388/full