Autofagia – gwarancja zdrowia Twojego organizmu

Dlaczego sprawny mechanizm autofagii jest potrzebny dla zdrowia?

Autofagia – gwarancja zdrowia Twojego organizmu

Autofagia to codzienny, specyficzny dla komórki proces detoksykacji. Można go porównać do recyklingu w stylu „zero waste” - to co niepotrzebne zostaje przetworzone i ponownie użyte lub zutylizowane. Przez większość czasu przebiega niezauważalnie, jednak gdy komórki są narażone na stres oksydacyjny, infekcje czy okres głodu, proces autofagii staje się kluczowy dla ich dalszych losów, a zatem również dla naszego zdrowia.

Autofagia – naturalne oczyszczanie

Autofagia (z greckiego dla samo-zjadanie) inaczej autofagocytoza, to regulowany proces, w którym komórka usuwa znajdujące się w niej stare lub dysfunkcyjne komponenty: białka, kwasy tłuszczowe czy nukleinowe, a nawet niedziałające organelle. Elementy te zostają przetworzone i ponownie wykorzystane do innych celów w komórce np. jako źródło energii [1]. W wyniku takich czynników jak: infekcje bakteryjne czy wirusowe, stres oksydacyjny czy niedobory substancji odżywczych proces autofagii nabiera na sile. Dzięki temu komórka może pozyskać energię trawiąc mniej potrzebne elementy. W takich sytuacjach autofagia jest strategią przeżycia komórki w niekorzystnych warunkach głodu, niedotlenienia czy narażenia na szkodliwe substancje.

Autofagocytoza jest jednym z mechanizmów zachowania homeostazy organizmu. W naturalny sposób reguluje skład białek w komórce, zapobiega gromadzeniu się toksycznych produktów przemiany materii, utrzymuje funkcję organelli komórkowych, usuwa chorobotwórcze patogeny i podtrzymuje komórki w okresach niskiego poziomu energii [2].

Niezwykle ważne jest zwrócenie uwagi na to co dzieje się, gdy proces autofagii przestaje wydajnie działać. W przypadku jego zahamowania, pojawia się szereg negatywnych konsekwencji dla funkcjonowania komórek, a w rezultacie dla pracy naszego organizmu. Naukowcy wskazują, że zaburzenia autofagii mogą być przyczyną rozwoju chorób neurodegeneracyjnych, cukrzycy czy nowotworów. Dlatego stale szuka się sposobów na aktywowanie autofagii oraz bada się czynniki, które hamują ten proces.

Znaczenie i funkcje

W dawnych systemach medycznych takich jak Tradycyjna Medycyna Chińska czy Ajurweda  detoksykacja była skuteczną metodą zarówno profilaktyczną jak i terapeutyczną. Obecnie, dzięki poznaniu i zrozumieniu roli autofagii oczyszczanie komórek z pewnością zaczyna mieć większe znaczenie również dla medycyny konwencjonalnej.

Autofagia zachodzi w komórkach od bardzo dawna i stanowi część fizjologii – uczestniczy w prawidłowym rozwoju i funkcjonowaniu organizmu. Odgrywa istotną rolę w procesach takich jak: embriogeneza, czy różnicowanie się komórek. Gdy aktywność autofagii spada, komórki tracą zdolność do usuwania niepotrzebnych elementów i zaczynają gromadzić szkodliwe składniki. W konsekwencji, zahamowanie autofagii prowadzi do zaburzenia homeostazy wewnątrz komórek, uszkodzeń DNA, a nawet może promować onkogenezę [3]. Badacze z uniwersytetu w Warwick wykazali, że nieprawidłowa autofagia prowadzi do stanów zapalnych, co z kolei zwiększa podatność na choroby [4]. Dlatego zaburzony proces autofagii wiąże się z powstawaniem m.in. chorób neurodegeneracyjnych i nowotworów. Ponadto sugeruje się, że może ona determinować długość życia organizmu.

Autofagia spełnia następujące funkcje [5]:

  • adaptacja do warunków stresowych i zapewnienie komórkom źródła energii w czasie niedoborów składników odżywczych,
  • utrzymanie homeostazy wewnątrzkomórkowej,
  • detoksykacja i usuwanie zbędnych lub uszkodzonych komponentów komórki,
  • udział w procesach: dojrzewania erytrocytów, wytwarzania surfaktantu na powierzchni komórek płuc, biosynteza neurolaminy w neuronach, [6]
  • ochrona przed nadmiernym rozrostem bakterii i wirusów. [7,8]

Przebieg autofagii

Proces autofagii można w uproszczeniu porównać do tworzenia worka na śmieci (autofagosomu), który zbiera składniki komórkowe, a następnie przenosi je do centrum recyklingu  komórki (lizosomu), aby rozłożyć je na części, które można przetworzyć.

Autofagosom wytwarzany jest z fragmentu cytoplazmy komórki, zostaje otoczony przez formującą się podwójną błonę, (w kształcie litery C) nazywaną fagoforem. Następnie oba końce fagoforu wydłużają się, otaczając część cytoplazmy wraz z elementami do usunięcia. W końcu zamykają się w pęcherzyk – autofagosom. Taki autofagosom przenoszony jest do lizosomów – organelli komórkowych (należących do aparatu Golgiego). Lizosomy zawierają enzymy rozkładające białka, kwasy nukleinowe, węglowodany i tłuszcze, które umożliwiają trawienie wewnątrzkomórkowe lub odzyskiwanie materiału do ponownego wykorzystania. Podczas dojrzewania autofagosomu następuje fuzja (połączenie) autofagosomu z lizosomami i utworzenia autofagolizosomów. To właśnie w tych strukturach zachodzi proces degradacji makrocząsteczkowych substratów do ich podstawowych składników: aminokwasów, czy kwasów tłuszczowych. (schemat procesu przedstawia rycina 1.)

Rycina 1. – schemat przebiegu makroautofagii

Podział i rodzaje procesu autofagii

W zależności od tego w jaki sposób elementy z komórki dostarczane są do lizosomów, autofagię dzielimy na trzy grupy:

  • makroautofagię,
  • mikroautofagię
  • autofagię zależną od białek opiekuńczych (czaperonów).

Drugi podział powstał w oparciu o to który element ulegnie degradacji. Wyróżniamy w nim autofagię:

  • nieselektywną – gdy strawieniu ulega część cytoplazmy, aby zachować prawidłową wielkość i skład komórki.
  • selektywną – gdy usuwane są określone struktury: agregaty białek – agrefagia, mitochondria – mitofagia, retikulum endoplazmatyczne – retikulofagia, rybosomy – rybofagia, peroksysomy – peksofagia oraz bakterii i wirusów – ksenofagia [9].

Najstarszą oraz najczęściej występującą formą autofagii jest makroautofagia (z tego powodu większość opisywanych w badaniach procesów autofagii dotyczy właśnie makroautofagii). Ten rodzaj polega na przedstawionym wcześniej formowaniu autofagosomu i jego degradacji w lizosomach. Podczas procesu mikroautofagii elementy przeznaczone do degradacji są dostarczane bezpośrednio do wnętrza lizosomów bez udziału autofagosomu [10]. Natomiast w przypadku autofagii zależnej od białek opiekuńczych (czaperonów) białka opiekuńcze wychwytują elementy przeznaczone do degradacji (np. nieprawidłowo pofałdowane białka) i przenoszą je do lizosomów [11].

Jednak, aby białka opiekuńcze mogły rozpoznać element do degradacji muszą one zawierać specyficzna sekwencję peptydową (KFERQ). Ta sekwencja jest następnie rozpoznawana przez receptor na powierzchni błony lizosomów. Dzięki temu, że lizosomy rozpoznają sekwencję danego elementu mogą rozpocząć jego usuwanie.

Dowiedziono, że poziom czaperonów maleje wraz z wiekiem [12] co może wpływać na rozwój chorób, w których dochodzi do akumulacji nieprawidłowych białek np. w chorobie Parkinsona, Alzheimera czy w chorobie Huntingtona. Występujące w tych chorobach nieprawidłowe białka zawierają właśnie te sekwencję (KFERQ) [13, 14]. W przypadku zaburzenia procesu autofagii rozpoznanie tej sekwencji i usuwanie uszkodzonych białek staje się niemożliwe, a ich nadmierne gromadzenia się nasila chorobę.

Mitofagia – specjalna autofagia mitochondriów

Najnowsze badania dowodzą, że autofagia wpływa także na mitochondria i może usuwać te z nich, które są uszkodzone (np. obciążone nadmiarem żelaza). Proces ten określany jest jako mitofagia [15]. Badacze starają się ustalić, czy zwiększenie mitofagii może chronić DNA przed wolnymi rodnikami tlenowymi, które powstają m.in w wyniku nadmiaru żelaza w mitochondriach. Prawdopodobnie zaburzenie procesu mitofagii powoduje zwiększoną ilość wolnych rodników i może zwiększać ilość uszkodzeń DNA (badanie dotyczy przebiegu choroby u osób z zespołem mielodysplastycznym) [16]. 

Obszary działania autofagii

W prawidłowo działającej komórce autofagia przebiega z niską intensywnością, pomagając usuwać zużyte komponenty, wtedy kiedy to konieczne. Jeżeli jednak środowisko, w którym znajdzie się komórka, a wiec stan naszego organizmu, nie będą sprzyjające (np. w przypadku braku odpowiednich składników odżywczych lub energii, stresu czy infekcji), autofagia powinna zostać nasilona, aby pomóc w ochronie komórek. Do tej pory poznano znaczenie autofagii w kilku ważnych procesach i stanach:  

  1. Starzenie się organizmu

Wraz z wiekiem nasila się gromadzenie uszkodzonych składników komórkowych. Natomiast prawidłowa aktywność autofagii może zapobiec nadmiarowi niepotrzebnych komponentów i zwiększać wydajność metaboliczną komórek [17]. Szczególne znaczenie w procesie starzenia ma aktywowanie mitofagii (usuwanie dysfunkcyjnych mitochondriów), które wytwarzają szkodliwe wolne rodniki uszkadzające komórkę [18]. Podaje się, że procesy związane z aktywacją autofagi mogą wydłużać życie u kilku badanych gatunków [19].

  1. Neurodegeneracja

W wielu chorobach neurodegeneracyjnych dochodzi do gromadzenia się zdeformowanych białek w neuronach, co prowadzi do stopniowego zaniku neuronów i postępującej utraty zdolności intelektualnych [20]. Autofagia usuwa te nieprawidłowe białka, chroniąc przed neurodegeneracją. Przykładowo w chorobie Huntingtona usuwa białko huntingtynę (HTT) [21], w chorobie Alzheimera usuwa amyloid ꞵ [22], w chorobie Parkinsona ⍺-synukleinę (SNCA), natomiast podczas demencji usuwa białko tau związane z mikrotubulami (MAPT) [23].

  1. Stany zapalne

Autofagia może działać dwukierunkowo. Z jednej strony może nasilać reakcje zapalne w celu aktywowania odpowiedzi odpornościowej przeciwko patogenom [24]. Następnie po ustaniu zakażenia patogenem, autofagia zmniejsza stan zapalny usuwając z komórki antygeny i inne cząsteczki odpowiedzi immunologicznej wytwarzane przez komórkę [25].

  1. Choroby zakaźne

Autofagia może pomagać w zwalczania chorób zakaźnych poprzez: [26]

  • bezpośrednie usuwanie drobnoustrojów z wnętrza komórek (ksenofagia)
  • usuwanie toksyn wytwarzanych podczas infekcji
  • modulację odpowiedzi immunologicznej na infekcje

Dotychczas poznane drobnoustroje usuwane w procesie autofagii to m.in.: Mycobacterium tuberculosis, Streptococcus A, wirus HIV oraz niektóre pierwotniaki [25, 26, 27, 28].

  1. Praca mięśni

Podczas ćwiczeń nasze komórki są obciążone dodatkowym wysiłkiem, więc wzrasta zapotrzebowanie na energię. Dodatkowe obciążenie komórek może powodować nadprodukcję wolnych rodników, które uszkadzają organelle i komponenty komórkowe. Dlatego podczas ćwiczeń intensywność autofagii wzrasta, aby zrównoważyć produkcję energii z wydatkiem. Autofagia umożliwia zmniejszenia zapotrzebowania na energię dostarczanej z zewnątrz, dzięki wykorzystaniu energii wewnętrznej, pochodzącej z recyklingu utylizowanych komponentów [24].

  1. Rak

Autofagia może odgrywać również potencjalną rolę w hamowaniu niektórych procesów nowotworzenia, zwłaszcza we wczesnym stadium. Hamuje przewlekłe zapalenie, zapobieganie nadmiernym uszkodzeniom DNA i niestabilności genomu [25]. Badania na modelu zwierzęcym (u myszy) wykazały, że modyfikacja genetyczna upośledzająca autofagię spowodowała zwiększoną ilość procesów nowotworowych u tych zwierząt [26].

Niestety, rola autofagii w procesach nowotworowych może być dwukierunkowa. Efekt, jaki autofagia wywiera na komórki, zależy od typu tych komórek oraz środowiska w jakim się znajdują. W niektórych rodzajach guzów nowotworowych, autofagia nasila wzrost zmienionych chorobowo komórek [26]. Dopiero szczegółowa wiedza określająca, czy w danym nowotworze pod wpływem określonego leczenia w mechanizmie autofagii dochodzi do śmierci komórek, pozwoli podjąć właściwe decyzje odnośnie wyboru i dostosowania terapii przeciwnowotworowej.  

Podsumowując, autofagia to niezwykle istotny proces do zachowania prawidłowego funkcjonowania komórek, a zatem i zdrowia całego organizmu. Warto dowiedzieć się jak aktywować autofagię oraz jakie procesy mogą ją hamować.

 

autor Paulina Żurek