Naukowcy odkryli, w jaki sposób mitochondria wyczuwają i kontrolują poziom glutationu, przeciwutleniacza wytwarzanego w całym organizmie. To pierwszy zidentyfikowany tego typu mechanizm, polegający na wyczuwaniu poziomu składników odżywczych w organellach, który ma ogromny potencjał translacyjny.
Jeśli dostawca zostawi paczkę na schodku przed domem, nie dzwoniąc do Ciebie, prawdopodobnie nie będziesz wiedział, że tam jest. W podobnej sytuacji znajduje się głodna komórka oczekująca na zatankowanie. Należy zaalarmować ją o obecności składników odżywczych poza ścianą komórkową za pomocą mechanizmu wykrywającego, aby białko transportowe mogło wprowadzić składniki odżywcze do środka.
Kilka dotychczas zidentyfikowanych mechanizmów wykrywania składników odżywczych miało głęboki wpływ na zdrowie ludzkie. Odkrycia te skupiły się na tym, jak cała komórka wykrywa składniki odżywcze. Jednak w każdej ludzkiej komórce znajdują się niezależne, otoczone błoną organelle, z których wszystkie w równym stopniu potrzebują paliwa, aby wykonywać ważne funkcje. Czy zatem możliwe jest, aby posiadały one własne czujniki składników odżywczych?
Według naukowców z Laboratorium Regulacji Metabolicznej i Genetyki Rockefellera w Nowym Jorku – tak! W artykule opublikowanym w czasopiśmie Science, w listopadzie 2023 roku, opisali oni odkrycie pierwszego takiego czujnika dla mitochondriów. Czujnik jest częścią białka, które spełnia potrójne zadanie: wykrywa, reguluje i dostarcza antyoksydacyjny glutation do wnętrza mitochondriów, gdzie odgrywa kluczową rolę w tłumieniu reakcji utleniania i utrzymywaniu odpowiedniego poziomu żelaza. „Wierzę, że będzie to bardzo owocne odkrycie” – mówi kierownik laboratorium, dr Kıvanç Birsoy. „Za każdym razem, gdy ludzie badali wykrywanie składników odżywczych, dowiedzieliśmy się dużo o biologii, w wyniku czego opracowano wiele leków”.
Glutation to przeciwutleniacz wytwarzany w całym organizmie, który odgrywa wiele ważnych ról, w tym neutralizuje niestabilne cząsteczki tlenu, zwane wolnymi rodnikami, które, jeśli nie są kontrolowane, powodują uszkodzenia DNA i komórek. Pomaga także naprawić uszkodzenia komórkowe i reguluje proliferację komórek, a ich utrata jest związana ze starzeniem się, neurodegeneracją i nowotworami. Przeciwutleniacz występuje szczególnie obficie w mitochondriach, które bez niego nie mogą funkcjonować. „Jako organelle oddechowe mitochondria wytwarzają energię” – tłumaczy dr Birsoy. „Ale mitochondria mogą być również źródłem dużego stresu oksydacyjnego”, który ma związek między innymi z rakiem, cukrzycą, zaburzeniami metabolicznymi oraz chorobami serca i płuc. Jeśli poziom glutationu nie jest dokładnie utrzymywany w mitochondriach, wszystkie systemy zawodzą. Nikt z nas nie jest w stanie bez tego przetrwać.
Jednak to, w jaki sposób glutation faktycznie dostaje się do mitochondriów, było nieznane aż do 2021 roku, kiedy Birsoy i jego zespół odkryli, że dostarcza go białko transportowe o nazwie SLC25A39. Okazało się również, że reguluje ono ilość glutationu: „Kiedy poziom przeciwutleniaczy jest niski, poziom SLC25A39 wzrasta, a gdy poziom przeciwutleniaczy jest wysoki, poziom transportu spada”. Odkrycia zdecydowanie sugerują, że mitochondria mają własną metodę na wykrywanie i dostosowywanie tych wahań poziomów. „W jakiś sposób mitochondria dowiadują się, ile mają przeciwutleniaczy i w zależności od tej ilości regulują ilość przeciwutleniaczy, które wpuszczają do środka”. Aby dowiedzieć się, jak to robią, naukowcy wykorzystali kombinację badań biochemicznych, metod obliczeniowych i badań genetycznych i odkryli, że „SLC25A39 jest jednocześnie czujnikiem i transporterem” – wyjaśnia Birsoy. „Ma dwie całkowicie niezależne domeny. Jedna domena wyczuwa glutation, a druga go transportuje”.
Unikalna struktura białka może wyjaśniać jego zdolności. Kiedy Yuyang Liu, asystent w laboratorium, pierwszy autor badania, porównał strukturę SLC25A39 z innymi strukturami z rodziny transporterów SLC w bazie danych struktur białek AlphaFold, zauważył unikalną dodatkową pętlę w białku. Kiedy odcięli ją od białka, jego zdolności transportowe pozostały nienaruszone, ale utracił zdolność wyczuwania glutationu. Odkrycie tej interesującej pętli doprowadziło później do zrozumienia mechanizmu wykrywania. Badanie potwierdza również teorię, że glutation jest „opiekunem” żelaza, które jest niezbędne do praktycznie wszystkich funkcji komórki.
„Żelazo jest nie tylko najobficiej występującym metalem na Ziemi, ale także najobficiej występującym metalem w naszych komórkach” – mówi Birsoy. Jest jednak również silnie utleniające. Bez glutationu, który utrzymuje go w ryzach, inicjuje stres oksydacyjny w komórkach, powodując uszkodzenia. „Uważamy, że utrzymanie proporcji glutationu do żelaza jest bardzo ważne, ponieważ jeśli masz za mało glutationu, żelazo staje się bardzo reaktywne, a jeśli masz za dużo glutationu, żelazo nie będzie nadawać się do użytku”. Ich eksperymenty wykazały, że SLC25A39 niesie na swojej powierzchni unikalną sygnaturę żelaza, stanowiącą część mechanizmu wykrywania glutationu.
Teraz, gdy badacze wiedzą, jak działa system dostarczania paczek SLC25A39, mogą eksperymentować z manipulowaniem nim. „W przypadku niektórych nowotworów poziom tego konkretnego białka transportowego ulega zwiększeniu” – mówi Birsoy. „Ludzie próbowali zmienić ogólny poziom glutationu, ale teraz mamy sposób, aby zmienić go w mitochondriach bez wpływu na inne części komórki. Ten rodzaj terapii celowanej może potencjalnie zmniejszyć liczbę skutków ubocznych, które mogą wynikać ze zmiany poziomu glutationu w całym organizmie.”
Źródło: https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf4154