Białka szoku cieplnego i Hsp70

Czym są białka szoku cieplnego i jaką pełnią funkcję w organizmie? Poznaj białko Hsp70.

Białka szoku cieplnego to grupa białek opiekuńczych (chaperonów), które pełnią istotne funkcje w utrzymaniu homeostazy komórkowej. Są wytwarzane w komórkach w odpowiedzi na stresujące warunki. Kontrolują proces zwijania białek, zapewniając ich właściwe działanie. Z kolei nieprawidłowo zwinięte białka są uznawane za czynnik patologiczny, powszechny m.in. w chorobach neurodegeneracyjnych, autoimmunologicznych, czy nowotworowych. Poznaj rolę białek szoku cieplnego oraz czynniki, które je aktywują.

Czym są białka szoku cieplnego?

Białka szoku cieplnego (HSP) lub termicznego są wysoce konserwatywne i obecne we wszystkich organizmach i we wszystkich komórkach organizmów żywych [1]. Zostały odkryte przez włoskiego genetyka Ritossa w 1962 roku, który zauważył, że podwyższenie temperatury organizmu powoduje zwiększoną syntezę licznych białek. Obecnie wiemy, że nie tylko podwyższona temperatura, ale wszystkie czynniki stresowe, takie jak: stres oksydacyjny, infekcje, toksyny, metale ciężkie, głodzenie, alkohol, hipoksja, promieniowanie ultrafioletowe, niedokrwienie czy reperfuzja – powodują wzrost stężenia HSP [2].

Białka szoku cieplnego spełniają określone kryteria:

  • są silnie indukowane pod wpływem podwyższonej temperatury,
  • geny, kodujące białka HSP, zawierają na końcu 5’ tzw. sekwencję hsp-box, występującą przed promotorem genu HSP. Jest to element niezbędny do zainicjowania syntezy HSP-mRNA, podczas wzrostu temperatury.

Charakterystyczną cechą tej rodziny protein jest ich niezwykła zdolność do oddziaływania z bardzo wieloma białkami.

Rola i znaczenie białek szoku cieplnego

Rola białek szoku cieplnego nie ogranicza się jedynie do działania w sytuacjach stresowych. Biorą one udział w praktycznie wszystkich procesach zachodzących w organizmie, opiekując się innymi białkami pełniącymi ważne funkcje życiowe, stąd ich nazwa „białka opiekuńcze”. Odgrywają kluczową rolę w zwijaniu i rozwijaniu białek, składaniu kompleksów wielobiałkowych, dzięki temu przywracają prawidłowe funkcje białek, chronią je przed uszkodzeniem (np. denaturacją) i nieprawidłowym składaniem (tzw. splincing). Uczestniczą w transporcie białek do odpowiednich przedziałów subkomórkowych.

Są również zaangażowane w usuwanie złogów i agregatów nieprawidłowych białek, wrażliwych na stres oraz rozkładanie uszkodzonych białek. Dzięki temu wspierają usuwanie zbędnych, nieprawidłowych elementów z komórek, chronią komórki przed stresem i apoptozą.

Białka HSP kontrolują sygnalizację komórkową. Wykazują zdolność do reakcji na sygnały wewnątrzkomórkowe, dzięki czemu chronią komórki przed działaniem np. szkodliwych metabolitów. Te z nich, które umiejscowione są zewnątrzkomórkowo czy błonowo pośredniczą w mechanizmach immunologicznych. Niedawno udowodniono, że HSP zaangażowane są w prezentację antygenu z rolą opiekuńczą i przenoszącą peptydy antygenowe do cząsteczek klasy I i klasy II – głównych kompleksów zgodności tkankowej. Ponadto zewnątrzkomórkowe HSP mogą stymulować profesjonalne komórki prezentujące antygen, takie jak makrofagi i komórki dendrytyczne.

Białko Hsp70

Białka szoku cieplnego są zróżnicowaną grupą o masie cząsteczkowej od 10 do 110, a nawet 170 kDa, i właśnie na jej podstawie są dzielone na rodziny. Jedno z najlepiej poznanych białek to Hsp70, które uczestniczy w wewnątrzkomórkowym transporcie i sygnalizacji komórkowej w różnych procesach komórkowych, w tym fałdowaniu białek, translokacji białek przez błony oraz składaniu/rozkładaniu kompleksów białkowych. Jest bardzo silnie indukowane w wyniku stresu. Hsp70 pełnią funkcje porządkowe w komórce, w których są wbudowanymi składnikami szlaków fałdowania i transdukcji sygnału, oraz funkcje kontroli jakości, w których korygują strukturę białek i naprawiają te nieprawidłowo sfałdowane. Wydaje się, że wszystkie te działania opierają się na właściwości Hsp70 do interakcji z hydrofobowymi segmentami peptydowymi białek w sposób kontrolowany przez ATP. Hsp70 zbudowane są z domeny ATP-azowej znajdującej się w części N-terminalnej oraz z domeny C-terminalnej (wiążącej substrat) i trzeciej domeny z końcem karboksylowym. Funkcję opiekuńczą białka Hsp70 zapewnia obecność tzw. domeny J, co umożliwia im tworzenie kompleksu opiekuńczego. Hsp70, występuje w przebiegu wielu nowotworów, choroby Alzheimera czy w chorobach nerek.  W wielu typach komórek nowotworowych obserwuje się wzrost transportu białek Hsp70, po działaniu interferonu gamma. Stanowią marker dla chorób nowotworowych. Z kolei w innych schorzeniach jak choroby neurodegeneracyjne, autoimmunologiczne, czy sercowo-naczyniowe pomagają zachować homeostazę komórek usuwając nieprawidłowe białka.

Właściwości i funkcje białek szoku cieplnego

1. Białka opiekuńcze

Jak już wspomnieliśmy, HSP są białkami opiekuńczymi, które regulują fałdowanie innych białek, co jest potrzebne, aby mogły pełnić funkcje, do których zostały stworzone. Białka, które są nieprawidłowo sfałdowane, mogą wywołać odpowiedź immunologiczną, jak i wiele innych problemów zdrowotnych [3,4]. Obecność w organizmie zbyt wielu nieprawidłowo sfałdowanych białek może prowadzić do ich niewłaściwego grupowania tzw. agregacji białek i potencjalnie prowadzić do chorób, takich jak choroba Huntingtona lub choroba Alzheimera. Białka szoku cieplnego pomagają zapobiegać tworzeniu się agregatów białka [4].

Lek o nazwie geldanamycyna reguluje białko szoku cieplnego Hsp90. Hsp90 może stymulować produkcję Hsp70 w komórce, co pomaga zmniejszyć toksyczność powstającą ze zmutowanego i nieprawidłowo sfałdowanego białka w chorobie Huntingtona [3].

2. Zapobieganie apoptozie

Kiedy komórki znajdują się pod wpływem stresu, zarówno oksydacyjnego, nitrozacyjnego, jak i innych czynników stresogennych np. infekcji, metali ciężkich, czy związków chemicznych, po przekroczeniu granicy natężenia tego czynnika, komórka obumiera. Dzieje się to na jeden z dwóch sposobów: w szlaku nerkozy lub apoptozy. Białka szoku cieplnego są odpowiedzialne za hamowanie apoptozy i nekrozy [5]. Dodatkowo są zaangażowane w usuwanie nadmiaru nieprawidłowych elementów w komórce, sprzyjając przywracaniu jej homeostazy.

3. Regulacja odpowiedzi immunologicznej

Cennym działaniem białek opiekuńczych dla układu odpornościowego jest „tworzenie sygnału ostrzegawczego”, który informuje organizm o uszkodzeniu. Co ciekawe, nie informują one o zagrożeniu ze strony patogenu z zewnątrz, tylko o uszkodzeniach na tle komórkowym i tkankowym. Ta teoria określana jest jako teoria niebezpieczeństwa i według niej, to nie sama obecność patogenu wywołuje zwiększoną reakcję immunologiczną, lecz skutki jego działania, czyli np. powstający w reakcji na patogen stan zapalny, czy stres oksydacyjny. Wobec tego HSP znajdujące się wewnątrz komórek odgrywają rolę informatorów, a jednocześnie sprzyjają procesom odnowy.

W przypadku komórek nowotworowych lub zainfekowanych przez patogen, tworzone są białka, które normalnie nie występują w organizmie. Białka te działają jak antygeny, czyli obce substancje inicjujące odpowiedź immunologiczną. Komórki odpornościowe muszą być świadome istnienia tych antygenów. Białka szoku cieplnego, głównie Hsp70 lub Hsp90, ostrzegają komórki odpornościowe przed tymi antygenami. Dostarczają antygeny do komórek prezentujących antygen poprzez receptory powierzchniowe [6]. Jednocześnie białka szoku cieplnego hamują pewne szlaki zapalne [7]. Wzmacniają zdrowe komórki, chroniąc je przed stresem i uszkodzeniem [8].

4. Regulacja hormonalna

Białko Hsp90 jest głównie odpowiedzialne za funkcję receptora glukokortykoidowego. Gdy receptor wchodzi w interakcję z białkami szoku cieplnego, zwiększa się ekspresja genów [9]. Hsp90 odpowiada również za wiązanie estrogenu, progesteronu, androgenu i aldosteronu z towarzyszącymi im receptorami [10].

5. Ochrona serca

HSP mogą chronić serce, pomagając kardiomiocytom przystosować się do stresu [11,12]. Hsp90 wiąże zarówno śródbłonkową syntazę tlenku azotu, jak i cyklazę guanylanową, enzymy zaangażowane w relaksację naczyń krwionośnych [13]. Fosforylacja Hsp20 jest ważnym procesem dla funkcji serca i naczyń krwionośnych [14 ].

Choroba niedokrwienna serca

Białka szoku cieplnego mogą być markerami niedokrwienia w chorobie wieńcowej. HSP działają protekcyjnie w odpowiedzi na różne czynniki stresowe w tym niedokrwienie i reperfuzję obserwowane w chorobie wieńcowej. U pacjentów z chorobą wieńcową oznaczano duże ilości białka Hsp27, produkowanego głównie przez kardiomiocyty i komórki śródbłonka. Zakłada się, że ich zwiększona obecność wynika z działania kardioprotekcyjnego, które wystąpiło w odpowiedzi na bodziec niedokrwienny. Białko Hsp27 zmniejsza stres oksydacyjny, a jego wytwarzanie jest w przybliżeniu wprost proporcjonalne do siły działającego bodźca – „nasilenia” niedokrwienia [26].

6. Regulacja poziomu cukru we krwi

Niski poziom Hsp70 może być związany z opornością na insulinę [15]. W badaniu na szczurach białka szoku cieplnego oddziaływały z sygnalizacją insulinową. Ich obecność prowadziła do mniejszej oporności na insulinę i wyższej wrażliwości na insulinę [16].

Rola białek szoku cieplnego w chorobach

1. Miażdżyca tętnic

Blaszka miażdżycowa zbudowana jest z tłuszczu, cholesterolu, wapnia i innych substancji. Z biegiem czasu blaszka twardnieje i w rezultacie zwęża tętnice. Miażdżyca tętnic może prowadzić do zawału serca lub udaru [17]. HSP są w dużym stopniu wytwarzane w miejscach zmian miażdżycowych u ludzi. Czynniki ryzyka miażdżycy, w tym infekcja, stres oksydacyjny, prowadzą do nadprodukcji HSP poprzez aktywację czynnika transkrypcyjnego szoku cieplnego [18], które mogą działać protekcyjnie.

2. Rak

Białka szoku cieplnego, które powstrzymują apoptozę – śmierć komórki, mogą być zaangażowane w powstawanie raka [5]. Są wytwarzane w dużej ilości w procesie nowotworowym i zapewniają środowisko dla rozwoju nowotworu, co prowadzi do złego rokowania i oporności na terapię [19]. Produkcja HSP może powodować niekontrolowany wzrost, zmniejszoną supresję nowotworu, zwiększoną przeżywalność komórek i właściwości przerzutowe. Zwiększone poziomy Hsp90 pomagają w tworzeniu nowych komórek opornych na leczenie, umożliwiając rozwój nowych cech w guzach. Mogą również wchodzić w interakcje z różnymi genami powodującymi raka, promując postęp nowotworów [19]. HSP mogą nasilać niekontrolowany wzrost komórek, jednocześnie hamując szlaki apoptozy [20]. HSP służą również jako biomarkery powstawania raka w niektórych tkankach i określają stopień progresji niektórych nowotworów. Również wzrost niektórych HSP może być indykatorem odpowiedzi na leczenie przeciwnowotworowe [21].

Czynniki, które zwiększają poziomy HSP

Liczba HSP wzrasta w przypadku rozwijania białek, ich nieprawidłowego fałdowania lub agregacji, a także wzrostu produkcji nienatywnych białek w organizmie. Inne przyczyny zwiększonej produkcji obejmują stres oksydacyjny, niedobory żywieniowe, infekcję wirusową, niektóre chemikalia i ekspozycję na cytokiny (mediatory immunologiczne) [22].

Ćwiczenie

Niektóre zmiany w organizmie, które wywołują komórkową reakcję stresową, są podobne do tych, które powstają w odpowiedzi na ćwiczenia fizyczne. Mowa o hipertermii, niedokrwieniu, stresie oksydacyjnym, stresie cytokinowym, niedoborze glukozy oraz zmianach pH i poziomu wapnia. Czynniki te silnie indukują ekspresję HSP w różnych typach komórek i tkanek. Zarówno ćwiczenia, jak i ograniczenie kalorii są formami łagodnego stresu, które zwiększają aktywność HSP [23,24].

Inne czynniki stresogenne, które mogą zwiększać aktywność HSP:

  • Infekcja,
  • Zapalenie,
  • UV,
  • Narażenie komórki na toksyny (między innymi etanol, arsen, metale śladowe),
  • Głód,
  • Niedotlenienie,

Żywność i suplementy, które zwiększają HSP70

HSP są markerem stresu komórkowego. Niski lub wysoki poziom niekoniecznie wskazuje na problem, jeśli nie ma żadnych objawów lub jeśli lekarz nie stwierdzi problemu. Zwiększenie poziomu HSP może pomagać łagodzić stres i jego skutki, zapobiegać tworzeniu nieprawidłowych białek chorobowych, czy być użyteczne jako biomarker.

ETAS® standaryzowany ekstrakt z łodygi Asparagus officinalis

Jak do tej pory składnikiem, który najszerzej przebadano pod kątem skuteczności aktywacji białek HSP, gównie Hsp70 jest ETAS®, czyli standaryzowany ekstrakt z łodygi Asparagus officinalis. To pierwszy spożywczy produkt indukujący HSP.  Związki w nim zawarte wykazują właściwości redukujące stres, poprawiające funkcje mózgu i jakość snu.

Inne czynniki

Istnieją pewne dowody, że poniższe składniki również mogą zwiększać poziomy HSP, ale stopień aktywacji nie zawsze jest znaczący. Chociaż badania sugerują, że te czynniki związane z dietą i stylem życia mają taki potencjał, potrzebne są dodatkowe badania na dużą skalę.

  • Kiełki brokuła (związek o nazwie sulforafan)
  • Oliwa z oliwek Extra Virgin
  • Cynk
  • Kurkumina
  • Resweratrol
  • Graviola
  • Olejek lawendowy
  • Niektóre ekstrakty z bylicy

Mechanizmy wpływające na aktywację HSP:

  • Współczynnik szoku cieplnego 1/HSF-1
  • STAT3
  • Interferon gamma / STAT1
  • SIRT1
  • SOD1
  1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18432918/
  2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27978789/
  3. https://hopes.stanford.edu/the-heat-shock-response/
  4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8336673/
  5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14663482/
  6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16610364/
  7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21088604/
  8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8579818/
  9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15242338/
  10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6201744/
  11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11530097/
  12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21874755/
  13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17641392/
  14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15809372/
  15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24532784/
  16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3670665/
  17. https://www.nhlbi.nih.gov/health/atherosclerosis
  18. https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/01.atv.0000029720.59649.50
  19. https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/fulltext/S0968-0004(16)00018-9
  20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16483782/
  21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16038406/
  22. https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/hc0802.103729
  23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10519062/
  24. https://www.fightaging.org/archives/2009/09/heat-shock-proteins-and-exercise-in-humans/
  25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10605935/
  26. https://journals.viamedica.pl/kardiologia_polska/article/view/80005
0:00
0:00