COMT – funkcje enzymu i wpływ na poziom dopaminy

Za co odpowiada eznym COMT i jaki ma związek z dopaminą?

COMT - funkcje enzymu i wpływ na poziom dopaminy

COMT to zarówno nazwa genu jak i enzymu, który pomaga utrzymać prawidłowy poziom neuroprzekaźników. W ten sposób wpływa na wiele cech ludzkiej psychiki. Mutacje w genie COMT mogą wpływać na to jak odczuwamy stres i ból.

Czym jest COMT?

COMT to enzym katecholo-O-metylotransferaza, który został odkryty w 1957 roku [1].

Neurotransmitery inaczej neuroprzekaźniki to substancje chemiczne przewodzą sygnały z jednej komórki nerwowej do drugiej.

W tym procesie uczestniczy COMT. Występuje w błonie neuronów, dzięki tej lokalizacji pomaga w rozkładaniu katecholamin rodzaju neuroprzekaźników takich jak: dopamina, epinefryna (adrenalina) i norepinefryna (noradrenalina).

W mózgu katechol-O-metylotransferaza pomaga rozkładać dopaminę głównie w korze przedczołowej –  części mózgu odpowiedzialnej za funkcje poznawcze.

COMT odpowiada także za metylację – dostarczenie grupy metylowej do neurotransmiterów katecholaminowych, dzięki temu moduluje ich wpływ na funkcje poznawcze, funkcje sercowo-naczyniowe i reakcję bólową.

COMT odpowiada również za metabolizowanie niektórych leków o budowanie podobnej do katecholamin stosowanych w leczeniu nadciśnienia, astmy i choroby Parkinsona [2].

Rola w metylacji

Katechol-O-metylotransferaza jest enzymem przenoszącym grupy metylowe (metylotransferaza).

COMT wprowadza grupę metylową (S-adenozylometioniny SAM) do katecholamin (dopaminy, adrenaliny i noradrenaliny). Obecność grupy metylowej – SAM jest niezbedna do prawidłowego działania COMT [3].

Zbyt mała ilości grupy metylowej SAM (lub jej prekursorów jak witamina B12, B6 i kwas foliowy) powoduje zahamowanie COMT [4].

Badanie nad stosowaniem substancji takich jak tytoń, alkohol i konopie indyjskie wykazało złożony związek między nadużywaniem tych substancji, a metylacją COMT a [5].

Warianty genetyczne COMT

Białko COMT jest kodowane przez gen COMT. Gen ten posiada różne warianty alleli (polimorfizmy). [6]

W zależności od tego jaki wariant genu (polimorfizm) COMT posiadamy taka będzie jego aktywność (od niskiej do wysokiej) [7].

Najlepiej zbadany jest polimorfizm (wariant alleli) Val158Met (rs4680). [8]

Inne które zostały zbadane to: rs737865 i rs165599 i maja związek z cechami osobowości, [9] odpowiedzią na leki przeciwdepresyjne, [10] oraz chorobą Alzheimera [11].

Ekspresja genu COMT

Gen COMT wspiera proces metylacji, a także rozkłada ważne neuroprzekaźniki [12].

Osoby z polimorfizmami tego genu, które wpływają na niską aktywność enzymu COMT powinny unikać czynników, które dodatkowo hamują ten enzym [13].

Do czynników, które hamują działanie COMT należą:

Czynniki, które mogą hamować COMT:

  • flawonoid kwercetyna znajdująca się w zielonej herbacie może hamować COMT [7].
  • dieta o wysokiej zawartości sacharozy może hamować COMT [14].
  • niektóre leki: entakapon, tolkapon

Z kolei czynniki, które aktywują metyzację i dostarczają grupy SAM niezbędnej do działania COM będą aktywowały COMT.

Czynniki, które mogą wspierać metylację, a przez to aktywność COMT [14]:

  • witamina B12
  • witamina B6
  • betaina
  • kwas foliowy
  • magnez

 

Możliwe typy alleli genów

Allel to jedna z wersji genu. Allele mogą być dominujące (zapisywane wielką literą, np. A) lub recesywne (zapisywane małą literą, np. a).

Dziedziczymy jeden allel danego genu od matki a drugi od ojca, co sprawia że w chromosomie gen kodowany jest przez dwa allele. Dzięki temu może występować kilka kombinacji:

  • AA (homozygota dominująca)
  • Aa (heterozygota)
  • aa (homozygota recesywna)

W przypadku polimorfizmów genu COMT znaczenie ma obecność dwóch aminokwasów: metioniny i waliny, co tworzy następujące warianty:

  • AA – Met / Met     
  • AG – Val / Met
  • GG – Val / Val

 

Polimorfizm COMT i jego wpływ na zdrowie

Jednym z najbardziej zbadanych wariantów polimorfizmu genu COMT jest mutacja punktowa o nazwie V158M (lub rs4680). Jest to związane z różnicami zarówno w funkcjach poznawczych, osobowości jak i ryzyku rozwoju chorób.

1. Aktywność enzymatyczna

Obecność polimorfizmu z allelem A (dominującym) powoduje nawet 4-krotny spadek aktywności enzymu COMT [15, 16].

Ten wariant genu wiąże się z różnicami w funkcjach poznawczych, przekazywaniu impulsów nerwowych, myśleniu abstrakcyjnym.

2. Poziom dopaminy

Przyjęto opisowe założenie, że obecność wariantu AA, sprzyja najwyższym poziomom dopaminy, podczas gdy aa daje najniższy poziom dopaminy. AG jest wariantem pośrednim; różnica między AA a GG jest badana częściej niż różnica między genotypem homozygotycznym a AG. Tymczasem bardzo wysoka i bardzo niska dopamina wiąże się ze zmniejszoną sprawnością poznawczą [17, 18].

Pod wpływem stresu poziom dopaminy wzrasta. Stwierdzono, że osoby, które maja wysoki poziom dopaminy (genotyp AA) radzą sobie gorzej pod wpływem stresu, być może dlatego, że ich poziom dopaminy jest zbyt wysoki dla optymalnych funkcji poznawczych. Zgodnie z tą samą logiką osoby o niskim poziomie dopaminy (genotyp GG) mogą potencjalnie lepiej działać pod wpływem stresu [19].

3. Różnice płci

Poziom COMT jest obniżona przez estrogen [20] co powoduje, że ogólna aktywność COMT w korze przedczołowej i innych tkankach jest o około 30% niższa u kobiet i dziewcząt niż u mężczyzn i chłopców [21]. Ta zmniejszona aktywność COMT przekłada się na około 30% wyższy poziom dopaminy u kobiet niż u mężczyzn [22].

Dlatego niektórzy badacze sugerują, że polimorfizmy, które powodują niższą aktywność COMT (taki jak allel A dla rs4680) mogą być korzystne dla mężczyzn. Rzeczywiście, mężczyźni z niższym poziomem COMT wykazali lepszą efektywność w zadaniach zależnych od kory przedczołowej [22].

4. Funkcja poznawcza

W jednym z badań oceniano wpływ polimorfizmu genu COMT na funkcje poznawcze.

W zależności od obecności danego wariantu otrzymano następujące wyniki:

  • AA – Met / Met (najwyższy poziom dopaminy w korze przedczołowej)
  • AG – Val / Met (stosunkowo wysoki poziom dopaminy w korze przedczołowej)
  • GG – Val / Val (obniżony poziom dopaminy w korze przedczołowej)

W jednym badaniu osoby z genotypem AG zwykle miały najlepsze wyniki IQ (zarówno werbalne, jak i wydajnościowe) oraz ogólnie najlepsze wyniki poznawcze. W badaniu tym nie stwierdzono jednak statystycznie istotnych różnic w większości wskaźników [12].

W tym samym badaniu osoby z genotypami AA i AG wykazywały lepszą wydajność funkcji poznawczych w porównaniu z osobami GG w zakresie umiejętności związanych z czytaniem i nieznacznie lepszą wydajność w zakresie umiejętności rozszyfrowywania informacji. Nie stwierdzono jednak istotnej różnicy w bardziej ogólnych umiejętnościach językowych (rozumienie ze słuchu) lub IQ [12].

U osób w grupie AA wykazano największą aktywacji w obszarach mózgu odpowiedzialnych za czytanie ze zrozumieniem (płat czołowy) [12].

5. Cechy charakteru

Stwierdzono, że osoby, które wytwarzają mniej dopaminy (osoby z genotypem GG) są bardziej ekstrawertyczne [14].

  • AA – Met / Met (wysoka dopamina w korze przedczołowej.)
  • GG – Val / Val (obniżona dopamina w korze przedczołowej. )

6. Polimorfizm COMT a stres

Stwierdzono, że polimorfizm katechol-O-metylotransferazy (COMT) Val158Met wpływa na nasilenie reakcji stresowej i może odgrywać rolę w etiologii zaburzeń lękowych [15].

Nosiciele allelu homozygoty Met / Met wykazywały wysokie ryzyko stresu pourazowego niezależnie od nasilenia traumatycznego obciążenia [15].