Ketogeneza i ciała ketonowe, czyli nasze energetyczne koło ratunkowe

Czym jest ketogeneza? Jakie czynniki kontrolują jej przebieg? Czy zwiększenie ilości ciał ketonowych to fizjologiczny stan organizmu?

Ketogeneza i ciała ketonowe czyli nasze energetyczne koło ratunkowe

Pani R. właśnie zdecydowała się na dietę ketogenną. Bo modna, bo podobne chudnie się szybciej niż na Dukanie i można na niej jeść tłuszcz. W tym tekście zastanowimy się, czy faktycznie by się na nią zdecydowała, gdyby zadała sobie poniższe pytania:

  • Czym jest ketogeneza?
  • Jakie czynniki kontrolują przebieg ketogenezy?
  • Jaką funkcję spełnia w organizmie produkt ketogenezy, czyli tak zwane ciała ketonowe?
  • Czy zwiększenie ilości ciał ketonowych to fizjologiczny stan organizmu?

Niniejszy artykuł stanowi próbę wyjaśnienia tych kwestii i proponowaną ocenę diety ketonowej z punktu widzenia medycyny mitochondrialnej.

Ketogeneza i ciała ketonowe

Cała historia rozpoczyna się w roku 1865, kiedy to w moczu osób chorych na cukrzycę odkryto obecność kwasu acetylooctowego (Gerhard, 1865), czyli pierwszego poznanego ketokwasu, jednak w tamtych czasach uczonym brakowało niezbędnej wiedzy biochemicznej, dla wyjaśnienia związku przyczynowego między cukrzycą a obecnością w moczu diabetyków ciał ketonowych. Nie odkryto też jeszcze najważniejszego czynnika regulującego przebieg syntezy ciał ketonowych – koenzymu A (ani jego specyficznych form: acetylo – koenzymu A oraz acylo – koenzymu A, powstanie samego koenzymu A wymaga obecności kwasu pantotenowego oraz cysteiny). Sekwencję reakcji chemicznych prowadzących do otrzymania ciał ketonowych nazwano ketogenezą.

Ketogeneza (inaczej: szlak Lynena, nazwa od nazwiska odkrywcy acetylo – CoA, czyli aktywowanego kwasu octowego) to proces syntezy tak zwanych ciał ketonowych, czyli trzech specyficznych kwasów ketonowych. Miejscem tej syntezy są sprawne mitochondria komórek wątroby (ważna informacja dla osób cierpiących na jakiekolwiek zaburzenia pracy wątroby – dieta ketogenna/low – carb jest dla nich szczególnie niewskazana. Może być to również wskazówka dla osób cierpiących na chroniczne stany hipoglikemii przy prawidłowym poziomie insuliny – być może ich zaburzenie wiąże się z dysfunkcją wątroby).

Ketogeneza to alternatywne źródło dostarczenia energii (w postaci ciał ketonowych) w przypadku, gdy w organizmie dochodzi do niedoboru węglowodanów (a w konsekwencji jako substratu dla cyklu kwasu cytrynowego), czyli na przykład w okresie głodu/postu/częściowo w nocy. Niektóre narządy są zdane wyłącznie na metabolizm glukozy (mózg, erytrocyty), inne mają zaś duże zapotrzebowanie energetyczne (nerki, serce). Dlatego w sytuacji niedoboru węglowodanów organizm albo:

  1. Sięga po zapasy kwasów tłuszczowych, nasilając lipolizę i beta – oksydację wolnych kwasów tłuszczowych w wątrobie:

Trójglicerydy –> lipoliza –> glicerol + wolne kwasy tłuszczowe (WKT).

WKT –> beta – oksydacja –> acetyloCoA.

Jednak powstałe acetyloCoA nie wchodzi do cyklu kwasu cytrynowego, lecz ulega w wątrobie kondensacji:

AcetyloCoA + AcetyloCoA –> AcetoacetyloCoA

AcetoacetyloCoA + AcetyloCoA –> 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA (HMG-CoA)

HMG-CoA –> acetooctan + AcetyloCoA

Acetooctan –> redox –> 3-hydroksymaślan   lub: acetooctan –> spontaniczna dekarboksylyzacja –> aceton

  1. Sięga po zapasy aminokwasów ketogennych.

W wątrobie produkowane są wszystkie trzy rodzaje ciał ketonowych:

  • Beta – hydroksymaślan (kwas beta hydroksymasłowy, najważniejsze ciało ketonowe),
  • Acetylooctan (Kwas acetylooctowy),
  • Aceton (powstały w wyniku spontanicznej karboksylizacji w wątrobie acetooctanu).

Przy czym około trzech czwartych całkowitej puli ciał ketonowych stanowi kwas beta – hydroksymasłowy.

Alternatywnie, ciała ketonowe mogą powstawać na drodze rozkładu niektórych aminokwasów, określanych jako aminokwasy ketogenne, przy czym rozróżniamy tutaj dwie podgrupy: aminokwasy wyłącznie ketogenne (bardzo łatwo je zapamiętasz, bo oba rozpoczynają się na literę L: leucyna i lizyna), oraz aminokwasy zarówno ketogenne, jak i glukogenne: fenyloalanina, tyrozyna, tryptofan, izoleucyna.

Sygnałem dla rozpoczęcia ketogenezy jest niski poziom glukozy w poszczególnych narządach wrażliwych na niedobór glukozy oraz niski poziom insuliny.

Narządy, które są w stanie wykorzystywać ciała ketonowe jako alternatywne dla glukozy źródło energii to mózg, nerki, mięśnie, serce, jednak substratem fizjologicznie preferowanym dla pozyskiwania energii jest dla nich glukoza.

Przykładowo, mózg człowieka zużywa przeciętnie około 90g czystej glukozy na dobę. Ciała ketonowe są „paliwem” dla neuronów, ale nie dla astrocytów, tymczasem to astrocyty wymagają znacznie więcej glukozy niż neurony. Astrocyty preferują glikolizę, a ponadto produkują też preferowany przez neurony materiał energetyczny, czyli mleczan dla neuronów. To właśnie z tym wiąże się przyczyna niefizjologicznego charakteru zaopatrywania mózgu wyłącznie w ciała ketonowe. Ciekawostka: ciała ketonowe stanowią też dla mózgu materiał budulcowy (substrat dla lipogenezy i tworzenie mieliny).

W wyniku nadmiaru ciał ketonowych w organizmie może pojawić się tak zwana kwasica ketonowa.

Nadpodaż ciał ketonowych wywoływana jest przez:

  • Nadmiar wolnych kwasów tłuszczowych (nadmierne nasilenie beta – oksydacji kwasów tłuszczowych);
  • Zaburzenia przebiegu glukoneogenezy (np. w wyniku niedoboru enzymu fruktozo – 1,6 – difosfatazy).

Zaburzenia procesu ketogenezy (powoduje niedobór ciał ketonowych) polegają głównie na:

  • Niedoborze enzymu 3- ketotiolazy, który odpowiada za przenoszenie grupy acylowej między acylo-CoA a acetylo CoA (czyli pośrednio produkcję i rozkład ciał ketonowych);
  • Niedoborze karnityny (transportera kwasów tłuszczowych do mitochondriów, gdzie te mogą ulec beta – oksydacji);
  • Niedoborze enzymu dehydrogenaza acetylokoenzymu A, co wiąże się z występowaniem u chorego takich objawów jak:
    • chroniczna hipoglikemia,
    • lekki wzrost stężenia kwasu moczowego,
    • lekki wzrost stężenia amoniaku,
    • hepatomegalia (powiększenie wątroby).
  • niewydolności mitochondrialnej syntezy acetylo-CoA (produkt beta – oksydacji), np. przy braku któregoś z kofaktorów;
  • niewydolności ostatniego z trzech enzymów ketogenezy: enzymu liaza HMG-CoA;
  • niedoborze insuliny (insulina hamuje zarówno ketogenezę, jak i lipolizę).

Dlaczego co za dużo to niezdrowo?

Jednak nie tylko niedobór ciał ketonowych jest dla nas niebezpieczny (oznacza to przykładowo kryzys energetyczny mózgu w przypadku jednoczesnych niedoborów glukozy). Duży problem stanowi również nadmiar ciał ketonowych, który pojawia się zarówno podczas głodówki (dlatego w przypadku głodówek kluczowe jest wypijanie dużych ilości wody, ponieważ nadmiar ciał ketonowych wydalany jest z moczem) jak też stosowania diety ketogennej lub low – carb (zauważ, że po pierwsze: dieta ketogenna prowadzi do niedoboru węglowodanów w organizmie, czyli braku podstawowego paliwa dla niektórych podtrzymujących życie narządów i po drugie: brak spożycia glukozy znacznie zmniejsza wydzielanie insuliny – cukier nie może dostać się do innych komórek), a także – uwaga, nadmiernego spożycia alkoholu oraz braku insuliny we krwi (pierwotny brak insuliny w cukrzycy typu 1). Wszystko za sprawą kwaśnego odczynu ciał ketonowych, których nadpodaż zmienia odczyn krwi na kwaśny (<7,35). Nadmiar ciał ketonowych prowadzi zatem do nadmiernego zakwaszenia organizmu, określanego jako kwasica ketonowa.

Alkoholowa kwasica ketonowa, której towarzyszy najczęściej silna hipoglikemia wiąże się z nadmiarem kwasu beta-hydroksymasłowego we krwi, ponieważ alkohol hamuje w wątrobie glukoneogenezę (spadek poziomu cukru we krwi).

Ketonemia to stan zwiększonego stężenia ciał ketonowych we krwi powyżej normy, za którą uważa się poziom od 0,2 do 0,6 mmol/l. Ketonemia u zdrowych osób stosujących dietę ketogenną waha się w granicach od 2 do 6 mmol/l, co teoretycznie wciąż nie jest niebezpieczne dla zdrowia, ale na pewno niefizjologiczne.

Ketonuria to obecność ciał ketonowych w moczu. Dla osób niestosujących głodówek/diet ketogennych jest to sygnał ostrzegawczy. Ketonuria to powszechne zjawisko wśród osób na diecie ketogennej lub odbywających post.

Ketoza to stan metaboliczny organizmu, którym organizm czerpie energię nie z glukozy, lecz z ciał ketonowych. W stanie ketozy słabnie glukoneogeneza oraz zapotrzebowanie na aminokwasy glukogenne, co pozwala zaoszczędzić białka mięśniowe (istotny czynnik w okresie głodu), gwarantujący przetrwanie. Do stanu ketozy nasz organizm adaptuje się stopniowo, po trzech tygodniach ketozy potrzeby energetyczne naszego mózgu są pokrywane w 2/3 (pojawia się natomiast pytanie, co z pozostałą 1/3 niedoboru energetycznego mózgu).

Objawy kwasicy ketonowej to m.in.:

  • Tzw. oddech Kussmaula – częsty i głęboki,
  • Oddech ma zapach acetonu,
  • Mdłości, pragnienie, nasilone oddawanie moczu,
  • Zaburzenia świadomości, omdlenia a w skrajnych przypadkach – śpiączka.

Doraźna terapia stanu kwasicy ketonowej polega na podaniu choremu:

  • Dużej ilości wody oraz elektrolitów (ciała ketonowe wydalane są wraz z moczem),
  • Podaniu L – karnityny (L – karnityna to nie tylko transporter acetyloCoA do wnętrza mitochondriów, lecz zapewnia też transport zwrotny na zewnątrz mitochondriów substancji cytotoksycznych),
  • Podaniu roztworu sody (w celu przywrócenia równowagi pH w organizmie),
  • W przypadku cukrzycy – podania insuliny.

Zauważ, że nasilanie glukoneogenezy w warunkach niedoborów energetycznych jest dla organizmu nieopłacalne, ponieważ glukoneogeneza wymaga dostarczenia energii w postaci ATP.

Dieta ketogenna może znajdować natomiast zastosowanie terapeutyczne w leczeniu padaczki lekoopornej (podejście stosowane z powodzeniem od lat 20 XX wieku w Szpitalu John Hopkins Hospital w Baltimore) oraz choroby Alzheimera (nazywanej cukrzycą typu 3). Choroba Alzheimera to również choroba, w której zastosowanie terapeutyczne znajdują aminokwasy ketogenne oraz olej kokosowy (MCT).

Jak widzimy, generalnie głodówki, diety ketogenne i low – carb zakłócają przebieg fizjologicznych procesów metabolicznych (niedobory energetyczne mózgu) i w skrajnych przypadkach mogą prowadzić zaburzenia funkcjonowania mózgu, a nawet do kwasicy – ketonowej.

Autor: Sylwia Grodzicka

  1. www.chemie.de/lexikon/Coenzym_A.html#Funktion
  2. http://www.chemie.de/lexikon/Ketok%C3%B6rper.html
  3. www.180rekompozycja.pl/ciala-ketonowe-kilka-ciekawostek/