Kurkumina – właściwości zdrowotne potwierdzone naukowo

Kurkumina ma silne właściwości przeciwzapalne i potrafi skutecznie chronić przed wieloma chorobami. Dowiedz się jak ją stosować.

Kurkumina - właściwości zdrowotne potwierdzone naukowo

Kurkumina jest głównym bioaktywnym składnikiem kurkumy. Ma silne działanie przeciwzapalne i przeciwutleniające. Jednak nie wszystkie jej zalety zostały do końca potwierdzone, dlatego przedstawiamy te najlepiej udokumentowane. Poznaj właściwości kurkumy i jej składników.

Czym jest kurkumina?

Kurkumina to substancja czynna zawarta w korzeniu kurkumy (Curcuma Longa). Jest jedną z najbardziej wszechstronnych naturalnych substancji. Posiada niezliczone korzyści zdrowotne.
Kurkuma zawiera kilka głównych składników zwanych kurkuminoidami, które zwykle stanowią około 3% jej masy w preparatach dostępnych na rynku [1].

Kurkumina jest najbardziej aktywnym związkiem fitochemicznym spośród czterech kurkuminoidów występujących w kurkumie. Kurkumina stanowi 77% kurkuminoidów [2]. Pozostałe trzy składniki zwykle zawierają 17% demetoksykurkuminy, 3% bisdemetoksykurkuminy, a pozostałe, czwarty ostatnio zidentyfikowany kurkuminoid, cyklokurkumin [3].

Należy zaznaczyć, że kurkuma nie jest dostępna biologicznie. Zatem należy stosować odpowiednią formę jej substancji czynnej kurkuminy, aby osiągnąć konkretne działania. [4, 5].

Kurkumina a mitochondria

Kurkumina wspomaga przenoszenie sygnałów międzykomórkowych, intensywność podziałów komórkowych, aktywność kaspaz (enzymów uczestniczących w procesie apoptozy), genów antyapoptotycznych, cząsteczek adhezyjnych, angiogenezę, tworzenie metastaz, jak również obniżanie aktywności NF – KB [6].

Kurkumina aktywuje łańcuch oddechowy, stymuluje biogenezę mitochondriów, hamuje syntezę nadtlenoazotynu. [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017]

Stwierdzono, że kurkumina chroni przed stresem oksydacyjnym, szczególnie poprzez hamowanie peroksydacji lipidów i wzrost poziomu glutationu, dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) oraz aktywności katalazy w nerkach, wątrobie i mózgu [7].

W badaniu na myszach dowiedziono, że suplementacja diety kurkuminą zmniejszyła dysfunkcję mitochondriów poprzez zmniejszenie peroksydacji lipidów i spowodowała wzrost aktywności ATPazy (enzymu odpowiedzialnego za produkcje energii w mitochondriach). Odkrycia te sugerują, że kurkumina może być dobrą alternatywą dla zapobiegania lub zmniejszania stresu nitrozatywnego i oksydacyjnego, a także dysfunkcji mitochondriów podczas otyłości i cukrzycy [8].

Niektóre grupy badawcze wykazały, że kurkumina jest w stanie wywołać biogenezę mitochondriów w różnych tkankach ssaków [9].

W innym badaniu kurkumina poprawiła aktywność mitochondrialną oraz zwiększyła biogenezę [10]. 

Kurkumina hamowała wytwarzanie ROS i wyczerpywanie ATP wywołane przez wolne kwasy tłuszczowe w bezalkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby (NAFLD). Leczenie kurkuminą nie tylko zwiększyło liczbę kopii mitochondrialnego DNA (mtDNA) w hepatocytach, ale także zwiększyło poziomy czynników transkrypcyjnych, które regulują biogenezę mitochondriów, w tym aktywowany przez proliferator peroksysomów receptora γ 1α (PGC1α), jądrowy czynnik oddechowy 1 (NRF1) i mitochondrialny czynnik transkrypcyjny A (Tfam). Ponadto kurkumina przyczyniła się do przeżycia komórek, na co wskazuje przywrócenie potencjału błony mitochondrialnej (MMP) i zahamowanie biogenezy mitochondrialnej [11]. 

Kurkuma – właściwości i działanie

Kurkumina – działanie przeciwzapalne i przeciwutleniające

Kurkumina ma zarówno właściwości przeciwutleniające, jak i przeciwzapalne, zwiększa poziom glutationu i hamuje aktywację czynników prozapalnych takich jak NF-kappaB, cytokiny i IL-8 [12].

Hamuje enzymy, które pośredniczą w powstawaniu stanów zapalnych [13].

Kurkumina zmniejsza stres oksydacyjny poprzez wiązanie się z żelazem, dzięki czemu zwalcza wolne rodniki.

U szczurów narażonych na dioksynę TCDD (występującą w Agent Orange) wykazano, że kurkumina zwiększa aktywność SOD w wątrobie, nerce i mózgu, aktywność katalazy (CAT) w sercu oraz peroksydazę glutationową (GPx) w sercu i mózgu [14].

Kurkumina walczy z wolnymi rodnikami poprzez podwyższanie poziomu witamin C i E oraz zapobieganiu peroksydacji lipidów i uszkodzeniu DNA [15].

Kurkumina ma silniejsze działanie przeciwzapalne niż aspiryna czy ibuprofen i jest porównywalna z terapią kortykosteroidami w chorobach zapalnych oka [16,17].

Kurkumina znacznie obniżyła poziom stresu oksydacyjnego i poziomy markerów zapalnych (TNF-α) w mysim modelu przewlekłego zmęczenia i zapalenia prostaty [18,19].

Kurkumina tłumi czynniki zapalne takie jak: IL-18 [20], PPAR-γ [21,22] i hamuje mTOR [23,24].

Co ważne, kurkumina może zmniejszać ból.U myszy kurkumina zmniejszała ból i stany zapalne poprzez wpływ na aktywność cholinergiczną w nerwach. W szczególności kurkumina aktywowała receptor nikotynowy (alfa 7-nACh), który od dziesięcioleci jest przedmiotem badań nad bólem i stanem zapalnym [25,26].

Kurkumina a wątroba

Kurkumina poprzez zmniejszenie stanu zapalnego i peroksydacji lipidów oraz zwiększenie aktywności enzymów przeciwutleniających zapobiega stresowi oksydacyjnemu wywołanemu alkoholem [27] i zapobiega chorobom wątroby [28].

Kurkumina jest skuteczna w walce z zapaleniem dróg żółciowych na tle miażdżycowym poprzez zahamowanie namnażania miofibroblastów [29]

Kurkumina chroni wątrobę przed aflatoksyną [30].

Kurkumina a wrzody żołądka

Kurkumina stymuluje woreczek żółciowy do uwalniania żółci [31].

Biodostępna kurkumina pomaga w leczeniu wrzodów żołądka, hamując wydzielanie kwasu żołądkowego i hamując aktywność pepsyny [32,33].

Kurkumina może hamować reakcje autoimmunologiczne

Zwalcza autoimmunizację w chorobach takich jak: stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca i IBD.

Kurkumina hamuje choroby autoimmunologiczne poprzez redukcję cytokin zapalnych, takich jak IL-1beta, IL-6, IL-12, TNF-alfa i IFN-gamma oraz powiązane szlaki sygnalizacyjne JAK-STAT i NF-kappaB w komórkach odpornościowych [34].

Kurkumina łagodzi stwardnienie rozsiane (MS), reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę i nieswoiste zapalenie jelit w modelach ludzkich i zwierzęcych [35].

Kurkumina pomaga w leczeniu zapalnej choroby jelit [36, 37] i pomaga zachować zdrowie pacjentom z nieaktywnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego [38].

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów skuteczne było dawkowanie 500 mg kurkuminy + diklofenaku sodowego [39].

U pacjentów z zapaleniem nerek wywołanym przez toczeń układowy, krótkotrwała suplementacja kurkuminy zmniejszała zawartość krwi i białka w moczu oraz obniżała ciśnienie krwi [40].

Kurkumina chroni przed cukrzycą autoimmunologiczną [41].

Zwalcza drobnoustroje

Kurkumina jest zdolna do aktywacji receptora witaminy D, który jest ważny w zwalczaniu infekcji.

Kurkumina wykazuje również działanie przeciwwirusowe przeciwko grypie, adenowirusowi, wirusowi Coxsackie, HIV i zmniejsza ekspresję genu wirusa zapalenia wątroby typu C [42].

Kurkumina w połączeniu z piperyną działa przeciwgrzybiczo i wykazuje aktywność przeciwko Candida albicans [43,44,45,46].

Kurkumina w połączeniu z antybiotykami pomaga zmniejszyć zapalenie płuc [47].

Kurkumina może chronić przed toksycznym działaniem metali ciężkich

Kurkumina zmniejsza markery stanu zapalnego u myszy obciążonych miedzią i zmniejsza odpowiedź zapalną indukowaną glinem w mózgach szczurów [48,49].

Kurkumina chroni przed uszkodzeniem DNA przez arsen, zmniejsza wytwarzanie ROS, peroksydację lipidów oraz zwiększa aktywność przeciwutleniaczy [50].

Kurkumina zmniejsza stężenie rtęci w tkankach [51].

U szczurów narażonych na rtęć kurkumina zmniejsza stres oksydacyjny i inne negatywne zmiany biochemiczne [52].

Kurkumina może być skuteczna jako leczenie wstępne w zatruciu rtęcią w wątrobie, nerkach i mózgu [53].

Kurkumina chroni przed toksycznym działaniem arsenu i fluoru [54].

Stwierdzono również, że kurkumina zmniejsza neurodegeneracyjne działanie fluoru na mózg [55].

Kurkumina w cukrzycy i otyłości

Kurkumina obniża poziom cukru we krwi, poprawia wrażliwość na insulinę, zmniejsza poziom cukru w ​​moczu, a u niektórych myszy odwraca cukrzycę [56].

Biodostępne formy kurkuminy mogą powodować utratę nadmiernej masy ciała u osób z nadwagą [57].

Kurkumina obniża poziom cukru we krwi, stymulując wydzielanie insuliny z komórek trzustki [58]. Pomaga także w regeneracji trzustki [59].

Pomaga poprawić insulinooporność u szczurów [60] oraz zapobiega otyłości [61].

Kurkumina poprawiała wrażliwość na leptynę u szczurów ze stłuszczeniem wątroby, obniżając poziom cholesterolu LDL i trójglicerydów [62].

Kurkumina poprawia czynność układu sercowo-naczyniowego i zmniejsza stres oksydacyjny u chorych na cukrzycę [63].

Dziewięciomiesięczna suplementacja kurkuminy znacznie ryzyko, że stan przedcukrzycowy przekształci się w cukrzycę typu II, jednocześnie poprawiając ogólną funkcję komórek trzustki [64].

Kurkumina może działać neuroprotekcyjnie

Kurkumina skutecznie walczy z zaburzeniami funkcjonowania mózgu [65]

Kurkumina podnosi poziom DHA (wielonienasyconego kwasu tłuszczowego) niezbędnego dla prawidłowej pracy mózgu [66]. Kurkumina aktywuje enzymy zaangażowane w syntezę DHA z ALA zarówno w tkankach wątroby, jak i mózgu [67].

Kurkumina przeciwdziała zaburzeniom poznawczym spowodowanym urazem mózgu, zmniejsza uszkodzenia oksydacyjne i normalizuje poziomy BDNF (neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego, białko warunkujące funkcjonowanie neuronów cholinergicznych i dopaminergicznych), synapsyny I i CREB (białko – czynnik transkrypcyjny) [68].

W zwierzęcym modelu demencji kurkumina zapobiegała utracie pamięci, przywracała prawidłowy poziom glutationu, białka receptora insuliny i zmniejszała stres oksydacyjny [69].

Biodostępna kurkumina pomaga tworzyć nowe komórki mózgowe u dorosłych i hamuje pogorszenie funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera.

Kurkumina okazała się skuteczna w zmniejszaniu blaszki amyloidowej  – zmiany strukturalnej występujące w chorobie Alzheimera [70].

Kurkumina w połączeniu z piperyną wykazała silne działanie neuroprotekcyjne przeciwko neurodegeneracji  spowodowanej stanem zapalnym i stresem emocjonalnym [71].

Kurkumina a nowotwory

Badania potwierdzają, że kurkumina moduluje wzrost komórek nowotworowych poprzez regulację wielu szlaków sygnałowych w tym: proliferacji komórkowej, przeżycia komórek, aktywacji kaspaz, supresji nowotworu. Opisano również, w jaki sposób kurkumina selektywnie niszczy komórki nowotworowe, nie wpływając na zdrowe komórki. [72]

Wykazano, że kurkumina nie tylko ogranicza wzrost nowych naczyń krwionośnych w guzach [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2758121/], ale także indukuje programowaną śmierć komórek w złośliwych komórkach raka mózgu (glejak), komórkach raka jamy ustnej [73], komórkach chłoniaka [74], kości [75], mózgu [76] i komórkach czerniaka [77].

Kurkumina jest toksyczna jedynie dla mitochondriów komórek rakowych. [78]

Kurkumina hamuje rozwój złośliwych komórek w raku jamy ustnej, ale nie wpływa na prawidłowe komórki [79].

W badaniu u kobiet chorujących na raka piersi stwierdzono, że kurkumina podawana doustnie w dawce 6 g / dzień poprawia skuteczność leczenia raka piersi [80].

Kurkumina aktywuje jądrowy receptor witaminy D, który jest związany z chemoprotekcją przeciw nowotworom jelit. [81]

Kurkumina jest skutecznym środkiem przeciwko białaczce, bez zagrożenia dla zdrowych komórek [82]. Kurkumina w połączeniu z ekstraktem z zielonej herbaty EGCG sprzyja śmierci komórek w przewlekłej białaczce limfocytowa [83].

W komórkach płuc kurkumina zwalcza wolne rodniki tlenowe, działa przeciwutleniająco (poprzez modulację poziomu glutationu) oraz środek przeciwzapalny poprzez hamowanie IL-8 [84].

Wykazano, że kurkumina aktywuje programowaną śmierć komórki [85], a także hamuje wzrost raka płuc poprzez szlaki mitochondrialne [86,87,88]

Bioaktywność kurkumy

Kurkumina dostarczana w pożywieniu jako przyprawa wykazuje niewielką biodostępność ze względu na swój hydrofobowy charakter cząsteczki (odpychanie cząsteczek wody, niska rozpuszczalność) [89]. W organizmie tworzy ona wówczas ciężkostrawne kompleksy, które w większości zostają wydalone.

W celu zwiększenia przyswajalności kurkuminy jej cząsteczki zamyka się w specjalnej skrobiowej otoczce, która tworzy „płaszcz ochronny” i zwiększa rozpuszczalność kurkuminy w wodzie, nie powodując łączenia jej z innymi związkami [90, 91].

Dzięki temu kurkumina zostaje przetransportowana do jelita cienkiego w nienaruszonej formie. Dopiero tam jest stopniowo uwalniana z kapsułki i bezpośrednio wchłaniana przez komórki błony śluzowej jelit. Taka forma wykazuje bardzo wysoką biodostępność oraz efektywność stosowania.

Dodanie piperyny związku zawartego w czarnym pieprzu zwiększa wchłanianie kurkuminy we krwi o 200% [92].

Kurkumina jest rozpuszczalna w tłuszczach, dlatego zaleca się jej spożywanie z dodatkiem zdrowych tłuszczy.

Badania wykazują, że kurkumina w obecności witaminy D zwiększa aktywację białka przeciwdrobnoustrojowego w organizmie. Ponadto sama witamina D słynie z właściwości wzmacniających układ immunologiczny. Zatem połączenie obu substancji – kurkuminy oraz witaminy D wzmacnia odporność na działanie patogenów.

Suplementacja i dawkowanie

W celach profilaktycznych i leczniczych zaleca się stosowanie od 1-2 gramów rano, a niekiedy nawet od 3-5 gramów kurkumy dziennie [94].

Stwierdzono, że bezpieczna dawka kurkuminy bez skutków ubocznych  maksymalnie 8g / dobę [95]. 

Przeciwskazania

Istnieją pewne przeciwskazania do spożywania kurkumy. Z jej stosowaniem szczególnie powinny uważać:

  • kobiety w ciąży,
  • osoby stosujące leki przeciwzakrzepowe,
  • osoby z kamicą żółciową.

Potencjalne ryzyko i skutki uboczne

Jak dowiedziono w wielu badaniach, kurkumina w niskich dawkach działa jak silny przeciwutleniacz, usuwając ROS.

Badania in vitro sugerują, że przy wysokich dawkach kurkumina, że może faktycznie indukować ROS, co prowadzi do uszkodzenia DNA [96, 97].

Natomiast w żywym organizmie kurkumina podawana doustnie metabolizowana jest w jelicie, co może zmieniać siłę jej działania na komórki [98]. Zatem podniesienie jej poziomu w osoczu krwi poprzez spożycie doustne będzie różniło się od poziomów, które osiągnięto w badaniach in vitro (na komórkach w probówkach).

Mimo tego wiele badań wykazało, że wysokie spożycie 8 g / dzień nie wykazało żadnych negatywnych skutków ubocznych [99, 100].

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3025067/
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3025067/
  3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28204864/
  4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26942997/
  5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17044766/
  6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4289591/
  7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27143655/
  8. https://jim.bmj.com/content/64/8/1220
  9. https://www.researchgate.net/publication/5388482_Curcumin_and_cancer_An_old-age_disease_with_an_age-old_solution
  10. https://analyticalsciencejournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jat.1517
  11. https://www.spandidos-publications.com/ijmm/30/3/643
  12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15650394/
  13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17569207/
  14. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/02772248.2013.829061#.UyAZAfl_t8E
  15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20587949/
  16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15489888/
  17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10404539/
  18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19159825/
  19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20180411/
  20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25646051/
  21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25132338/
  22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15200418/
  23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16550606/
  24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2980558/
  25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29339457/
  26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28820052/
  27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26881029/
  28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26881029/
  29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20332524/
  30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20112103/
  31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10102956/
  32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20209961/
  33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20337222/
  34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17569223/
  35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17569223/
  36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19878610/
  37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16240238/
  38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17101300/
  39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22407780/
  40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21742514/
  41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2637808/
  42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20026048/
  43. https://portlandpress.com/bioscirep/article-abstract/30/6/391/55915/Antifungal-curcumin-induces-reactive-oxygen?redirectedFrom=fulltext
  44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20185867/
  45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21358761/
  46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24145527/
  47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20056776/
  48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20848615/
  49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21656326/
  50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20056736/
  51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20056736/
  52. https://analyticalsciencejournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jat.1517
  53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20229497/
  54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20170701/
  55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3969660/
  56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3857752/
  57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26592847/
  58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20395228/
  59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21349269/
  60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20227862/
  61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3253779/
  62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20222050/
  63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3753829/#b233
  64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22773702/
  65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16870699/
  66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25550171/
  67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25550171/
  68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16364299/
  69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20026275/
  70. https://jpet.aspetjournals.org/content/326/1/196.full
  71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26828892/
  72. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2758121/
  73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20145189/
  74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20393484/
  75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20044614/
  76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20332461/
  77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20373902/
  78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20538607/
  79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20145189/
  80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19901561/
  81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20153625/
  82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20032896/
  83. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2646173/
  84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15650394/
  85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20127174/
  86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20077433/
  87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20677554/
  88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20651361/
  89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23987403/
  90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23987403/
  91. https://www.hindawi.com/journals/ijps/2014/340121/
  92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9619120/
  93. .
  94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12680238/
  95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12680238/
  96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20029958/
  97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20198619/
  98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11815407/
  99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12680238/
  100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15501961/