Strona główna » Eksperci medycyny mitochondrialnej » Prof. dr Jörg Bergemann » Plejotropowe działanie koenzymu Q10 z perspektywy medycyny mitochondrialnej cz.1

Plejotropowe działanie koenzymu Q10 z perspektywy medycyny mitochondrialnej cz.1

Poznaj szerokie działanie koenzymu Q10 i jego rolę w medycynie mitochondrialnej.

Choroby mitochondriów, zwane też mitochondriopatiami, to choroby związane z uszkodzeniami mitochondriów. Ich przyczyna leży najczęściej w jądrze komórkowym oraz genomie wspomnianych organelli, tzw. mitochondrialnym DNA (mtDNA). Dziś wiemy, że źródłem wielu chorób są zaburzenia metabolizmu komórek, a w szczególności mitochondriów.

Mitochondriopatie

Jeśli takie defekty występują w około dwóch trzecich wszystkich mitochondriów w komórce, prowadzi to do niewystarczającego zaopatrzenia komórek w energię i można się spodziewać poważnych dysfunkcji mitochondriów i związanych z nimi chorób. Należą do nich cukrzyca, choroby układu krążenia, nowotwory i choroby neurodegeneracyjne związane z wiekiem, takie jak choroba Alzheimera i choroba Parkinsona – choroby, które dotykają głównie komórki cechujące się wysokim zapotrzebowaniem na energię, a w konsekwencji zwiększoną liczbą mitochondriów [1-3]. Pierwszymi oznakami utraty zdrowych, nienaruszonych mitochondriów mogą być problemy z pamięcią i koncentracją, spadek sprawności fizycznej, a także pogorszenie wzroku, węchu i słuchu. W momencie narodzin człowieka, tysiące kopii mtDNA w komórce są niemal identyczne. Natomiast pacjenci z zaburzeniami funkcji mitochondriów posiadają w każdej komórce ciała mieszaninę zmutowanego i dzikiego mtDNA [4,5]. Co więcej, również ilość zmutowanego DNA w obrębie narządów i tkanek tego samego osobnika bywa różna [6]. Zjawisko to wyjaśnia wysoką różnorodność fenotypów wśród pacjentów z dysfunkcjami mitochondriów [7]. Z 80% tlenu pobieranego przez ssaki, który jest wykorzystywany w mitochondriach, 1-2% ulega przekształceniu w reaktywne formy tlenu [8].

Reaktywne formy tlenu (ROS)

Skrót ROS oznacza związki tlenu cząsteczkowego, które są produktem ubocznym metabolizmu komórkowego [9]. Mają postać rodników, jonów lub cząsteczek, które na zewnętrznej powłoce elektronowej posiadają niesparowany elektron [10, 11]. Dzięki tym właściwościom związki te są wysoce reaktywne i agresywne chemicznie, dlatego mogą utleniać i uszkadzać komórkowe biopolimery – takie jak DNA, białka i lipidy [10-12]. Do grupy ROS należą rodnikowe ROS, takie jak wysoce reaktywny rodnik hydroksylowy (-OH) czy anion ponadtlenkowy (O2•¯), który uchodzi za prekursora niemal wszystkich ROS [13]. Nierodnikowe ROS są reprezentowane przez nadtlenek wodoru (H2O2), organiczny hydroksynadtlenek (ROOH) lub tlen singletowy (1O2). ROS występują we wszystkich organizmach tlenowych i ze względu na nieliniową zależność pomiędzy dawką a odpowiedzią, pełnią w niskich stężeniach ważne funkcje fizjologiczne, takie jak przekazywanie sygnałów w mózgu, natomiast w wysokich, patologicznych stężeniach przyczyniają się do rozwoju różnych chorób, takich jak stres oksydacyjny przy (mitohormezie) [9].

Mitochondria uchodzą zatem za główne źródło tych związków, a zwłaszcza mitochondrialnego nadtlenku (mtSO), związku chemicznego zawierającego anion ponadtlenkowy wywodzący się z tlenu. Ponieważ ROS i mtSO są głównie niepożądanymi produktami ubocznymi łańcucha oddechowego (Rys. 1), powstawanie tych agresywnych związków wykazuje korelację z syntezą adenozynotrójfosforanu (ATP) jako ostatniego etapu łańcucha oddechowego [8]. Zjawisko to jest powodowane wyciekiem elektronów pomiędzy kompleksem I i III [11, 14, 15]. Z uwagi na stosunkowo wysoką produkcję ROS w mitochondriach oraz fakt, że mtDNA jest bardziej wrażliwe na wpływ czynników zewnętrznych (w rodzaju ROS), ponieważ nie posiada osłony w postaci białek histonowych, informacja genetyczna zawarta w tych organellach ulega ok. 10-krotnie częściej uszkodzeniom oksydacyjnym niż jądrowe DNA, w którym wskaźnik mutacji przy braku wpływu czynników zewnętrznych wynosi około jednej wymiany nukleotydu na 1,0 x 109 par zasad w każdej rundzie replikacji [8, 16]. Ponadto uszkodzenia oksydacyjne mtDNA prowadzą do zwiększenia wycieku elektronów w łańcuchu oddechowym, a tym samym do zwiększenia liczby wolnych rodników, które z kolei przyczyniają się do dalszego wzrostu liczby mutacji, a tym samym do uszkodzenia mtDNA. W ten sposób powstaje „błędne koło” produkcji ROS w komórkach [17 – 20]. Zgodnie z „mitochondrialną teorią starzenia się” mitochondrialne reaktywne formy tlenu (mtROS) odgrywają wraz z innymi oksydacyjnymi uszkodzeniami mtDNA i ograniczoną zdolnością naprawczą mitochondriów [OM & Ernährung, 2018; SH08: 50 – 57] bardzo ważną rolę w procesach starzenia się i chorobach związanych z wiekiem [21 – 26]. Jednak konkretne szczegóły, takie jak dokładna ilość mtROS, pozostają przedmiotem kontrowersji [27, 28], pomimo że już w latach 80. i 90. wykazano, że to właśnie ROS poważnie uszkadzają mtDNA [29, 30]. W badaniach nad rozwojem mitochondriopatii główną uwagę skupiano dotąd na dziedziczeniu czynników genetycznych, lecz od pewnego czasu zaczęto uwzględniać również inne szkodliwe oddziaływania, takie jak wpływ czynników środowiskowych, np. promieniowania UV [OM & Ernährung, 2018; SH08: 50 – 57], ale także leków, jako czynników wyzwalających zaburzenia funkcji mitochondriów. Ponieważ zgodnie z teorią endosymbiozy mitochondria wywodzą się od bakterii, które zostały kiedyś wchłonięte przez komórki eukariotyczne, warto zwrócić uwagę na antybiotyki, ale także na chemioterapeutyki i metylofenidat, który np. blokuje kompleks I mitochondrialnego łańcucha oddechowego i tym sposobem nasila produkcję mtSO. Do uszkodzeń mitochondriów mogą również prowadzić w długofalowej perspektywie stany zapalne, którym zawsze towarzyszy uwalnianie ROS. Również cierpienie psychiczne prowadzi do uwalniania w naszym organizmie ROS i w konsekwencji do rozwoju stresu nerwowego, który z kolei może powodować zaburzenia funkcjonowania mitochondriów [31]. Obecność wysokiego stężenia ROS lub wzrost ich stężenia prowadzi do przesunięcia wewnątrzkomórkowej równowagi pomiędzy procesami utleniania i redukcji w kierunku procesów oksydacyjnych. Sprzyja to powstawaniu kolejnych ROS i uniemożliwia wystarczającą ilościowo inaktywację tych związków przez dostępne dla komórek przeciwutleniacze, co skutkuje jeszcze silniejszym przesunięciem równowagi [12]. Zakłócenie wewnątrzkomórkowej równowagi pomiędzy tworzeniem ROS a ich inaktywacją określamy mianem „stresu oksydacyjnego” [12, 32]. W celu przywrócenia tej równowagi od pewnego czasu proponuje się stosowanie substancji mitotropowych – substancji, które pozytywnie wpływają na funkcjonowanie mitochondriów.

Ryc. 1: Uproszczony schemat mitochondrialnego łańcucha oddechowego. Przedstawiono na nim wewnętrzne błony mitochondrialne i poszczególne przedziały łańcucha oddechowego. Kompleksy I-IV wytwarzają gradient protonów (ΔμH+), który umożliwia za pośrednictwem kompleksu V (syntaza ATP) syntezę ATP. Elektrony wędrują z kompleksu I przez kompleks II i ubichinol do kompleksu III. Cytochrom C transportuje elektron z kompleksu III do kompleksu IV. Przedstawiono również wybrane mitoceutyki®, które wywierają bezpośredni wpływ na mitochondria.  

Medycyna mitochondrialna

Medycyna mitochondrialna, która w ciągu ostatnich kilku lat zwróciła na siebie uwagę całej medycyny, skupia się między innymi na przywróceniu wewnątrzkomórkowej równowagi. Medycyna mitochondrialna stanowi nową formę terapii w wielu dziedzinach medycyny człowieka, będącą uzupełnieniem konwencjonalnych metod leczenia. Celem terapii mitochondrialnej jest wywarcie zdecydowanego wpływu na zaburzony metabolizm komórkowy pacjenta. Oprócz nowoczesnej i innowacyjnej diagnostyki, najważniejszymi narzędziami medycyny mitochondrialnej są tak zwane mitoceutyki®. Termin ten odnosi się do substancji mitotropowych, za pomocą których staramy się niwelować zakłócenia w funkcjonowaniu mitochondriów. Należą do nich m.in. nośniki elektronów/protonów, takie jak ubichinol/ubichinon (koenzym Q10; CoQ10), witaminy, a także minerały i pierwiastki śladowe, które i tak są naturalnym elementem składowym metabolizmu komórki. Środki te stosuje się zarówno profilaktycznie, jak i terapeutycznie w ramach leczenia towarzyszącego. Przy czym, znany nam CoQ10 stanowi obiecujący terapeutyczny punkt wyjścia, umożliwiający wpływanie na procesy wytwarzania ROS, a tym samym na utrzymywanie mitochondriów we wszystkich narządach w stanie pełnej funkcjonalności. Ze względu na swoje plejotropowe działanie (wiele mechanizmów działania uruchamianych przez jeden lek) CoQ10 ma ogromne znaczenie dla medycyny mitochondrialnej.

Mitoceutyki®

Termin ten, ukuty przez dr Franza Enzmanna, obejmuje szereg grup substancji mitotropowych, które mają wszechstronny potencjał i stanowią podstawę zarówno profilaktycznego, jak i terapeutycznego podejścia stosowanego w medycynie mitochondrialnej. Mają one działanie nieswoiste i docierają do wszystkich mitochondriów w organizmie. Znane mitoceutyki® obejmują:

Resweratrol

Żadna inna substancja mitotropowa nie doczekała się w ostatnich latach tak wielu publikacji. Resweratrol jest wtórną substancją roślinną o właściwościach antyoksydacyjnych, należącą do grupy polifenoli, której fenolowe grupy hydroksylowe mają wysoki potencjał redoks. Podobnie jak CoQ10, resweratrol uszczelnia miejsca wycieku protonów i jednocześnie neutralizuje reaktywne rodniki tlenowe [33]. Co więcej, potrafi stymulować własne antyoksydacyjne systemy enzymatyczne organizmu, takie jak dysmutaza ponadtlenkowa (SOD) [34].

Spermidyna

Ta naturalnie występująca poliamina, dzięki swoim właściwościom antyoksydacyjnym i przeciwzapalnym, uczestniczy w wielu procesach molekularnych i komórkowych, w tym w indukowaniu autofagii, apoptozie, utrzymaniu stabilności DNA i metabolizmie mitochondriów [35, 36]. Wykazano, że suplementowanie egzogennej spermidyny łagodzi dysfunkcje związane z wiekiem. Spermidyna stymuluje też m.in. biogenezę mitochondriów poprzez szlak SIRT1/PGC-1α i wywiera działanie przeciwzapalne poprzez zależną od mitochondrialnych ROS aktywację AMPK (kinazy białkowej zależnej od AMP) [37, 38].

Witaminy B

Wiele witamin z grupy B to substancje mitotropowe – na przykład witamina B1 (tiamina), B2 (ryboflawina) i B3 (niacynamid). Do zadań tych związków, które są niezbędne dla organizmu człowieka, należy np. funkcja rozrusznika komórkowego metabolizmu węglowodanów, hamowanie glikozylacji białek oraz pobudzanie i przekazywanie bodźców w obwodowym układzie nerwowym przez tiaminę. Ryboflawina uczestniczy w metabolizmie komórkowym w postaci koenzymów flawinowych: dinukleotydu flawinowo-adeninowego (FAD) i mononukleotydu flawinowo-adeninowego (FAM). Koenzymy flawinowe odpowiadają za dziesiątki enzymatycznie katalizowanych reakcji utleniania i redukcji, dlatego są niezbędne dla wewnątrzkomórkowej równowagi oksydacyjnej. W zależności od ukierunkowania reakcji mogą one działać jako akceptory lub donory elektronów. Tak więc ryboflawina odgrywa istotną rolę w mitochondrialnym łańcuchu oddechowym. Ponadto bierze udział w metabolizmie innych witamin z grupy B, w tym w syntezie niacynamidu. Jako koenzym wchodzący w skład dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NAD) i fosforanu dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NADP), witamina ta uczestniczy w wielu reakcjach enzymatycznych związanych z przemianą materii, a przede wszystkim w procesie wytwarzania energii w mitochondriach. Współpracuje przy tym ściśle z CoQ10 [39].

NMN/NAD+

Mononukleotyd nikotynamidu (NMN) również należy do rodziny witamin B3. Cząsteczka ta jest bezpośrednim prekursorem NAD+ i bierze udział w biosyntezie NAD+ we wszystkich organizmach żywych. Z NMN powstaje dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (NADH), który w kompleksie I łańcucha oddechowego (Rys. 1) ulega ostatecznie przekształceniu w NAD+, utlenioną formę NAD. Związek ten jest potrzebny komórkom do regulacji genów, naprawy DNA i wytwarzania energii. Dzięki temu zwiększa żywotność komórek, redukując ich uszkodzenia i ograniczając apoptozę [40]. Podobnie jak spermidyna, NMN również stymuluje szlak SIRT1 [41].

Mg2+

Magnez jako minerał o zasadniczym znaczeniu jest niezbędny do sprawnego przebiegu wielu procesów biochemicznych. Fizjologiczne spektrum działania magnezu jest ogromne, ponieważ jest on zaangażowany w charakterze składnika lub kofaktora w kilkaset reakcji enzymatycznych. Wraz z CoQ10 i witaminami B2 i B3 odgrywa ważną rolę w mitochondrialnym łańcuchu oddechowym, gdzie aktywuje rozmaite enzymy. Na przykład, aktywacja tiaminy do koenzymatycznie aktywnego difosforanu tiaminy wymaga działania kinazy tiaminowej, która jest zależna od magnezu. Ponadto stabilizuje wytworzoną cząsteczkę ATP, która występuje głównie w postaci kompleksu z centralnie położonym jonem magnezu [39].

Koenzym Q10

CoQ10 jest wszechobecną endogenną pochodną chinonu, która występuje w błonach biologicznych większości komórek ciała oraz w krążących w organizmie lipoproteinach, gdzie pełni rolę składnika antyoksydacyjnego [3, 8]. Pod względem strukturalnym CoQ10 składa się z aktywnego redukcyjno-oksydacyjnie pierścienia 2,3-dimetoksy-5-metylobenzochinonu i izoprenoidowego łańcucha bocznego. W zależności od kolejności grup funkcyjnych przyłączonych do pierścienia chinonowego, można wyróżnić konformacje fizjologicznie nieistotne (izomer cis) oraz efektywne izomery (izomer trans) [42]. Liczba połączonych jednostek dihydroizoprenowych jest u różnych organizmów różna i waha się od sześciu do dziesięciu jednostek dihydroizoprenowych [3]. U ludzi łańcuch ten składa się głównie z dziesięciu monomerów, dlatego lipid ten nazywany jest też koenzymem Q10. Jedynie 7-9% tego koenzymu występuje w ludzkim organizmie w postaci koenzymu Q9 [8].

Pierścień 1,4-benzochinonu w ubichinonie i 1,4-benzohydrochinon w ubichinolu stanowią aktywną grupę funkcyjną lipidu. To właśnie ten redukcyjno-oksydacyjnie aktywny element struktury przyjmuje i uwalnia elektrony podczas procesów redukcji i utleniania. Oprócz właściwości antyoksydacyjnych, lipofilny boczny łańcuch izoprenoidowy służy do zakotwiczenia koenzymu w błonach biologicznych, zwiększając tym sposobem ich płynność i przepuszczalność [8]. Przeważająca w organizmie zredukowana forma koenzymu Q10 czyli ubichinol (CoQH2) pełni funkcję przeciwutleniacza, zapobiegając utlenianiu DNA, lipidów i białek [43]. Koenzym Q10, który jest utleniany do ubichinonu (CoQ), ulega nieustannemu powrotnemu enzymatycznemu przekształcaniu do swojej zredukowanej formy CoQH2, co pozwala mu zachować właściwości antyoksydacyjne [3]. Dzięki temu koenzym Q10 zawarty w osoczu krwi składa się zazwyczaj w 95% z CoQH2 i w około 5% z CoQ [44].

Rys. 2 Struktury chemiczne utlenionej i zredukowanej postaci CoQ10. Na rysunku przedstawiono utlenioną (CoQ) i zredukowaną (CoQH2) postać koenzymu oraz odpowiednie reakcje redoks. Część chinonową CoQ (1,4-benzochinon) i część hydrochinonową CoQH2 (1,4-benzohydrochinon) zaznaczono kolorem niebieskim.

Dr. rer. nat. Daniel Schniertshauer, Prof. Dr. rer. nat. Jörg Bergemann. Hochschule Albstadt-Sigmaringen. Biomedical Sciences. Anton-Günther-Straße 51.72488 Sigmaringen | Deutschland

Bibliografia:

Kategoria: Prof. dr Jörg Bergemann
Tagi: , , , , ,
0:00
0:00