Rak piersi – nowe perspektywy, czyli o mitochondriach i ich hackerach

Rak piersi to najczęściej występujący rodzaj guza litego u kobiet, który do dzisiaj cechuje się wysoką śmiertelnością. Odnotowywana liczba nowych przypadków w Europie, Ameryce Łacińskiej, Azji oraz Afryce nieubłaganie rośnie. W ciągu ostatniej dekady medycyna dokonała wielu przełomowych odkryć, które pozwalają nam coraz lepiej zrozumieć genezę procesów nowotworowych, jak też przyczyny oporności raka na stosowaną chemioterapię na poziomie komórkowym oraz genetycznym. Coraz więcej faktów wskazuje przy tym na wszechstronną rolę mitochondriów przy rozroście nowotworu, tworzeniu metastaz, a nawet obronie przed działaniem terapii antyrakowej¹. Wyrafinowanie, z jakim komórki rakowe posługują się metabolizmem mitochondrialnym stanowi niejako ogromny komplement w ich kierunku i po raz kolejny podkreśla rolę tych organelli dla naszego zdrowia i życia. Dzisiejszy artykuł poświęcamy funkcji mitochondriów w patofizjologii oraz leczeniu raka piersi.

Częstość występowania złośliwego nowotworu piersi (przykładowo w Niemczech odnotowuje się szacunkowo około 70 000 nowych przypadków rocznie, co stanowi w przybliżeniu 30% ogółu diagnozowanych przypadków raka w tym kraju, przy czym choroba dotyka najczęściej kobiet w wieku 45-83 lat²) sprawiła, iż nowotwór ten został objęty programem regularnej profilaktyki, włącznie z autoprofilaktyką oraz standardowymi badaniami sonograficznymi oraz mammograficznymi, co ma pozwolić na wykrycie zmian rakowych na możliwe wczesnym etapie. Na podstawie badań immunohistochemicznych w literaturze nowotwór złośliwy piersi podzielono na trzy główne kategorie, z którymi wiążą się preferowane następnie strategie terapeutyczne, a także prognoza przebiegu choroby^2,3:

• Rak hormonozależny (luminalny) – tutaj istotną rolę pełnią receptory estrogenowe oraz progesteronowe. To zdecydowanie najczęściej występujący wariant, który dobrze odpowiada na terapię antyhormonalną oraz chemioterapię.
• Rak HER-2 dodatni (gdzie HER to receptor ludzkiego nabłonkowego czynnika human epidermal growth factor receptor 2), agresywny, ze skłonnością do metastaz. Odpowiednio wcześnie wykryty stosunkowo dobrze poddaje się chemioterapii, na przykład w postaci podejścia kombinowanego: pertuzumab + trastuzumab + taksany⁴.
• Rak potrójnie ujemny (ang. Triple negative Brest cancer, TNBC), postać najrzadsza, za to najbardziej agresywna, z najmniejszą ilością dostępnych opcji terapeutycznych i najgorszymi rokowaniami dla pacjentek (chociaż i tutaj powoli pojawiają się nowe opcje terapeutyczne, o czym opowiemy sobie później).

Standardowe leczenie raka piersi uwzględnia jego histopatologię, czynniki biologiczne, stan samego pacjenta oraz jego dotychczasowy tryb życia, w tym dietę i aktywność fizyczną, a ponadto uwarunkowania ekonomiczno-społeczne. Szacunkowo u około 10-20% przypadków rak piersi jest związany z dziedzicznością, dlatego osoby, u których w rodzinie odnotowano przypadki raka piesi, jajnika, prostaty lub trzustki mogą skorzystać z odpowiednio wczesnego przeprowadzenia badań screeningowych, mających na celu identyfikację obecności niekorzystnych mutacji genetycznych. Najbardziej znanym genem ryzyka jest gen BRCA1 lub 2⁵. Jednocześnie lekarzom z coraz większym powodzeniem udaje się uniknąć zabiegu mastektomii, dzięki na przykład radioterapii w połączeniu z dalszymi adjuwantnymi metodami terapii (chociażby akupunkturą czy naturoterapią), bez niepotrzebnego ryzykowania zdrowia i życia dotkniętych rakiem kobiet².

Dzisiaj wiemy już, iż rak piersi to choroba o wielu twarzach, z której genezą oraz przebiegiem związane są różne czynniki genetyczne oraz środowiskowe. Najnowsze badania w tym zakresie sugerują, iż komórki rakowe cechują się dynamicznym, a nie jak dotychczas przypuszczano – statycznym metabolizmem, który może być przez nie dopasowywany w zależności od czynników środowiskowych oraz aktualnych potrzeb⁶. I to właśnie tutaj na scenę wkraczają mitochondria.

Komórki raka piersi – mitochondrialni hackerzy

Już kilka lat temu różne publikacje naukowe, jak chociażby ta z 2018 roku sugerowały, iż rozrost oraz agresywność złośliwego nowotworu piersi wiąże się z reprogramowaniem mitochondrialnych szlaków metabolicznych oraz że zmiany na poziomie mitochondrialnym prowadzą w konsekwencji do deregulacji komunikacji z jądrem komórkowym⁷. Na czym to dokładniej polega?

W warunkach fizjologicznych zachodząca w cytoplazmie glikoliza oraz mitochondrialny proces fosforylacji oksydacyjnej (OXPHOS) harmonijnie ze sobą współpracują, a ich wspólnym celem jest zaopatrzenie komórki w niezbędną jej energię. W szczególności OXPHOS pokrywa 70% zapotrzebowania na molekuły energii ATP. W warunkach tlenowych jako substratem, OXPHOS może posłużyć się zarówno otrzymywanym na drodze glikolizy pirogronianem (do czego niezbędny jest również tlen), jak też kwasami tłuszczowymi, ciałami ketonowymi, a nawet niektórymi aminokwasami. W stanie hipoksji (niedotlenienia) komórki ograniczają produkcję energii drogą fosforylacji oksydacyjnej na rzecz glikolizy⁸.

Komórki rakowe wybrały glikolizę jako główne źródło energii prawdopodobnie przede wszystkim dlatego, iż glikoliza, choć mniej wydajna, pozwala na szybsze pozyskanie ATP oraz umożliwia syntezę innych komponentów, które są niezbędne do rozrostu guza. Wspomniane przestawienie komórek rakowych na produkcję energii z cukru określono mianem efektu Warburga. Równocześnie takie metaboliczne przeprogramowanie komórek przypisano domniemanym uszkodzeniom mitochondrialnego łańcucha oddechowego. W swoim czasie efekt Warburga uznano nawet za fundamentalną przyczynę genezy chorób nowotworowych⁹.

Wszystko zmieniło się kilka lat temu, wraz z odkryciem, iż komórki rakowe posiadają zdrowe, nietknięte mitochondria o pełnej funkcjonalności, a co więcej – te same mitochondria stanowią nieodzowną część systemu, który steruje powstaniem oraz rozwojem nowotworu, a także procesami metastatycznymi¹⁰. Współcześnie przypuszcza się, iż w zmienionych nowotworowo komórkach podstawową funkcją fosforylacji oksydacyjnej nie jest pozyskiwanie ATP, lecz synteza substancji, które pozostają niezbędne dla dalszego rozrostu guza. Już w 2015 roku odkryto przy tym, iż mitochondrialny łańcuch oddechowy umożliwia komórkom rakowym syntezę asparaginianu, który stanowi z kolei prekursor puryn i pirymidyn – komórkowego materiału budulcowego¹¹. Jak się wydaje, komórki rakowe utrzymują funkcjonalne mitochondria, aby móc się rozrastać, przestawiając się jednocześnie na glikolizę jako główne źródło energii ATP. Jakże sprytne rozwiązanie!

Współcześnie niektórzy badacze uznają różne rodzaje raka za schorzenie metaboliczne, w  ramach którego komórki rakowe cechują się dynamicznym profilem metabolicznym, w zależności od zapotrzebowania i fazy nowotworu. Podczas, gdy część komórek, skoncentrowanych na wzroście czerpie energię na drodze glikolizy, inne pozyskują ATP na drodze mitochondrialnego łańcucha oddechowego¹².

Podobnie jak w przypadku raka jajnika, komórki raka piersi wykazują zadziwiającą wprost elastyczność, jeżeli chodzi o zarządzanie mitochondriami, ich biogenezą, dynamiką oraz genetyką¹. Uczeni podkreślają jednocześnie szczególną rolę mitochondrialnej fuzji i fizji przy migracji oraz inwazyjności komórek nowotworowych¹³. Jak się wydaje, komórki przerzutowe wykazują się nasileniem procesów fizji, w odróżnieniu od komórek niemetastatycznych, które zdają skupiać się na mitochondrialnej fuzji.

W świetle powyższych rozważań, nic dziwnego, iż bliższe zdefiniowanie czynników, które na poziomie mitochondrialnym determinują metaboliczne wymagania agresywnych komórek rakowych uznaje się za podejście o obiecującym potencjale terapeutycznym. Jednym z mechanizmów, których zaadresowanie może pozwolić nam na lepszą kontrolę rozwoju raka piesi oraz zahamowanie tworzenia przerzutów jest szlak PGC-1 alfa²⁰.

PGC-1 alfa jest kodowany przez gen PPARGC1A i pełni rolę głównego regulatora tworzenia nowych mitochondriów (mitochondrialnej biogenezy). W normalnych warunkach ekspresja tego genu w górę jest jak najbardziej pożądana. Gen PPARGC1A podlega indukowaniu m.in. poprzez ćwiczenia wysiłkowe, zimno czy też post, a nawet masaż. Przykładowo pobudzona przez sport siłowy sekrecja PGC-1a pobudza autofagię w komórkach mięśni szkieletowych²¹.

Co ciekawe, czynnikiem ryzyka wystąpienia raka piersi może być zarówno zbyt wysoki, jak też zbyt niski poziom ekspresji genu PPARG1C. W zdrowych komórkach aktywacja PGC-1a jest jak najbardziej pożądana ze względu na jego zdolność pobudzania biogenezy mitochondriów oraz właściwości antyoksydaycjne (m.in. poprzez zdolność zwiększania czynności potężnego enzymu przeciwrodnikowego – dysmutazy ponadtlenkowej MnSOD), a przez to również przeciwzapalne. Jednocześnie spadek ekspresji PPARG1C może prowadzić do deregulacji funkcji mitochondrialnych (zwiększenie stresu oksydacyjnego, procesy prozapalne, rozregulowanie pracy układu odpornościowego).

Metastazujące komórki są zdane na sprawnie funkcjonujące PGC-1 alfa, aby podtrzymać mitochondrialną biogenezę oraz fosforylację oksydacyjną i móc rozprzestrzenić się nawet do odległych tkanek i narządów. Faktycznie, komórki przerzutowe cechują się nasileniem produkcji energii na drodze OXPHOS przy jednoczesnej zwiększonej konsumpcji ATP. Dlatego też ich priorytetem jest utrzymanie sprawnego PGC-1α. W badaniach in vitro oraz studiach na zwierzętach supresja PGC-1 alfa powodowała wygaszenie procesów metastatycznych, a część uczonych upatruje w supresji genu PPARG1C potencjalne narzędzie terapeutyczne, które pozwalałoby powstrzymać przerzuty raka piersi^23,24.

Wnioski

1. Wszystko, co stymuluje gen PPARGC1A w zdrowych komórkach i tkankach, sprzyja profilaktyce raka, w tym raka piersi.
2. Na wczesnym etapie kancerogenezy komórki rakowe manipulują PGC1 alfa w dół, tak aby wyciszyć jego przeciwrakowe właściwości.
3. W ramach progresji nowotworu, jak również podczas formowania metastaz, aktywne PGC1 alfa pełni korzystne dla komórek rakowych funkcje ochronne oraz umożliwia im rozprzestrzenianie się po całym organizmie.

Gen PPARGC1A to zaledwie jeden z wielu przykładów sposobów, w jakie komórki rakowe manipulują mitochondriami oraz mtDNA. Kolejnym kluczowym czynnikiem dla przetrwania oraz rozrostu nowotworu jest mitofagia. Sprawne zarządzanie autofagią na poziomie mitochondrialnym umożliwia chorym komórkom rozwój oraz tworzenie przerzutów nowotworowych.

O samej roli autofagii/mitofagii przy skutecznym leczeniu raka piersi oraz zapobieganiu jego przerzutom oraz o najnowszych perspektywach terapii antynowotworowej opowiemy sobie szerzej w kolejnym artykule.

Reklama

Dietoterapia w nowotworach Sprawdź

Rak jest chorobą środowiskową Sprawdź

QuinoMit® Q10 Fluid – Ubichinol MSE Sprawdź

Witamina C MSE matrix Sprawdź