Plejotropowe działanie koenzymu Q10 z perspektywy medycyny mitochondrialnej cz.2

Badanie dowodzące szerokiej roli koenzymu Q10 w ochronie przed stresem oksydacyjnym i energetyce komórek.

W obliczu tak wszechstronnych właściwości CoQ10 nie dziwi fakt, że wywołuje on szereg efektów na poziomie komórkowym i że koenzym pełni dzięki temu rozliczne funkcje w ludzkim organizmie.

Rola koenzymu Q10 w metabolizmie energetycznym komórek eukariotycznych

Ze względu na swój potencjał redoks czyli zdolność do transportowania zarówno protonów, jak i elektronów w reakcjach redoks, CoQ10 odgrywa kluczową rolę w procesie funkcjonowania mitochondrialnego łańcucha oddechowego. Lipid ten, znajdujący się w wewnętrznej błonie mitochondrialnej, funkcjonuje jako system transportowy, który przenosi elektrony z kompleksów I i II przez hydrofobowe wnętrze błony do kompleksu III łańcucha oddechowego [3]. CoQ ulega zredukowaniu do ubichinolu CoQH2 poprzez przyjęcie dwóch elektronów i dwóch protonów. W przeciwnym kierunku CoQH2 może zostać utleniony do CoQ przez oddanie dwóch elektronów i protonów (Rys. 2). Ta para reakcji redoks reprezentuje cykl Q i odzwierciedla rolę CoQ10 jako nośnika elektronów. Również pozamitochondrialny transport elektronów (np. w lizosomach) odbywa się za pośrednictwem tego koenzymu [8]. Pierwszym etapem jest przeniesienie elektronów pochodzących z komórkowych równoważników redoks NADH i formy hydrochinonowej dinukleotydów flawinoadeninowych (FADH2) przez kompleks I lub kompleks II na CoQ. CoQH2 przekazuje następnie elektrony za pośrednictwem enzymu oksydoreduktazy ubichinon-cytochrom c (kompleks III) na cytochrom c. Tym sposobem przepływ elektronów zostaje wykorzystany do pompowania protonów z macierzy mitochondrialnej do przestrzeni międzybłonowej w celu wytworzenia elektrochemicznego gradientu protonów w poprzek wewnętrznej błony mitochondrialnej. Gradient ten służy do wytwarzania ATP przy udziale kompleksu V (Rys. 1) [45]. Ponieważ dyfuzja CoQ10 jest znacznie szybsza niż jego przemiana w kompleksach oddechowych, CoQ10 zachowuje się jak ruchoma, dyfundująca pula CoQ10 w obrębie wewnętrznej błony mitochondrialnej [46].

Przyjmuje się, że podanie dodatkowej dawki CoQ10 zwiększa wydajność transportu elektronów, a tym samym przyczynia się do poprawy parametrów oddechowych. Korelacja pomiędzy stężeniem CoQ10 a wydajnością oddychania została już opisana w literaturze, co pozwala przypuszczać, że samo fizjologiczne stężenie CoQ10 nie wystarcza do nasycenia łańcucha oddechowego [47, 48]. Spodziewano się więc, że suplementowanie CoQ10 może poprawiać wydajność oddychania mitochondrialnego. Badania wykazały, że CoQ10 jest w stanie utrzymać potencjał błon mitochondrialnych w sytuacji krótkotrwałych uszkodzeń powodowanych działaniem promieniowania UVA, zmniejszać skalę dysfunkcji mitochondriów i doprowadzać tym samym do szybszej regeneracji metabolizmu energetycznego w ludzkich fibroblastach [49]. Poprawę parametrów mitochondrialnych udało się wykazać nie tylko na poziomie komórkowym po naświetlaniu promieniami UV, ale także w pomiarach tych samych parametrów wykonanych bezpośrednio na bioptatach ludzkiej tkanki nabłonkowej.

Zaobserwowano, że wraz z wiekiem dawcy maleje wydajność oddychania mitochondrialnego o około 10% na dekadę oraz oddychanie związane z ATP, co jest zgodne z „mitochondrialną teorią starzenia się”. Jednak kiedy do bioptatów dodano zredukowaną formę CoQ10 czyli ubichinol, następowała regeneracja oddychania mitochondrialnego oraz prawie wszystkich głównych biomarkerów łańcucha oddechowego (Rys. 3) [50]. Fakt, że zaobserwowano znaczący wpływ podawanego CoQ10 na parametry oddechowe, sugeruje, że jest to w pierwszym rzędzie spowodowane zwiększeniem wydajności łańcucha transportu elektronów. Podejrzewa się, że egzogennie dostarczany CoQ10 przeciwdziała powstawaniu ewentualnego wąskiego gardła (tzw. zacisku elektronów) w migracji elektronów w kompleksie I/II i III, a tym samym poprawia transport pomiędzy kompleksami.

Ryc. 3. Wpływ CoQ10 na parametry oddechowe w tkance nabłonkowej.

Analiza profilu oddechowego w bioptatach tkanki nabłonkowej pobranej od ludzkich dawców, z dodatkiem lub bez dodatku CoQ10. Białe i szare kółka reprezentują próbki niepoddane działaniu CoQ10. Próbki, które potraktowano koenzymem Q10, są zaznaczone na niebiesko. Połączone okręgi reprezentują próbki od tego samego dawcy. Rysunek opracowany na podstawie modelu zamieszczonego w pracy Schniertshauer i wsp., 2018.  Oś x – wiek [lata]Oś y – oddychanie mitochondrialne [OCR: pmol/min]– bioptaty od tych samych dawców– bioptaty od pozostałych dawców

Rola koenzymu Q10 w zapobieganiu stresowi oksydacyjnemu / uszkodzeniom oksydacyjnym

CoQ10 odgrywa szczególnie ważną rolę w systemie antyoksydacyjnym ludzkiego organizmu, ponieważ oprócz karotenoidów, estrogenów i tokoferoli, czyli przeciwutleniaczy pochodzenia naturalnego, jest jedynym rozpuszczalnym w tłuszczach przeciwutleniaczem, który organizm może wytworzyć samodzielnie czyli endogennie [3, 8, 51]. Realizując funkcję przeciwutleniacza, zredukowana forma CoQH2 skutecznie zapobiega utlenianiu DNA, lipidów i białek [43]. Wyjątkowa skuteczność CoQH2 jako przeciwutleniacza wynika z licznych mechanizmów komórkowych służących do regeneracji CoQH2 i lokalizacji CoQ10 [3]. Ponieważ ROS uszkadzające komórkę powstają głównie w wewnętrznych błonach mitochondriów, zlokalizowany tam CoQH2 może przechwytywać powstające utleniacze bezpośrednio w miejscu ich powstawania, neutralizować je w procesach redukcji i chronić w ten sposób struktury komórkowe przed uszkodzeniami oksydacyjnymi [3,8]. Jego właściwościom antyoksydacyjnym przypisuje się również zdolność do hamowania inicjacji i rozprzestrzeniania się peroksydacji lipidów (rodnikowego utleniania nienasyconych kwasów tłuszczowych) [51]. Regeneracja utlenionego w tych reakcjach CoQH2 zachodzi poza wewnętrzną błoną mitochondrialną przy udziale enzymów: dehydrogenazy lipoamidowej (LipDH), reduktazy glutationowej (GR) i reduktazy tioredoksyny 1 (TrxR-1) w reakcjach zależnych od cynku i selenu (Rys. 4) [52].

Ryc. 4. Schemat procesu regeneracji ubichinolu.

Regeneracja ubichinolu (CoQH2) po utlenieniu przez reaktywne formy tlenu (ROS) z udziałem enzymów: dehydrogenazy lipoamidowej (LipDH), reduktazy glutationowej (GR) i reduktazy tioredoksyny 1 (TrxR-1) zachodzi w reakcjach zależnych od cynku i selenu.

Jednym z najczęstszych uszkodzeń oksydacyjnych mtDNA jest utlenienie guaniny do 7,8-dihydro-8-oksoguaniny. Nagromadzenie tych i innych uszkodzeń DNA może prowadzić do zaburzeń w funkcjonowaniu łańcucha transportu elektronów, a ostatecznie do dysfunkcji mitochondriów. Ponieważ oprócz generowania ROS, w grę wchodzi też wiele czynników egzogennych, takich jak promieniowanie UV (OM & Ernährung. 2018; SH08: 50-57), które indukują powstawanie właśnie takich uszkodzeń, naprawa wszystkich uszkodzonych oksydacyjnie zasad guaninowych w wystarczającym zakresie często bywa już niemożliwa, zwłaszcza w zaawansowanym wieku. Udowodniono, że strukturalne właściwości CoQ10 prowadzą do zwiększenia aktywności enzymu odpowiedzialnego za naprawę tych uszkodzeń, a mianowicie – ludzkiej glikozylazy 8-oksoguaniny DNA 1 (hOGG1) ( Rys. 5) [53]. W procesie tym dochodzi do zmiany dwufunkcyjności wspomnianego enzymu oraz do bezpośredniej interakcji pomiędzy CoQ10 a glikozylazą 8-oksoguaniny DNA 1 [53]. Interakcje pomiędzy hOGG1 a innymi białkami zostały już udowodnione wcześniej. I tak np. hOGG1 wchodzi w kompleksie I łańcucha oddechowego w interakcję z mitochondrialnym białkiem NDUFB10 (NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit 10) [54].

Rys. 5. Wpływ CoQ10 na aktywność enzymatyczną mitochondrialnego hOGG1.

Enzym hOGG1, wyizolowany z lizatów mitochondriów pochodzących z ludzkich fibroblastów, poddano działaniu CoQ10 w różnych stężeniach oraz placebo. Rysunek opracowano na wzór modelu zamieszczonego w publikacji Schniertshauer i wsp., 2020.  Oś x – stężenie CoQ10   CTRL – kontrola Oś y – aktywność hOGG1

Ponadto zakłada się, że suplementowanie CoQ10 wspomaga aktywność innych enzymów, które przyczyniają się do neutralizacji ROS, w tym dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) i dehydrogenazy glutaminianowej (GDH). Enzymy te, które są obecne głównie w mitochondriach, wymagają do neutralizacji ROS kofaktorów w postaci przeciwutleniaczy [55]. Wzrost poziomu tych enzymów wykryto w komórkach rakowych szczurów podczas terapii tamoksyfenem po podaniu dodatkowo CoQ10 [56].

Kolejny sposób, w jaki koenzym Q10 może oddziaływać na ROS powstające w następstwie stresu oksydacyjnego, ma związek z tzw. białkami rozprzęgającymi (uncoupling proteins, UCPs). CoQ10 działa jako kofaktor dla mitochondrialnych UCP, uczestnicząc w ten sposób w zapobieganiu nadmiernej produkcji mtROS [57, 58]. Za utrzymywanie niskiego poziomu ROS odpowiadają w szczególności białka UCP2 i UCP3. Aktywacja tych białek prowadzi do rozprzęgnięcia fosforylacji oksydacyjnej, a tym samym do zmniejszenia gradientu protonów w poprzek wewnętrznej błony mitochondrialnej. Dzięki temu powstaje mniej ROS i tym samym maleje prawdopodobieństwo interakcji elektronów z tlenem [59]. UPC ulegają stymulacji przez aktywatory, które zwykle składają się z samych ROS [8]. Opisany mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego stanowi mechanizm regulacyjny, który przeciwdziała nadprodukcji ROS [59].

Podsumowanie

Ze względu na swoje właściwości plejotropowe, CoQ10, wraz z innymi mitoceutykami®, stanowi ważny filar medycyny mitochondrialnej. Udało się wykazać, że oprócz wspomagania naprawy krótkotrwałych uszkodzeń wywołanych promieniowaniem UV, CoQ10 ma także korzystny wpływ na eliminowanie uszkodzeń wywołanych długotrwałym działaniem czynników zewnętrznych i wiekiem. W badaniach ex vivo na próbkach ludzkiego naskórka wykazano spadek oddychania mitochondrialnego i produkcji ATP związany z wiekiem dawcy, co odpowiada „mitochondrialnej teorii starzenia się”. Ten spadek można ograniczyć poprzez podawanie CoQ10 [49, 50]. Co więcej, wykazano bezpośrednią interakcję pomiędzy CoQ10 a hOGG1, enzymem odpowiedzialnym za naprawę 7,8-dihydro-8-oksoguaniny, jednego z najczęstszych uszkodzeń oksydacyjnych mitochondrialnego DNA [53].

Badanie możliwości wpływania na aktywność hOGG1 poprzez zastosowanie CoQ10 może stanowić dla medycyny mitochondrialnej kolejny ważny kierunek działania w poszukiwaniu sposobów zapobiegania i zwalczania wielu chorób. Z drugiej strony, badania nad interakcją hOGG1 z białkami z rodziny TET (ten-eleven translocation), a tym samym nad wpływem na metylację DNA, pozostają wciąż we wstępnej fazie rozwoju [60].

W kontekście opisanych wyników badań nie dziwi fakt, że CoQ10 okazuje się być ważnym czynnikiem terapeutycznym w leczeniu chorób zwyrodnieniowych i związanych z wiekiem, takich jak choroby neurodegeneracyjne, mitochondriopatie, zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem i choroby układu krążenia [61 – 64]. W wielu chorobach klinicznych stwierdzano niski poziom endogennego CoQ10 w porównaniu z poziomem CoQ10 u osób zdrowych i wykazano, że znaczna część dysfunkcji mitochondrialnych idzie w parze z obniżonym poziomem CoQ10 w organizmie [3].

Dr. rer. nat. Daniel Schniertshauer, Prof. Dr. rer. nat. Jörg Bergemann, Hochschule Albstadt-Sigmaringen, Biomedical Sciences, Anton-Günther-Straße 51, 72488 Sigmaringen | Deutschland

Bibliografia:

0:00
0:00