Zaburzenia czynności mitochondriów u dzieci z autyzmem

Co łączy mitochondria i autyzm u dzieci? – wyjaśnia dr hab. n. med. Jolanta Wasilewska

Zaburzenia czynności mitochondriów u dzieci z autyzmem

Autyzm (spektrum zaburzeń autyzmu, ASD) jest zaburzeniem neurorozwojowym, charakteryzującym się m.in. deficytami i dysfunkcjami w zakresie komunikacji werbalnej i niewerbalnej, ujawniającymi się do 3 roku życia. Częstość występowania autyzmu wzrasta na całym świecie, w USA dotyczy obecnie około 2% populacji dziecięcej, częściej chłopców niż dziewcząt (4:1)1.

W ostatnich latach rośnie liczba doniesień naukowych poświęconych zaburzeniom czynności mitochondriów, wykrywanych u części dzieci z autyzmem1-6. Mowa o zaburzeniach funkcji mitochondriów, a nie chorobach mitochondrialnych. I chociaż jesteśmy na początku wiedzy, jakie są przyczyny dysfunkcji mitochondrialnych u dzieci z autyzmem, to podejmowane są próby naprawy deficytów energetycznych, będących następstwem niewystarczającej pracy mitochondriów7-8. Naukowcy widzą też potrzebę prowadzenia badań nad profilaktyczną i leczniczą rolą terapii mitochondrialnych u osób z autyzmem1.

Po co nam mitochondria?

Spożyte składniki pokarmowe przetwarzane są w organizmie w wielu procesach metabolicznych na energię (ATP – nośnik energii), potrzebną do realizacji czynności życiowych.

U dzieci szczególnym „zadaniem życiowym” jest wzrost oraz rozwój i potrzebują do tych zadań jednoczasowej dostawy wielu składników odżywczych oraz funkcjonowania sprawnych, współpracujących ze sobą szlaków metabolicznych.

Za pozyskiwanie energii z pożywienia, głównie z węglowodanów i tłuszczy odpowiadają m.in. mitochondria, w których zachodzą procesy cyklu kwasów trójkarboksylowych (cyklu Krebsa), procesy oddychania komórkowego i rozkład kwasów tłuszczowych (beta-oksydacja)9. Łańcuch oddechowy składa się z kompleksów I-IV (zawierających żelazo), ubichinonu (Koenzym Q10) oraz cytochromu c.

Rozwijający się mózg dziecka jest miejscem zużywającym szczególnie dużo energii, głównie w postaci glukozy10. Glukoza jest przetwarzana na energię (ATP) w mitochondriach mózgu w procesach glikolizy, cyklu Krebsa i oksydacyjnej fosforylacji.

Zaburzenie funkcji mitochondriów stwierdzane w podgrupie dzieci z autyzmem może być czynnikiem zakłócającym rozwój dziecka11. Dysfunkcje mitochondriów przebiegają ze wzrostem lub obniżeniem stężenia niektórych wskaźników biochemicznych w tkankach, we krwi i w moczu, i zaburzeniom tym przypisuje się udział w regresie neurorozwojowym dziecka2,6,12.

Obecnie dzięki stosowanej w enzymologii nowej technice nieinwazyjnego badania  aktywności enzymów mitochondrialnych wiemy, że np. u dzieci z autyzmem współistniejącym z padaczką częściej stwierdza się np. deficyt aktywności kompleksu IV łańcucha oddechowego6. U tych dzieci może być korzystne rozważenie uzupełnienia leczenia przeciwpadaczkowego terapią mitochondrialną13-14.

Objawami klinicznymi mogącymi sugerować obecność zaburzeń mitochondrialnych mogą być zaburzenia neurologiczne i mięśniowe (zaburzenia ruchowe, drgawki, nadmierne zmęczenie / wyczerpanie). Wystąpienie takich objawów może być poprzedzone stanem zapalnym w organizmie np. przewodu pokarmowego albo układu oddechowego.  Przyczyn upośledzonej czynności mitochondriów możemy też poszukiwać w czynnikach genetycznych, takich jak zaburzenia chromosomalne, mutacje DNA mitochondrialnego i nie-mitochondrialnego DNA jądrowego15.

Mitochondria i przewód pokarmowy

Funkcjonowanie mitochondriów w organizmie podlega wpływom czynników środowiskowych endogennych (np. metabolity mikrobioty jelitowej) oraz egzogennych (np. czynniki toksyczne ze środowiska, z pokarmu, z leków)16. Dzieci z autyzmem są grupą predysponowaną do zaburzeń czynności przewodu pokarmowego17-18. Badania z ostatnich lat wskazują na istnienie powiązań pomiędzy stresem oksydacyjnym, zaburzeniami czynności mitochondriów, chorobami przewodu pokarmowego  i procesem zapalnym w mózgu u dzieci z autyzmem19-22. Enterocyty błony śluzowej jelita wymagają do optymalnego funkcjonowania prawidłowej czynności mitochondriów. Nawet u 80% dzieci z ASD mogą występować zaburzenia transportu elektronów w mitochondriach (badanie przeprowadzono w komórkach immunologicznych pobranych od dzieci z autyzmem)23. Dzieci, u których dominuje zwiększenie aktywności łańcucha oddechowego, są bardziej podatne na endogenne i egzogenne czynniki prowadzące do zwiększenia produkcji wolnych rodników. Za dysfunkcję mitochondriów może być odpowiedzialna m.in. mikrobiota jelitowa, składniki błony komórkowej bakterii (lipopolisacharydy) lub metabolity bakterii jelitowych np. kwas propionowy produkowany przez Clostridia spp. w procesie fermentacji węglowodanów23. Na współistnienie dysfunkcji mitochondriów i zaburzeń czynności przewodu pokarmowego wskazują zarówno badania eksperymentalne, jak i badania kliniczne.

Obecność zaburzeń czynności mitochondriów może pozostawać w związku z nasileniem objawów autyzmu. Wyniki badań biochemicznych połączone z wynikami badań psychologicznych wykazały na przykład istnienie korelacji pomiędzy aktywnością enzymów mitochondrialnych (kompleksu I i kompleksu IV łańcucha oddechowego), a wskaźnikami funkcji poznawczych, wskaźnikami rozwoju i zachowaniem (np. skala VABS Vineland Adaptive Behavior Scale).1

Aktualny stan wiedzy dotyczący występowania wtórnych mitochondriopatii u dzieci z autyzmem daje podstawy do zrozumienia niektórych objawów klinicznych i złagodzenia ich, przez stosowanie dobranej indywidualnie terapii mitochondrialnej.   

Autor dr hab. n. med. Jolanta Wasilewska

  1. Rose S, Niyazov DM, Rossignol DA, Goldenthal M, Kahler SG, Frye RE. Clinical and Molecular Characteristics of Mitochondrial Dysfunction in Autism Spectrum Disorder. Mol Diagn Ther. 2018;22(5):571-93.
  2. Legido A, Jethva R, Goldenthal MJ. Mitochondrial dysfunction in autism. Semin Pediatr Neurol. 2013;20(3):163-75.
  3. Rose S, Bennuri SC, Davis JE, Wynne R, Slattery JC, Tippett M, et al. Butyrate enhances mitochondrial function during oxidative stress in cell lines from boys with autism. Transl Psychiatry. 2018;8(1):42.
  4. Kim Y, Vadodaria KC, Lenkei Z, Kato T, Gage FH, Marchetto MC, et al. Mitochondria, Metabolism, and Redox Mechanisms in Psychiatric Disorders. Antioxid Redox Signal. 2019.
  5. Siddiqui MF, Elwell C, Johnson MH. Mitochondrial Dysfunction in Autism Spectrum Disorders. Autism Open Access. 2016;6(5).
  6. Goldenthal MJ, Damle S, Sheth S, Shah N, Melvin J, Jethva R, et al. Mitochondrial enzyme dysfunction in autism spectrum disorders; a novel biomarker revealed from buccal swab analysis. Biomark Med. 2015;9(10):957-65.
  7. Delhey LM, Nur Kilinc E, Yin L, Slattery JC, Tippett ML, Rose S, et al. The Effect of Mitochondrial Supplements on Mitochondrial Activity in Children with Autism Spectrum Disorder. J Clin Med. 2017;6(2).
  8. Delhey LM, Tippett M, Rose S, Bennuri SC, Slattery JC, Melnyk S, et al. Comparison of Treatment for Metabolic Disorders Associated with Autism:Reanalysis of Three Clinical Trials. Front Neurosci. 2018;12:19.
  9. Kuklinski B. Mitochondria. Diagnostyka uszkodzeń mitochondrialnych i skuteczne metody terapii.  Gorzów Wielkopolski: Mito-Pharma; 2017.
  10. Mukherjee K, Clark HR, Chavan V, Benson EK, Kidd GJ, Srivastava S. Analysis of Brain Mitochondria Using Serial Block-Face Scanning Electron Microscopy. J Vis Exp. 2016(113).
  11. Anitha A, Nakamura K, Thanseem I, Yamada K, Iwayama Y, Toyota T, et al. Brain region-specific altered expression and association of mitochondria-related genes in autism. Mol Autism. 2012;3(1):12.
  12. Fillano JJ, Goldenthal MJ, Rhodes CH, Marin-Garcia J. Mitochondrial dysfunction in patients with hypotonia, epilepsy, autism, and developmental delay: HEADD syndrome. J Child Neurol. 2002;17(6):435-9.
  13. Chez MG, Buchanan CP, Aimonovitch MC, Becker M, Schaefer K, Black C, et al. Double-blind, placebo-controlled study of L-carnosine supplementation in children with autistic spectrum disorders. J Child Neurol. 2002;17(11):833-7.
  14. Frye RE, Rossignol D, Casanova MF, Brown GL, Martin V, Edelson S, et al. A review of traditional and novel treatments for seizures in autism spectrum disorder: findings from a systematic review and expert panel. Front Public Health. 2013;1:31.
  15. Burger BJ, Rose S, Bennuri SC, Gill PS, Tippett ML, Delhey L, et al. Autistic Siblings with Novel Mutations in Two Different Genes: Insight for Genetic Workups of Autistic Siblings and Connection to Mitochondrial Dysfunction. Front Pediatr. 2017;5:219.
  16. Rossignol DA, Genuis SJ, Frye RE. Environmental toxicants and autism spectrum disorders: a systematic review. Transl Psychiatry. 2014;4:e360.
  17. Wasilewska J, Jarocka-Cyrta E, Kaczmarski M. [Gastrointestinal abnormalities in children with autism]. Pol Merkur Lekarski. 2009;27(157):40-3.
  18. Wasilewska J, Klukowski M. Gastrointestinal symptoms and autism spectrum disorder: links and risks – a possible new overlap syndrome. Pediatric Health Med Ther. 2015;6:153-66.
  19. Rossignol DA, Frye RE. Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis. Mol Psychiatry. 2012;17(3):290-314.
  20. Rossignol DA, Frye RE. A review of research trends in physiological abnormalities in autism spectrum disorders: immune dysregulation, inflammation, oxidative stress, mitochondrial dysfunction and environmental toxicant exposures. Mol Psychiatry. 2012;17(4):389-401.
  21. Bhardwaj J, Wan DQ, Koenig MK, Liu Y, Hashmi SS, Rhoads JM. Impaired gastric emptying and small bowel transit in children with mitochondrial disorders. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;55(2):194-9.
  22. Rossignol DA, Frye RE. Evidence linking oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and inflammation in the brain of individuals with autism. Front Physiol. 2014;5:150.
  23. Frye RE, Rose S, Slattery J, MacFabe DF. Gastrointestinal dysfunction in autism spectrum disorder: the role of the mitochondria and the enteric microbiome. Microb Ecol Health Dis. 2015;26:27458.