Hipercholesterolemia rodzinna — kiedy wysoki cholesterol to kwestia genów i mitochondriów

Podwyższony poziom cholesterolu we krwi nie musi być efektem nieprawidłowej diety i braku aktywności fizycznej – czasami jest to kwestia genów. Skąd się bierze hipercholesterolemia rodzinna, jakie są jej objawy i dlaczego wczesna diagnostyka ma znaczenie?

Czym jest hipercholesterolemia rodzinna?

Hipercholesterolemia rodzinna (FS; familial hypercholesterolemia) to dziedziczna choroba genetyczna dotykająca nawet 0,2% ludzi na całym świecie. Charakteryzuje się ona znacznie podwyższonym stężeniem cholesterolu całkowitego i lipoprotein o niskiej gęstości (LDL; low-density lipoprotein) określanych też mianem „złego” cholesterolu. Wysokie poziomy cholesterolu pojawiają się już w wieku niemowlęcym i utrzymują przez całe życie, a nieleczone mogą prowadzić do licznych powikłań, w tym zwiększonego ryzyka przedwczesnej miażdżycy i choroby niedokrwiennej serca.

Cholesterol – nie zawsze wróg

Cholesterol nie jest z definicji związkiem negatywnie wpływającym na organizm. Stanowi on składnik błon komórkowych, jest prekursorem hormonów steroidowych, witaminy D oraz kwasów żółciowych niezbędnych dla prawidłowego trawienia tłuszczów. Wyróżniamy dwie główne frakcje cholesterolu:

• „zły” cholesterol LDL (low-density lipoprotein) – transportuje cholesterol do tkanek i w nadmiarze odkłada się w ścianach naczyń krwionośnych, powodując powstawanie blaszek miażdżycowych
• „dobry” cholesterol HDL (high-density lipoprotein) – pomaga usuwać nadmiar cholesterolu z krwi i transportować go do wątroby, gdzie ulega metabolizmowi.

Cholesterol całkowity stanowi z kolei sumę cholesterolu przenoszonego przez różne frakcje lipoproteinowe (HDL, LDL, VLDL i inne) dając ogólny obraz gospodarki lipidowej.

Czym różni się hipercholesterolemia rodzinna od „zwykłego” wysokiego cholesterolu?

„Wysoki cholesterol” nie zawsze musi oznaczać chorobę, ponieważ na jego stężenie wpływają różne frakcje, odgrywające różne role w organizmie. Podwyższony cholesterol całkowity może wynikać np. z wysokiego poziomu „dobrego” HDL, przy zachowaniu LDL w granicach normy. Taka sytuacja, pojawiająca się m.in. u osób aktywnych fizycznie czy z predyspozycją genetyczną, może być stanem fizjologicznym, nie wpływającym negatywnie na zdrowie. Co innego typowa hipercholesterolemia nabyta, w której obserwowane jest podwyższone stężenie „złego” LDL na skutek nieprawidłowej diety, otyłości lub braku aktywności fizycznej.

Hipercholesterolemii rodzinnej bliżej do tej drugiej sytuacji, jednak jest chorobą genetyczną, w której wysoki poziom LDL jest wynikiem zaburzonego działania receptorów LDL uniemożliwiających jego prawidłowe usuwanie z krwi. Choroba ta rozwija się samoistnie już od urodzenia i nie reaguje na same zmiany diety czy stylu życia. Ze względu na wczesny rozwój, hipercholesterolemia rodzinna wiąże się także z dużo wcześniejszym i większym ryzykiem miażdżycy i innych powikłań, niż w przypadku zwykłej hipercholesterolemii.

Dlaczego warto ją wcześnie zdiagnozować?

Hipercholesterolemia rodzinna jest chorobą dziedziczną autosomalnie dominująco – ryzyko przekazania dzieciom uszkodzonego genu przez chorego rodzica wynosi nawet 50%. Jednocześnie oddziałuje na organizm już od pierwszych lat życia, a jej objawy przez długi czas mogą pozostać utajone. Wczesna diagnostyka pozwala nie tylko na wdrożenie leczenia przed pojawieniem się poważnych objawów i powikłań, ale także przewidzenie choroby u potomstwa.
U pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną obserwuje się:

• Nawet 20-krotnie wyższe ryzyko choroby wieńcowej
• Nawet 100 razy większą śmiertelność z powodu chorób krążenia w wieku 20-39 lat
• Pierwsze objawy choroby wieńcowej u ponad 50% mężczyzn przed osiągnięciem 50. roku życia, a u 30% przed ukończeniem 60. roku życia.
• Zwiększone ryzyko rozwoju miażdżycy oraz udaru mózgu.

Przyczyny hipercholesterolemii rodzinnej

Jak już wspomniano, hipercholesterolemia rodzinna należy do chorób genetycznych. Nie jest schorzeniem nabywanym w wyniku nieprawidłowej diety lub braku aktywności fizycznej, a jest dziedziczona i towarzyszy pacjentom od pierwszych godzin życia.

Dziedziczenie choroby

Hipercholesterolemia rodzinna jest postacią hipercholesterolemii monogenetycznej, dziedziczonej w sposób autosomalny dominujący – oznacza to, że wadliwe geny powodujące wystąpienie choroby mogą być przekazane przez jednego (postać heterozygotyczna) lub obydwu rodziców (postać homozygotyczna). Osoba z hipercholesterolemią rodzinną ma 50% szans na przekazanie mutacji każdemu dziecku, a nosiciel wadliwego genu zwykle rozwija pełny fenotyp choroby.
Najczęściej spotykana jest postać heterozygotyczna, dotykająca w populacji europejskiej nawet 1 osobę na 500. Postać homozygotyczna hipercholesterolemii rodzinnej – ujawniająca się, kiedy zmutowane geny pochodzą od obydwu rodziców – jest chorobą dużo rzadszą, obserwowaną u 1 osoby na milion.

Mutacje genetyczne – główny czynnik

Najczęstszą, występującą u około 85-90% przypadków, przyczyną hipercholesterolemii rodzinnej jest mutacja w genie receptora LDL (LDLR; low-density lipoprotein receptor) – białka błonowego odpowiedzialnego za wiązanie wolnych cząsteczek cholesterolu LDL i wprowadzanie ich do wątroby. W efekcie cholesterol nie jest rozkładany w hepatocytach, a ulega odkładaniu w śródbłonku naczyń krwionośnych. Mutacja ta u heterozygot prowadzi do średnio dwukrotnego wzrostu stężenia LDL w porównaniu z osobami zdrowymi, zaś u homozygot jego poziom osiąga wartości powyżej 400 mg/dl.
Do rzadszych mutacji mogących doprowadzić do rozwoju choroby należą zmiany w strukturze genów APOB (apolipoproteina B) u 5-10% chorych lub PCSK9 (konwertaza białkowa subtylizyna/keksyna typu 9) w 1-3% przypadków, które również przyczyniają się do zaburzeń w transporcie i metabolizmie cholesterolu LDL, a co za tym idzie wzrostu jego stężenia we krwi.

Hipercholesterolemia rodzinna a dysfunkcja mitochondrialna

Badania z ostatnich lat wskazują, że przebieg hipercholesterolemii rodzinnej może być modyfikowany nie tylko przez mutacje genetyczne, ale także czynniki związane z funkcjonowaniem mitochondriów. Jak wskazują naukowcy z Uniwersytetu w Saragossie, zmienność w mitochondrialnym DNA (mtDNA), różnice w liczbie jego kopii oraz zaburzenia pracy mitochondriów mogą wpływać zarówno na tempo rozwoju miażdżycy, jak i na reakcję organizmu na używane w jej leczeniu statyny. Dodatkowo, dysfunkcje mitochondrialne mogą nasilać stres oksydacyjny i stan zapalny w obrębie naczyń krwionośnych, zwiększając podatność chorych z hipercholesterolemią rodzinną na inne powikłania sercowo-naczyniowe.

Diagnostyka i objawy hipercholesterolemii rodzinnej

Dziedziczny charakter choroby otwiera drogę do wczesnej diagnostyki w oparciu o tzw. cascade screening – badanie członków rodziny osób ze zdiagnozowaną chorobą w poszukiwaniu krewnych, którzy mogli przekazać lub odziedziczyć wadliwe geny. Mimo to, hipercholesterolemia rodzinna często diagnozowana jest dopiero w okresie dorosłym, kiedy pojawiają się pierwsze kliniczne lub subkliniczne objawy i powikłania. Średni wiek diagnozy w Polsce szacuje się nawet na 40 lat u osób dorosłych i 9-10 lat u dzieci.

Kluczowe badania laboratoryjne

Obok wywiadu rodzinnego i cascade screening pozwalających na wczesne stwierdzenie podejrzenia choroby, podstawą diagnostyki hipercholesterolemii rodzinnej pozostaje ocena profilu lipidowego. Najbardziej charakterystyczne jest znaczne podwyższenie stężenia frakcji LDL – zwykle w zakresie 200-400 mg/dl u dorosłych – przy prawidłowym lub umiarkowanie podwyższonym poziomie triglicerydów (TG). Szczególnym wskazaniem do dalszej diagnostyki, w tym badań genetycznych, są nieprawidłowe wyniki LDL w połączeniu z dodatnim wywiadem rodzinnym przedwczesnej choroby sercowo-naczyniowej.
W celu ułatwienia wczesnej diagnostyki hipercholesterolemii rodzinnej u dzieci Ministerstwo Zdrowia od 5 maja 2025 roku wprowadziło lipidogram w bilansie 6-latka – nieobowiązkowym, ale zalecanym i często bezpłatnie realizowanym w szkołach badaniu stanu zdrowia dziecka w wieku 5-7 lat.

Diagnostyka metaboliczna

Wyniki lipidogramu powinny być interpretowane w kontekście wieku pacjenta, historii rodzinnej (nie tylko stwierdzone przypadki hipercholesterolemii rodzinnej, ale także przedwczesne choroby sercowo-naczyniowe) oraz objawów klinicznych. W celu wykluczenia wtórnych przyczyn dyslipidemii zaleca się przeprowadzenie diagnostyki różnicowej – oznaczenie glukozy na czczo, HbA1c, enzymów wątrobowych (ALT, AST), parametrów funkcji nerek (kreatynina, eGFR) oraz stężenia TSH.

Objawy kliniczne i diagnostyka obrazowa

Chociaż przez długi czas hipercholesterolemia rodzinna może przebiegać bez widocznych objawów, często wraz z wiekiem ujawniają się charakterystyczne dla niej cechy kliniczne ułatwiające rozpoznanie choroby. Są to:

• Żółtaki ścięgien (Achillesa)
• Żółtaki płaskie powiek
• Żółtaki na powierzchniach stawów kolanowych i łokciowych
• Rąbek starczy rogówki przed 45. r.ż.

Leczenie i postępowanie wspierające w ujęciu mitochondrialnym

Ze względu na dziedziczny charakter i genetyczne podłoże hipercholesterolemia rodzinna jest chorobą przewlekłą i nieuleczalną. Wczesne wdrożenie leczenia, modyfikacja stylu życia oraz stałe monitorowanie parametrów lipidowych pozwalają jednak znacząco ograniczyć ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych i spowolnić postęp miażdżycy. Uwzględnienie czynników mitochondrialnych może dodatkowo wspierać metabolizm energetyczny komórek i poprawiać tolerancję terapii farmakologicznej.

Dieta i styl życia

• Podobnie jak w przypadku innych chorób metabolicznych, istotnym elementem profilaktyki chorób sercowo-naczyniowych w przebiegu hipercholesterolemii rodzinnej jest prawidłowa dieta i zdrowy tryb życia.
• Regularne spożywanie posiłków – 4-5 posiłki w ciągu dnia co 3-4 godzin
• Diega bogata w warzywa i owoce – źródła witamin i błonnika pokarmowego
• Spożywanie produktów bogatych w nienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 (oleje roślinne, orzechy, nasiona, tłuste ryby morskie)
• Wzbogacanie diety o rośliny strączkowe (soja, ciecierzyca, soczewica, fasola)
• Dbanie o prawidłowe nawodnienie organizmu – picie co najmniej 1,5l wody dziennie
• Umiarkowana aktywność fizyczna przez co najmniej 30 minut dziennie
• Ograniczanie spożycia soli, cukrów prostych, alkoholu i palenia papierosów

Reklama

EnzOmega ® MSE Sprawdź

Witamina D3 MSE Sprawdź

B-Komplex MSE Sprawdź

QuinoMit® Q10 Fluid – Ubichinol MSE Sprawdź

Leczenie farmakologiczne

W przypadku, kiedy nie udaje się osiągnąć celów terapeutycznych poprzez modyfikację diety i stylu życia, lekarz może zdecydować o wdrożeniu leczenia farmakologicznego. Przepisuje się w takiej sytuacji klasyczne leki stosowane w leczeniu hipercholesterolemii. Podstawową grupę stanowią statyny (rosuwastatyna, atorwastatyna, simwastatyna), które pomagają obniżyć poziom cholesterolu LDL jednocześnie „stabilizując” blaszkę miażdżycową i zapobiegając jej pęknięciu. Jeśli ich działanie jest niewystarczające, wprowadza się terapię skojarzoną, łącząc 2-3 różne leki – statynę i inhibitor wchłaniania cholesterolu (ezetymib) lub statynę, ezetymib i inhibitor PCSK9.

Terapia wspierająca mitochondria

W ostatnich latach pojawia się coraz więcej dowodów wskazujących na rolę mitochondriów w skuteczności leczenia hipercholesterolemii rodzinnej oraz podatności pacjentów na działania niepożądane statyn. Obok zmian w stylu życia i leczenia farmakologicznego warto rozważyć wdrożenie także terapii wspierającej mitochondria – działań ograniczających stres oksydacyjny i wspomagających przemiany energetyczne komórek. Należą do nich m.in. suplementacja koenzymu Q10, witamin z grupy B, czy witaminy D. Chociaż podejście to nie zastąpi leczenia farmakologicznego, może stanowić jego uzupełnienie, wspierając długofalowe efekty terapii.