Reset komórkowy: Czy możemy przerwać łańcuch dziedziczonych chorób?

Podsumowując nasze rozważania z artykułu Czy mitochondria mają pamięć? możemy powiedzieć, iż za dziedziczeniem wielu różnych chorób kryje się zjawisko pamięci metabolicznej, które wiąże się z kolei z trwałymi zmianami w obrębie mtDNA i zaburzeniem naturalnych mechanizmów naprawczych nie tylko wewnątrz całych komórek, ale także w obrębie samych mitochondriów. W tym miejscu z jednej strony nasuwa się pytanie: jak jeszcze możemy w skuteczny sposób pomóc samym pacjentom ze schorzeniami metabolicznymi / mitochondriopatiami? Z drugiej zaś pojawia się kwestia dziedziczenia tych schorzeń – jak możemy przeciwdziałać przekazywaniu niekorzystnych zmian w mtDNA z pokolenia na pokolenie (zmodyfikować transgeneracyjną pamięć metaboliczną)?

Jaka matka, taki syn…

Wróćmy na chwilę do samych podstaw¹⁹.

Współczesna nauka dowiodła już, iż geny zawarte w mitochondriach przekazywane są z pokolenia na pokolenie w oparciu o mechanizm, który różni się od sposobu dziedziczenia DNA jądra komórkowego. Charakteryzujące się dużą niestabilnością, ze względu na brak histonów, mitochondrialne DNA oraz związane z tą niestabilnością mitochondriopatie, dziedziczone są po stronie matki²⁰. Jednocześnie współczynnik mutagenności mtDNA jest o około dziesięć razy wyższy niż mutagenność DNA samej komórki. Z jednej strony ma to swoją przyczynę w ilości mitochondriów w pojedynczej komórce, z drugiej zaś – w mniej wydajnym systemie naprawczym DNA oraz słabszym zabezpieczeniu mtDNA przed uszkodzeniami. Uczeni przypuszczają, iż o ile mitochondrialne DNA dziedziczymy po stronie matki, to jednak całokształt obrazu naszego mitochondrialnego genotypu pozostaje powiązany z wieloma generacjami po linii matki wstecz. Innymi słowy, nasze obecne mtDNA nosi ślady mtDNA nie tylko matki, lecz również jej matki oraz jej babci i prababci.

Pytanie, dlaczego tak właściwie jest, zadał sobie pewien zespół badawczy z amerykańskiego uniwersytetu w stanie Oregon. Opublikowane we wrześniu 2023 roku badanie przyniosło interesujące informacje, które mogą stanowić część poszukiwanej przez ekspertów odpowiedzi. Jak relacjonuje Dr. Shoukhrat Mitalipov, szef zespołu badawczego z Center for Embryonic Cell and Gene Therapy na wspomnianym uniwersytecie: „Odkryliśmy, że każda komórka plemnika w momencie zapłodnienia komórki jajowej kryje w sobie około 100 mitochondriów jako organelle, lecz mimo to w tych mitochondriach nie ma żadnego mtDNA.” Co więcej, komórki plemników nie tylko nie posiadają własnego mtDNA, lecz pozbawione są również specjalnego białka o nazwie TFAM (mitochondrialny czynnik transkrypcji A, ang. mitochondrial transcription factor A), które jest konieczne do podtrzymywania mtDNA w obrębie komórkowych mitochondriów. Oznacza to, iż męskie komórki rozrodcze nie byłyby w stanie utrzymać mtDNA, nawet jeżeli takowe w sobie posiadały21. U człowieka TFAM uczestniczy w replikacji oraz naprawie mitochondrialnego DNA (mtDNA) i jest konieczne do prawidłowego rozwoju płodu²².

Oprócz czynników transkrypcji, kolejnym ważnym składnikiem w „kuchni międzypokoleniowego dziedziczenia” wydaje się być zjawisko metylacji mitochondrialnego mtDNA. Samo zjawisko metylacji mitochondrialnego DNA zostało zaobserwowane niemal 5 dekad wcześniej, jednak do dzisiaj wzbudza w świecie nauki wiele kontrowersji. Część uczonych zgadza się z hipotezą, iż również metylacja może współregulować mitochondrialne DNA. Jednocześnie jednak pod wątpliwość poddaje się przypuszczenie, że również czynniki epigenetyczne, takie jak ksenobiotyki czy stres psychiczny mogą wpływać na procesy metylacji mitochondrialnego DNA. Część ekspertów przypuszcza, iż faktycznie tak jest i przypisuje tutaj szczególną ważną rolę takim egzogennym czynnikom epigenetycznym, jak zanieczyszczenie powietrza, ekspozycja na metale ciężkie, dym papierosowy, tłuszcze spożywcze, suplementy diety czy różne środki farmakologiczne. Przykładowo wykazano, iż palenie podczas ciąży w istotny statystycznie sposób wpływa na metylację mitochondrialnego genu RNR1 i wywiera poważny wpływ na zdrowie noworodków²³.

Problem w tym, iż nauka stoi tutaj przed swoistym dylematem, co było pierwsze: „jajo czy kura“? Do dzisiaj nikomu nie udało się w jednoznaczny sposób stwierdzić, czy perturbacje w obrębie metylacji mitochondrialnego DNA pojawiają się na skutek określonego schorzenia, czy też może to nieprawidłowości w ramach metylacji same w sobie prowadzą do wystąpienia takich chorób jak schorzenia neurodegeneracyjne, nowotwory, otyłość, cukrzyca, zespół metaboliczny, schorzenia układu sercowo-naczyniowego etc. Jednocześnie w świecie nauki coraz liczniejsze stają się głosy, iż zaadresowanie schorzeń metabolicznych powinno obejmować również czynniki epigenetyczne, a w szczególności ich wpływ na przebieg metylacji mitochondrialnego DNA²⁴.

Podsumowując nasze rozważania, możemy stwierdzić, iż dotychczas zidentyfikowano przynajmniej dwa istotne czynniki, które mogą decydować o wystąpieniu zaburzeń mitochondrialnych oraz przekazywaniu ich z pokolenia na pokolenie. Są nimi:

• metylacja mitochondrialnego DNA (a pośrednio metylacja DNA jądra, która w negatywny sposób wpływa chociażby na poziom wolnych rodników tlenowych w organizmie, co prowadzi z kolei do uszkodzeń mitochondriów oraz ich mtDNA),
• mechanizmy biochemiczne związane z pamięcią metaboliczną.

Dziedziczenie zaburzeń mitochondrialnych – genetyczna loteria

Same schorzenia mitochondrialne zostały zdefiniowane jako: „okrutna klasa chorób dziedzicznych, ponieważ poważnym, a nawet zagrażającym życiu defektom towarzyszy jednocześnie ogromna nieprzewidywalność co do przyszłości dotkniętych nimi dzieci”. Mutacje na poziomie mitochondrialnym przysparzają światowi medycyny szczególnych trudności z kilku różnych względów. Po pierwsze – ich konsekwencje są dla samych pacjentów oraz ich rodzin wyjątkowo poważne, a często wręcz dramatyczne. Defekty mitochondrialne u dziecka wiążą się nie tylko ze wzrostem ryzyka poronienia lub przedwczesnego porodu, lecz również z ryzykiem nagłego zgonu w wieku noworodkowym lub niemowlęcym, upośledzeniem, opóźnieniem rozwoju i trwałymi zaburzeniami funkcjonowania organizmu w wieku dorosłym. Po drugie wystąpienie objawów tej samej mutacji w czasie różni się między pacjentami: niekiedy pierwsze symptomy pojawiają się już w najwcześniejszych godzinach życia, podczas gdy u innych dopiero po kilku latach, a nawet w wieku dorosłym. Po trzecie ta sama mutacja może mieć różnorodne nasilenie oraz indywidualny przebieg, co przynajmniej po części stanowi wynik całokształtu mapy DNA komórkowego oraz mtDNA danego pacjenta, a po części pozostaje w ścisłej zależności od czynników epigenetycznych, w tym ekspozycji na stres, metale ciężkie, ksenobiotyki, promieniowanie itd. Wreszcie mutacje mtDNA mogą dotykać bezpośrednio jednego lub dwóch narządów i skutkować na przykład ślepotą bądź wadą serca, lub mieć charakter ogólnoustrojowy¹⁹.

Trudność w prewencji przekazywania mtDNA z pokolenia na pokolenie wiąże się między innymi z faktem, iż matki – nosicielki mutacji mtDNA , bez uprzednich kierunkowych badań genetycznych, mogą nie mieć o tym zupełnie pojęcia, ponieważ same nigdy nie odczuwały wyraźnych negatywnych konsekwencji tych mutacji. O tym, czy u danego człowieka uszkodzenia mtDNA staną się widoczne czy też nie, w dużej części przypadków decyduje zjawisko tzw. ładunku mutacji (ang. mutant load). Jeżeli około 60% mitochondriów w komórkach danej tkanki ulegnie uszkodzeniu, musimy liczyć się z wystąpieniem problemów zdrowotnych. Wraz ze wzrostem ilości defektów na poziomie mtDNA, obserwujemy progres choroby. Jednocześnie różni pacjenci odpowiadają na przekroczenie magicznej granicy 60% w różny sposób, zależny od całokształtu ich genotypu jak też czynników epidemiologicznych. Kobieta, która jest nosicielką zmutowanego mtDNA, przekazuje swojemu dziecku wraz z komórką jajową tylko bardzo niewielką część całkowitej populacji indywidualnych genów – zjawisko to określa się mianem mitochondrialnego wąskiego gardła. Wspomniany fenomen przypomina trochę grę w genetycznego totolotka – przy odrobinie szczęścia dziecko nie odziedziczy wcale lub jedynie w minimalnym stopniu uszkodzenia mtDNA, bądź też na odwrót – w komórce jajowej zgromadzi się bardzo dużo mitochondriów o dysfunkcjonalnym mtDNA. Mechanizm ten przynajmniej częściowo wyjaśnia też możliwe różnice nie tylko pomiędzy stanem zdrowia matki a dziecka, lecz również różnice między rodzeństwem. Jednocześnie już sam fakt, że uszkodzenia mitochondrialnego genomu mogą być konsekwentnie przekazywane z pokolenia na pokolenie, a tym samym stanowić latentne ryzyko wystąpienia schorzeń metabolicznych u dzieci, lub dzieci ich dzieci, motywuje uczonych do dalszych prac badawczych nad modyfikacją transgenicznej pamięci metabolicznej.

Terapeutyczne zastosowanie odkrytych niedawno mechanizmów dziedziczenia mtDNA wydaje się jednocześnie fascynujące, co ewentualnie kontrowersyjne. Chodzi o to, że idea rekonstrukcji DNA komórek oraz DNA ich organelli przy pomocy inżynierii genetycznej wiąże się z podobnymi wątpliwościami natury etycznej, co chociażby idea sztucznego zapłodnienia. Temu zagadnieniu przyjrzymy się jeszcze w dalszej części tego tekstu, teraz jednak zajmijmy się samą kwestią prewencji dziedziczenia schorzeń metabolicznych czy też przekazywaniu transgeneracyjnej pamięci metabolicznej. W jaki sposób możemy przeciwdziałać przekazywaniu takich schorzeń, jak chociażby choroby serca czy układu nerwowego z pokolenia na pokolenie?

Reset transgenicznej pamięci komórkowej: fakty, perspektywy oraz ograniczenia

Zdaniem współautora wspomnianego wcześniej badania nad resetującym pamięć komórkową kompleksem CAF-1, Johannesa Zubera z IMP: „w najlepszym przypadku, wraz z tym odkryciem, otrzymaliśmy uniwersalny klucz do dowolnego modelowania komórek”¹⁰.

Kierując się chęcią pomocy matkom, które chcą uniknąć przekazania swoim dzieciom zidentyfikowanych wcześniej uszkodzeń mitochondrialnego DNA, różne zespoły badawcze skupiły się na opracowaniu bezpiecznej i dopuszczalnej etycznie metody prewencji transgeneracyjnego przekazywania defektów mtDNA. Jedną z tych metod jest terapia o nazwie mitochondrial replacement therapy (MTR), której pionierem jest amerykański biolog Shoukrat Mitalipov. W ramach podejścia MTR, podczas zapłodnienia komórki jajowej in vitro jej zmutowane mtDNA ulega zastąpieniu przez zdrowe mtDNA, pochodzące z innych komórek jajowych²⁵. Jednocześnie w ramach tego podejścia można posłużyć się dwoma odrębnymi technikami:

• maternal spindle transfer (MST) – wykorzystuje niezapłodnione komórki jajowe
• pronuclear transfer (PNT) – wykorzystuje embriony w wieku 1 dnia.

Obie techniki przewidują wykorzystanie komórek jajowych dawcy, którym może być zdrowy krewny z rodziny matki bądź zupełnie obca, w pełni zdrowa osoba. Zastosowanie materiału genetycznego pobranego od krewnego po linii matki ma tę zaletę, iż umożliwia przekazanie dziecku „rodzinnego” mtDNA. Jednak jeżeli w rodzinie nie znajdzie się żaden odpowiedni dawca o komórkach z funkcjonalnym mitochondrialnym materiałem genetycznym, w ramach wyjścia awaryjnego, za zgodą samej matki, można zastosować mtDNA dawcy¹⁹.

Jak możemy naprawić uszkodzone mtDNA? Najnowsze odkrycia naukowe

Współcześnie nie podlega już dyskusji, iż za obserwowaną przy chorobach przewlekłych stopniową utratę sprawności narządów odpowiadają modyfikacje epigenetyczne, czyli zmiany w obrębie materiału budulcowego naszego DNA jądra i/lub mtDNA (mitochondrialnego DNA). W ramach następnego kroku uczeni zadali sobie pytanie, w jaki sposób można byłoby usunąć / wyciąć takie zmienione miejsca. W 2020 roku poszukiwania dwóch biolożek molekularnych – Emmanuelle Charpentier oraz Jennifer Doudna zostały uwieńczone sukcesem. Opracowana przez nie technologia CRISPR/Cas9 doczekała się Nagrody Nobla w dziedzinie Chemii. CRISPR/Cas9 to swego rodzaju „nożyce genetyczne”, składające się wyłącznie z dwóch komponentów: części rozpoznającej (jakby celownika), którego rolę pełni zawarte w CRISPR tak zwane gRNA (patrz Ramka) oraz części tnącej (jakby nożyc), w tej roli nukleaza Cas9, której zadaniem jest usunięcie uszkodzonego fragmentu DNA²⁶.

Jak tłumaczy Prof. Dr. Michael Zeisberg, kierownik niemieckiego zespołu badawczego z Kliniki Uniwersyteckiej w Göttingen (UMG): „Zamiast przecinać DNA, stosowana przez nas technologia pozwala na wyeliminowanie niepożądanej modyfikacji tak, jakbyśmy wytarli ją gumką myszką”²⁷. Badania Prof. Zeisberga dotyczyły modyfikacji samego DNA jądra. A co z mitochondrialnym DNA?

W 2022 roku faktycznie podjęto próbę edycji mitochondrialnego DNA przy pomocy technologii CRISPR/Cas9. W ramach badania in-vitro na ludzkich komórkach naukowcy usiłowali dostarczyć nukleazę Cas9 do wnętrza mitochondriów, chcąc następnie przeanalizować dokonane przez nią zmiany w genomie mitochondriów²⁸. Niestety zespół badawczy napotkał na trudności związane z zaimportowaniem egzogennego gRNA do wnętrza mitochondrium – krokiem, który uznaje się za niezbędny dla prawidłowej aplikacji Cas9²⁹

Jednak ze względu na ogromny potencjał terapeutyczny tego rewolucyjnego podejścia, różne niezależne zespoły badawcze nadal kontynuują poszukiwania obejścia problemu zaimportowania gRNA do wnętrza mitochondriów. Pierwszym krokiem do sukcesu wydaje się być opracowanie techniki korekty substytucji pojedynczych baz, podczas gdy finalnym celem nadal pozostaje opracowanie takich technologii, które pozwalałyby na zaadresowanie wielu różnych mutacji mtDNA.²⁶

Owocem tych poszukiwań jest chociażby najnowszy artykuł z 2024 roku, którego autorzy w swoich badaniach posłużyli się nukleazami o mniejszych rozmiarach cząsteczki, jak na przykład Cas12a³⁰. Mniejsze rozmiary cząsteczki Cas, ułatwiają zaimportowanie „celownika i nożyczek” do wnętrza mitochondrium. Dokonana próba przyniosła wprawdzie obiecujące rezultaty, natomiast to jedynie połowa sukcesu. Eksperci do dziś poszukują odpowiedzi na pytanie, w jaki sposób przeskoczyć problem transferu gRNA. Czas pokaże, czy postępy współczesnej medycyny okażą się wystarczające na pokonanie tego „wąskiego gardła”.

W jaki sposób ja sam mogę pomóc komórkom przy resetowaniu mitochondrialnego DNA?

Jeżeli mitochondria przechowują w sobie ślady uszkodzeń komórkowych i przekazują te uszkodzenia również nowopowstałym komórkom, to kluczem do wyeliminowania istniejących zaburzeń, a także redukcji prawdopodobieństwa przekazania chorób kolejnym pokoleniom jest naprawa mtDNA³¹.

W uproszczeniu możemy powiedzieć, iż przy resetowaniu pamięci komórkowej mogą pomóc nam zdrowe, „szczęśliwe” mitochondria.

Abstrahując od kwestii inżynierii genetycznej ukierunkowanej na moderowanie transgeneracyjnej pamięci komórkowej, możemy zastanowić się, czy i w jaki sposób każdy z nas samodzielnie jest w stanie przynajmniej po części przyczynić się do restartu mitochondrialnego DNA.

Z punktu widzenia epigenetyki, niezwykle ważne jest wyeliminowanie z naszego życia wszelkich potencjalnie negatywnych czynników egzogennych, począwszy od szkodliwych ksenobiotyków, substancji radioaktywnych, metali ciężkich, poprzez stres psychofizyczny, a skończywszy na niedoborach mikroskładników odżywczych oraz niezrównoważonej diecie, niedoborach snu itd. Niektórzy badacze podkreślają, iż pod kątem zmian epigenetycznych ogromne znaczenie wywierają na nas zduszone emocje, podświadome schematy myślowe, wspomnienia, przeżyte traumatyczne doświadczenia czy też przewlekły stres – czynniki, które pozostawiają po sobie dosłowny tatuaż na poziomie komórkowym. Zjawisko to objawia się chociażby poprzez blokadę różnych receptorów komórkowych. Chodzi o to, że w stanie stresu psychicznego lub fizycznego, bez względu na jego przyczynę, nasz mózg produkuje różne neuropeptydy, które blokują poszczególne receptory komórkowe i utrudniają prawidłowe funkcjonowanie komórek, w tym procesy ich odnowy oraz replikacji.

Zdaniem Dr. Candace Pert wydzielone pod wpływem stresu psychofizycznego neuropeptydy oraz związane z nimi receptory mogą stanowić klucz do biochemii emocji oraz pamięci komórkowej³². Na poziomie mitochondrialnym, stres powoduje gwałtowny wzrost ilości kopii mitochondrialnego DNA – reakcja, którą zakwalifikowano jako element szerszego pojęcia o mitochondrial unfolded protein response (ang. UPRmt)³³. Rozwinięciem koncepcji, jaką przedstawiła Dr. Pert, jest chociażby idea Quantum Healing^34,35,36. Quantum Healing to pionierskie podejście terapeutyczne, które wykorzystuje podstawy teoretyczne fizyki kwantowej, łącząc je z wiedzą z zakresu psychologii oraz biochemii. W największym uproszczeniu mówi ona, iż tak samo jak przeżycia traumatyczne (stres psychiczny, fizyczny, zaburzenia metaboliczne – rozumiane jako czynnik stresowy dla organizmu) powodują zakłócenia na poziomie komórkowym, a idąc głębiej – mitochondrialnym, tak samo pozytywne doświadczenia oraz praca ze świadomością/podświadomością (neuropeptydy, substancje neuroprzekaźnikowe!) mogą skutecznie wspomóc regenerację organizmu, swobodne krążenie energii pomiędzy tkankami oraz reset ogólnoustrojowy na poziomie komórkowym/mitochondrialnym.

Podejście Quantum Healing, w połączeniu z medycyną mitochondrialną oraz medycyną naturalną może stanowić holistyczny sposób resetowania organizmu na poziomie mitochondrialnego DNA, przy czym dokładny opis idei Quantum Healing przekracza ramy tego artykułu. Co ciekawe, idea Quantum Healing w wielu miejscach przypomina ajurwedyjskie podejście do obiegu energii – prana, czy też znane nam z Tradycyjnej Medycyny Chińskiej – swobodnej cyrkulacji Qi. Jednocześnie dysponujemy wciąż zbyt małą ilością badań naukowych na tym obszarze, aby w fachowy i rzetelny sposób opisać wpływ technik Quantum Healing na komórki oraz mitochondria.

Niemniej jednak kilka z zaleceń koncepcji Quantum Healing pokrywa się z zaleceniami medycyny mitochondrialnej, co potwierdza jedynie możliwą słuszność obu sposobów terapii. Przede wszystkim należy tutaj wspomnieć o:

1. maksymalnym możliwym wyeliminowaniu ciągłego stresu i napięcia psychofizycznego, na przykład poprzez medytację, kontakt z naturą, wystarczającą ilość snu, samoświadomość, prowadzenie dziennika, pozytywne afirmacje, uregulowany tryb życia, w miarę możliwości wyeliminowanie ze swojego życia chronicznych źródeł negatywnych emocji, pozytywny mind-set, w miarę potrzeby psychoterapię. Stres to prawdziwa trucizna dla mitochondriów oraz dla ich DNA³⁷
2. zapewnieniu organizmowi wszelkich niezbędnych mu mikroskładników odżywczych, nie tylko dla zapewnienia prawidłowych przemian metabolicznych „tu i teraz”, lecz stworzenia komórkom oraz ich mitochondriom bardziej komfortowej perspektywy przyszłości. Zgodnie z teorią pamięci komórkowej, przeprogramowanie mtDNA na skutek minionych doświadczeń związanych ze stresem metabolicznym utrzymuje się wprawdzie nadal, lecz jednocześnie przy „pozytywnych” warunkach w organizmie zostaje zatrzymana fala dalszych niekorzystnych mechanizmów adaptacyjnych. Szczególną rolę pełnią tutaj przede wszystkim te mikroskładniki odżywcze, które bezpośrednio uczestniczą albo w procesach metylacji (na przykład naturalne foliany, metylowany kwas foliowy oraz hydroksy- i metylokobalamina, inne witaminy z grupy B), albo w procesach mitochondrialnej produkcji energii (magnez, koenzym Q10, witamina B3, B2 itd.).
3. cierpliwości oraz konsekwencji działania daj sobie oraz komórkom i ich mitochondriom czas. W normalnych warunkach nasze mitochondria odnawiają się co około 17 dni³⁸. Naturalne procesy regeneracji i odnowy wymagają od nas cierpliwości oraz wyrozumiałości dla własnego organizmu.
4. wsparciu mitofagii, czyli mitochondrialnego systemu oczyszczania – tu pomóc może Ci na przykład łagodna kuracja postna, dieta sirtuinowa, resweratrol itd.

Reklama

Witamina B3 MSE Sprawdź

Magnez MSE Sprawdź

QuinoMit® Q10 Fluid – Ubichinol MSE Sprawdź

Witamina B12 MSE MAX Sprawdź

B-Kompleks Intercell® Sprawdź

W ciągu ostatnich lat nauka dokonała ogromnych osiągnięć, zarówno w zakresie wiedzy na temat mitochondriów, jak również epigenetyki oraz mechanizmów dziedziczenia. Najbliższy czas pokaże, w jakim kierunku rozwinie się postęp medycyny i jakie możliwości to ze sobą przyniesie.