3. Substancje mitotropowe
Substancje mitotropowe lub tak zwane mitoceutyki obejmują związki, których sposób działania jest ukierunkowany na procesy bioenergetyczne mitochondriów i które są po części niezbędne do ich funkcjonowania. Termin mitoceutyki, ukuty przez dr Franza Enzmanna, obejmuje kilka grup substancji mitotropowych, które mają wszechstronny potencjał i stanowią podstawę podejścia profilaktycznego i terapeutycznego w medycynie mitochondrialnej. Działają niespecyficznie i docierają do wszystkich mitochondriów w organizmie. Do najbardziej znanych substancji należą nośniki elektronów i protonów, takie jak ubichinol/ubichinon (koenzym Q10; CoQ10), witaminy, minerały i mikroelementy. Mitoceutyki to substancje, które stanowią część naturalnego układu metabolicznego komórki. Są one stosowane zarówno profilaktycznie, jak i terapeutycznie w leczeniu towarzyszącym. W obu przypadkach celem jest kompensacja dysfunkcji mitochondriów. W międzyczasie pojawiło się wiele substancji mitotropowych i jeszcze więcej badań na ich temat. Aby zapewnić przegląd różnych klas substancji i ich celów, poniżej opisano najważniejsze z nich. Dla większej przejrzystości wybrano tylko substancje naturalne, które mają charakter niespecyficzny. Środki przeciwnowotworowe, takie jak mitokany (akronim powstały w wyniku połączenia słów mitochondria i angielskiego cancer czyli rak), nie zostały tu uwzględnione, ponieważ działają selektywnie na tkanki nowotworowe49. Klasyfikacja do poszczególnych grup została opracowana zgodnie z typowym użyciem językowym, ale częściowo przebiega w ramach różnych grup.
3.1. Nośniki elektronów i protonów
Nośniki elektronów i protonów to białka i enzymy mające zdolność transportowania elektronów lub protonów, a w niektórych przypadkach obu cząstek. Wynika to często z ich potencjału redoks42. Białka rozprzęgające (UCP) wspomniane w punkcie 1.2 Łańcuch oddechowy, które oddzielają fosforylację oksydacyjną od syntezy ATP, również należą do grupy (mitochondrialnych) nośników protonów14. Nośniki elektronów i protonów są niezbędne do wytwarzania ATP w procesie fosforylacji oksydacyjnej, ponieważ zapewniają niezbędny transport elektronów wzdłuż kompleksów od I do IV oraz mobilnych składników ubichinonu (CoQ) i cytochromu c, a także wytwarzają gradient protonowy w poprzek wewnętrznej błony mitochondrialnej.42 Oprócz wspomnianych substancji, takich jak CoQ10 i UCP, do omawianej grupy należy także mononukleotyd nikotynamidowy (NMN), cząsteczka z rodziny witamin B3.
3.1.1. Koenzym Q10
CoQ10 jest wszechobecną endogenną pochodną chinonu występującą w biologicznych błonach większości komórek w organizmie. Jest również obecny jako składnik przeciwutleniający w krążących lipoproteinach15,42. Strukturalnie koenzym Q10 składa się z aktywnego redukcyjnie-oksydacyjnie pierścienia 2,3-dimetoksy-5-metylobenzochinonu i izoprenoidowego łańcucha bocznego sprzężonego w pozycji 6. W zależności od kolejności grup funkcyjnych przyłączonych do pierścienia chinonowego, można wyróżnić konformacje fizjologicznie nieistotne (izomer cis) oraz efektywne izomery (izomer trans)50. Liczba połączonych jednostek dihydroizoprenowych jest różna w zależności od organizmu i waha się od sześciu do dziesięciu jednostek dihydroizoprenowych42. U ludzi łańcuch składa się głównie z dziesięciu monomerów, dlatego lipid ten nazywany jest też koenzymem Q10. 7-9% koenzymu jest obecne w ludzkim organizmie w postaci koenzymu Q915. Pierścień 1,4-benzochinonu w ubichinonie i 1,4-benzohydrochinon w ubichinolu stanowi aktywną grupę funkcyjną lipidu. To właśnie ten redukcyjno-oksydacyjnie aktywny element strukturalny, przyjmuje i uwalnia elektrony podczas procesów redukcji i utleniania. Oprócz właściwości przeciwutleniających, lipofilny izoprenoidowy łańcuch boczny służy do zakotwiczenia koenzymu w błonach biologicznych, zwiększając w ten sposób ich płynność i przepuszczalność15.
Mechanizm molekularny/funkcja biologiczna – plejotropowe działanie koenzymu Q10
Biorąc pod uwagę wszechstronne właściwości koenzymu Q10, nie jest zaskakujące, że pod wieloma względami wpływa na komórki i pełni wiele funkcji w organizmie człowieka. Dlatego po raz pierwszy proponuje się zastosowanie terminu plejotropowości dla koenzymu Q10. Ze względu na udział w reakcjach redoks i zdolność transportowania protonów i elektronów, koenzym Q10 odgrywa centralną rolę w przebiegu mitochondrialnego łańcucha oddechowego. Lipid znajdujący się na wewnętrznej błonie mitochondrialnej działa jako system transportowy, który przenosi elektrony z kompleksów I i II przez hydrofobowe wnętrze błony do kompleksu III łańcucha oddechowego42. Koenzym CoQ jest redukowany do ubichinolu CoQH2 poprzez przyjęcie dwóch elektronów i dwóch protonów. W przeciwnym kierunku CoQH2 może zostać utleniony do CoQ poprzez uwolnienie dwóch elektronów i protonów (Rycina 2). Ta para reakcji redoks, składająca się z 2,3-dimetoksy-5-metylo-1,4-benzochinonu i 2,3-dimetoksy-5-metylo-1,4-benzohydrochinonu, jest częścią cyklu Q i odzwierciedla rolę Q10 jako nośnika elektronów. Pozamitochondrialny transport elektronów (np. w lizosomach) również odbywa się za pośrednictwem tego koenzymu15. Pierwszym etapem jest przeniesienie elektronów pochodzących z komórkowych równoważników redoks NADH i formy hydrochinonowej dinukleotydów flawinoadeninowych (FADH2) przez kompleks I lub kompleks II na CoQ. CoQH2 przekazuje następnie elektrony za pośrednictwem enzymu oksydoreduktazy ubichinon-cytochrom c (kompleks III) na cytochrom c. Tym sposobem przepływ elektronów zostaje wykorzystany do pompowania protonów z macierzy mitochondrialnej do przestrzeni międzybłonowej w celu wytworzenia elektrochemicznego gradientu protonów w poprzek wewnętrznej błony mitochondrialnej. Gradient ten służy do wytwarzania ATP przy udziale kompleksu V (Rycina 2)51. Ponieważ dyfuzja CoQ10 jest znacznie szybsza niż jego przemiana w kompleksach oddechowych, CoQ10 zachowuje się jak ruchoma, dyfundująca pula CoQ10 w obrębie wewnętrznej błony mitochondrialnej52. CoQ10 odgrywa szczególnie ważną rolę w systemie antyoksydacyjnym ludzkiego organizmu, ponieważ oprócz karotenoidów, estrogenów i tokoferoli, czyli przeciwutleniaczy pochodzenia naturalnego, jest jedynym rozpuszczalnym w tłuszczach przeciwutleniaczem, który organizm może wytworzyć endogennie15,42,53. Realizując funkcję przeciwutleniacza, zredukowana forma CoQH2 skutecznie zapobiega utlenianiu DNA, lipidów i białek54. Wyjątkowa skuteczność CoQH2 jako przeciwutleniacza wynika z licznych mechanizmów komórkowych służących do regeneracji CoQH2 i lokalizacji CoQ1042. Ponieważ ROS uszkadzające komórkę powstają głównie w wewnętrznych błonach mitochondriów (miejscu przebiegu łańcucha oddechowego), zlokalizowany tam CoQH2 może przechwytywać powstające utleniacze bezpośrednio w miejscu ich powstawania, neutralizować je w procesach redukcji i chronić w ten sposób struktury komórkowe przed uszkodzeniami oksydacyjnymi15,42. Jego właściwościom antyoksydacyjnym przypisuje się również zdolność do hamowania inicjacji i rozprzestrzeniania się peroksydacji lipidów (rodnikowego utleniania nienasyconych kwasów tłuszczowych)42. CoQ10, który jest utleniany do CoQ, jest stale przekształcany z powrotem do jego zredukowanej formy CoQH2 w procesach enzymatycznych w celu utrzymania jego właściwości antyoksydacyjnych42. Dzięki temu CoQ10 zawarty w osoczu krwi składa się zwykle w około 95% z CoQH2 i w około 5% z CoQ1055.
Badania nad skutecznością koenzymu Q10
Większość dotychczasowych badań była prowadzona z udziałem koenzymu Q10. Na przykład badania z 2007 roku wykazały neuroprotekcyjne działanie CoQ10 zapobiegające utracie dopaminy indukowanej przez 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydynę (MPTP) u pacjentów z chorobą Parkinsona, a efekt taki miał zarówno CoQ10, jak i jego zredukowana forma56. MPTP, jako prekursor inhibitora mitochondrialnego łańcucha oddechowego MPP+ (1-metylo-4-fenylopirydyny), powoduje zniszczenie komórek dopaminergicznych w ludzkim mózgu (w istocie czarnej). Wykazano również działanie neuroprotekcyjne zapobiegające utracie dopaminy, utracie neuronów hydroksylazy tyrozynowej i indukcji wtrąceń alfa-synukleiny w części zbitej substancji czarnej. Odkrycie skuteczności przewlekłej podaży CoQ10 w redukcji toksyczności MPTP jest szczególnie interesujące z perspektywy pacjentów z chorobą Parkinsona. Jest to kolejny dowód na to, że podaż CoQ10 jest obiecującą strategią terapeutyczną w leczeniu choroby Parkinsona56.
U pacjentów cierpiących na fibromialgię, przewlekłe zaburzenie bólowe, którego dokładne przyczyny wciąż nie są znane, również wykazano pozytywne efekty leczenia koenzymem Q10. Jedenastu pacjentów z fibromialgią zostało losowo przydzielonych do dwóch grup po dwutygodniowym okresie wymywania (tzw. washout period). Jedna grupa otrzymywała pregabalinę (lek przeciwpadaczkowy stosowany w leczeniu padaczki, nerwobólów i uogólnionych zaburzeń lękowych) z CoQ10, podczas gdy druga grupa otrzymywała tylko pregabalinę z placebo przez 40 dni. Następnie pacjenci z grupy CoQ10 zostali przestawieni na placebo, a pacjenci z grupy placebo zostali przestawieni na CoQ10 przez kolejne 40 dni57. Wykorzystując izolowane komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC) do zbadania poziomu mitochondrialnego stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego, potwierdzono, że suplementacja CoQ10 skutecznie łagodziła silniejszy ból, lęk i aktywność mózgu, mitochondrialny stres oksydacyjny i stan zapalny. Koenzym Q10 zwiększał również obniżony poziom glutationu i dysmutazy ponadtlenkowej (SOD). Wyniki te sugerują, że suplementacja CoQ10 zapewnia dodatkowe korzyści w łagodzeniu odczuwania bólu u pacjentów z fibromialgią w porównaniu z pacjentami leczonymi pregabaliną, prawdopodobnie poprzez zmniejszenie dysfunkcji mitochondriów57.
U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) podstawowym zaburzeniem jest między innymi dysfunkcja mitochondriów w śródbłonku naczyniowym i komórkach mięśni gładkich58. Ponieważ koenzym Q (CoQ) jest niezbędny dla funkcjonowania mitochondriów i efektywnego wykorzystania tlenu jako transporter elektronów w wewnętrznej błonie mitochondrialnej, postawiono hipotezę, że CoQ poprawia funkcjonowanie mitochondriów i przynosi korzyści pacjentom z PAH. Aby to sprawdzić, u pacjentów z PAH zbadano stężenia utlenionego i zredukowanego CoQ, sprawdzono czynność serca za pomocą echokardiogramu oraz zbadano mitochondrialną syntezę hemu i metabolizm komórkowy, oraz porównano ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej na początku badania i po 12 tygodniach doustnej suplementacji CoQ. Poziomy CoQ były podobne u pacjentów z PAH i osób z grupy kontrolnej i wzrosły u wszystkich osób otrzymujących suplementację CoQ. Pacjenci z PAH mieli wyższe poziomy CoQ niż osoby z grupy kontrolnej z suplementacją i tendencję do wyższego stosunku zredukowanego CoQ do utlenionego CoQ. Parametry serca poprawiły się wraz z suplementacją CoQ58.U pacjentów z PAH przyjmujących koenzym Q poziom hemoglobiny wzrósł, a rozkład objętości krwinek czerwonych (RDW) zmniejszył się, podczas gdy u zdrowych osób z grupy kontrolnej poziom hemoglobiny nieznacznie spadł, a RDW pozostał bez zmian. Podsumowując, CoQ poprawił poziom hemoglobiny i dojrzewanie erytrocytów u pacjentów z PAH58; najprawdopodobniej jest to związane z poprawą funkcjonowania mitochondriów.
Istnieje hipoteza, że podawanie dodatkowego koenzymu Q10 prowadzi do zwiększonego transportu elektronów, a tym samym do wzrostu parametrów oddechowych. Korelacja między stężeniem CoQ10 a częstością oddechów została już opisana w literaturze. Sugeruje się, że fizjologiczne stężenie CoQ10 nie wystarczy do zapewnienia saturacji w łańcuchu oddechowym59,60. Dlatego przypuszczano, że suplementacja CoQ10 może zwiększyć oddychanie mitochondrialne. Badania wykazały, że CoQ10 jest w stanie utrzymać potencjał błony mitochondrialnej w kontekście krótkotrwałych uszkodzeń indukowanych promieniowaniem UVA, zmniejszając stopień dysfunkcji mitochondriów, a tym samym prowadząc do szybszej regeneracji metabolizmu energetycznego w ludzkich fibroblastach61. Poprawę parametrów mitochondrialnych wykazano nie tylko na poziomie komórkowym po napromieniowaniu UV, lecz także w pomiarach tych samych parametrów bezpośrednio w biopsjach ludzkiej tkanki nabłonkowej. W tym przypadku zaobserwowano spadek oddychania mitochondrialnego o około 10% na dekadę oraz spadek oddychania związanego z ATP wraz ze wzrostem wieku dawcy, co pokrywa się z „mitochondrialną teorią starzenia”. Jednakże, gdy do biopsji dodano zredukowaną formę CoQ10, ubichinol, nastąpiła regeneracja oddychania mitochondrialnego i prawie wszystkich głównych biomarkerów łańcucha oddechowego41. Znaczący wpływ CoQ10 na parametry oddechowe jest prawdopodobnie spowodowany wzrostem w łańcuchu transportu elektronów. Podejrzewa się, że egzogennie dostarczony CoQ10 przeciwdziała wystąpieniu potencjalnego wąskiego gardła (zacisku elektronowego) podczas migracji elektronów w kompleksie I/II i III, zwiększając w ten sposób transport między kompleksami41.
Jak wspomniano powyżej, zgodnie z mitochondrialną teorią starzenia, akumulacja ROS prowadzi do uszkodzeń mitochondrialnego DNA i białek, prowadząc do dysfunkcji mitochondriów w łańcuchu transportu elektronów. Z powodu tych dysfunkcji powstaje więcej ROS, które z kolei uszkadzają mtDNA. Jednym z najczęstszych uszkodzeń mtDNA jest oksydacyjne uszkodzenie 7,8-dihydro-8-oksoguaniny. Akumulacja tego i innych uszkodzeń DNA może prowadzić do dysfunkcji łańcucha transportu elektronów, a ostatecznie do dysfunkcji mitochondriów. Oprócz powstawania ROS, istnieje wiele czynników egzogennych, takich jak promieniowanie UV, które indukują powstawanie tego typu uszkodzeń, dlatego naprawa wszystkich zasad guaninowych uszkodzonych na skutek utleniania jest tylko częściowo możliwa, zwłaszcza w zaawansowanym wieku. Wykazano, że właściwości strukturalne CoQ10 prowadzą do wzrostu aktywności enzymu odpowiedzialnego za naprawę takich uszkodzeń – ludzkiej 8-oksoguanino-glikozylazy DNA 1 (hOGG1)62. Skutkuje to zmianą dwufunkcyjności tego enzymu i bezpośrednią interakcją między CoQ10 a glikozylazą 8-oksoguaniny 1 DNA62. Wykazano już interakcje między hOGG1 i innymi białkami. Na przykład, hOGG1 oddziałuje z mitochondrialnym białkiem NDUFB10 (dehydrogenaza NADH [ubichinon] 1 beta podjednostka kompleksu 10) w kompleksie I łańcucha oddechowego63. Ponadto uważa się, że suplementacja CoQ10 promuje aktywność innych enzymów, które przyczyniają się do neutralizacji ROS, w tym SOD i dehydrogenazy glutaminianowej (GDH). Enzymy te, obecne głównie w mitochondriach, potrzebują przeciwutleniaczy jako kofaktorów do neutralizacji ROS64. Wzrost poziomu tych enzymów wykazano w komórkach nowotworowych szczurów podczas terapii tamoksyfenem z dodatkową suplementacją CoQ1065. Inna droga wpływu CoQ10 na tworzenie ROS po stresie oksydacyjnym może uwzględniać białka rozprzęgające (UCP). CoQ10 jest zaangażowany w zapobieganie nadmiernej produkcji mtROS jako kofaktor dla mitochondrialnych UCP66,67. W szczególności UCP2 i UCP3 są odpowiedzialne za utrzymanie niskiego poziomu ROS. Kiedy białka te są aktywowane, dochodzi do rozprzężenia fosforylacji oksydacyjnej, a tym samym do zmniejszenia gradientu protonów w poprzek wewnętrznej błony mitochondrialnej. Zmniejsza to powstawanie ROS, a tym samym prawdopodobieństwo interakcji elektronów z tlenem14. UCP są stymulowane przez aktywatory, które normalnie składają się z ROS15. Takie sprzężenie zwrotne stanowi mechanizm regulacyjny i przeciwdziała nadprodukcji ROS14.
3.1.2. NMN/NAD+/NADH
Mononukleotyd nikotynamidowy (NMN) to cząsteczka, którą można znaleźć we wszystkich formach życia. Jest bezpośrednim prekursorem dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NAD) i dlatego bierze udział w biosyntezie NAD+ i jego zredukowanej formy NADH we wszystkich żywych organizmach. NAD jest koenzymem przenoszącym jony wodorkowe (dwa elektrony/jeden proton), biorącym udział w licznych reakcjach redoks metabolizmu komórkowego68. NMN składa się strukturalnie z grupy nikotynamidowej, rybozy i grupy fosforanowej47. Na poziomie molekularnym jest to rybonukleotyd stanowiący podstawową jednostkę strukturalną kwasu nukleinowego RNA. NMN występuje w formach α- i β-anomerycznych, przy czym forma β jest aktywnym anomerem. NMN powstaje naturalnie z witamin z grupy B w reakcji katalizowanej przez enzym fosforybozylotransferazę nikotynamidową (NAMPT). NAMPT wiąże nikotynamid (witaminę B3) z fosforanem cukru o nazwie PRPP (5t-fosforybozylo-1-pirofosforan). NMN można również uzyskać z „rybozydu nikotynamidu” (NR) poprzez dodanie grupy fosforanowej69.
Mechanizm molekularny/funkcja biologiczna
NMN znajduje się głównie w jądrze, mitochondriach i cytoplazmie, gdzie jest najpierw syntetyzowany do dinukleotydu 1,4-dihydronikotynamidoadeninowego (NADH), a następnie ostatecznie przekształcany do NAD+ w kompleksie I łańcucha oddechowego (Rycina 2). NMN jest uznawany za kluczowy składnik zwiększający komórkowy poziom NAD+68. Chociaż NMN był początkowo uważany jedynie za źródło energii komórkowej i półprodukt w biosyntezie NAD+, obecnie uwaga skupia się na jego szczególnej roli jako prekursora NAD+, ponieważ ten ważny metabolicznie koenzym redoks odgrywa kluczową rolę w różnych procesach biologicznych w organizmie70. NAD+ działa jako koenzym w procesach metabolicznych, takich jak glikoliza, cykl TCA (cykl kwasu trikarboksylowego) i łańcuch transportu elektronów. NAD+ jest również niezbędny komórkom do regulacji ekspresji genów i naprawy DNA. W ten sposób zwiększa żywotność komórek, jednocześnie zmniejszając ich uszkodzenia i apoptozę68,70. NAD+ jest także kofaktorem dla procesów zachodzących w mitochondriach, dla sirtuin i dla polimeraz poli(ADP-rybozy) PARP (m.in. enzymu naprawiającego jednoniciowe pęknięcia DNA)71. Sirtuiny są deacylazami zależnymi od NAD+, które odgrywają kluczową rolę w odpowiedzi na zakłócenia żywieniowe i środowiskowe, takie jak post, uszkodzenie DNA i stres oksydacyjny72. Każda naprawa pęknięcia pojedynczej nici DNA zużywa cząsteczki NAD+. Komórki doświadczające dużej liczby jednoniciowych pęknięć DNA często mają niedobór tej substancji73. Zatem zwiększenie syntezy NAD+ poprzez zwiększenie dostępności prekursorów NAD+, takich jak NMN, może pomóc w utrzymaniu integralności i funkcji komórek w tych warunkach. Ponieważ nie tylko poziom CoQ10, ale także poziom NAD+ spada wraz z wiekiem, zrozumiałe wydaje się przeciwdziałanie temu poprzez dodatkową podaż NAD+. Spadek poziomu NAD+ w wyniku starzenia się może być czynnikiem powodującym defekty funkcji jądrowych i mitochondrialnych oraz prowadzącym do wielu chorób związanych z wiekiem72.
Badania nad skutecznością NMN/NAD+/NADH
Ponieważ wraz z wiekiem spada nie tylko poziom CoQ10, ale także poziom NAD+, zrozumiałe wydaje się przeciwdziałanie temu poprzez dodatkową podaż NAD+. Spadek poziomu NAD+ w procesie starzenia może również powodować zaburzenia funkcji jądrowych i mitochondrialnych oraz prowadzić do wielu chorób związanych z wiekiem. Odbudowa obniżonego poziomu NAD+ może znacząco poprawić dysfunkcje związane z wiekiem i przeciwdziałać wielu chorobom związanym z wiekiem, w tym chorobom neurodegeneracyjnym. Wykazano, że aktywacja sirtuin i podaż NAD+ może stanowić skuteczną interwencję przeciwstarzeniową72. Uważa się, że ogólnoustrojowy spadek poziomu NAD+ jest prawdopodobnym wyjaśnieniem wpływu starzenia na sirtuiny. Co ważne, pośrednia suplementacja NAD+ wydaje się przywracać poziom NAD+ zarówno w jądrze komórkowym, jak i w mitochondriach. Ogólnie rzecz biorąc, aktywacja sirtuin uruchamia jądrowe programy transkrypcyjne, które zwiększają metabolizm mitochondriów i związaną z tym odporność na stres oksydacyjny72.
W jednym z badań wykazano, że starzenie się spowodowało inaktywację SIRT1, która została odwrócona przez NMN72. Dodatkowo, w oparciu o szlak sygnałowy SIRT1/Jądrowy czynnik transkrypcyjny pochodzenia erytroidalnego typu 2 (Nrf2)/oksygenaza hemowa-1 (HO-1), wykazano, że NMN zwiększa żywotność ludzkich komórek nabłonka rogówki poddanych działaniu wysokich stężeń glukozy poprzez odwrócenie uszkodzeń komórek, zmniejszenie apoptozy i zwiększenie migracji komórek68.
W innym badaniu defekty mitochondriów w kompleksie I łańcucha transportu elektronów skutkowały obniżeniem poziomu mitochondrialnego NAD+ z powodu akumulacji NADH, inaktywacji mitochondrialnego SIRT3 i poważnego uszkodzenia mięśnia sercowego72.
Wykazano, że doustne leczenie pacjentów z niewydolnością serca (HF) rybozydem nikotynamidu (NR), prekursorem NAD, przez 5 do 9 dni ogranicza zmniejszenie wydolności oddechowej związanej z niewydolnością serca i zwiększenie ekspresji cytokin prozapalnych74. U czterech osób z niewydolnością serca zaobserwowano poprawę parametrów oddychania mitochondrialnego w PBMC (ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej) oraz zmniejszenie ekspresji genów cytokin prozapalnych74. Powyższe sugeruje, że ogólnoustrojowy stan zapalny u pacjentów z niewydolnością serca jest przyczynowo związany z funkcją mitochondriów w PBMC. Zwiększenie poziomu NAD+ może potencjalnie poprawić oddychanie mitochondrialne i osłabić prozapalną aktywację PBMC w niewydolności serca74.
Schniertshauer, D.; Wespel, S.; Bergemann, J. Natural Mitochondria Targeting Substances and Their Effect on Cellular Antioxidant System as a Potential Benefit in Mitochondrial Medicine for Prevention and Remediation of Mitochondrial Dysfunctions. Curr. Issues Mol. Biol. 2023, 45, 3911–3932.
Bibliografia
49. Dong, L.; Gopalan, V.; Holland, O.; Neuzil, J. Mitocans Revisited: Mitochondrial Targeting as Efficient Anti-cancer Therapy. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7941.
50. Crane, F.L. Biochemical Functions of Coenzyme Q10. J. Am. Coll. Nutr. 2001, 20, 591–598.
51. Mitchell, P. Protonmotive redox mechanism of the cytochrome b-c 1 complex in the respiratory chain: Protonmotive ubiquinone cycle. FEBS Lett. 1975, 56, 1–6.
52. Lenaz, G.; Genova, M.L. Mobility and function of Coenzyme Q (ubiquinone) in the mitochondrial respiratory chain. Biochim. Biophys. Acta 2009, 1787, 563–573.
53. Bentinger, M.; Brismar, K.; Dallner, G. The antioxidant role of coenzyme Q. Mitochondrion 2007, 7, S41–S50.
54. Tomasetti, M.; Alleva, R.; Collins, A.R. In vivo supplementation with coenzyme Q10 enhances the recovery of human lymphocytes from oxidative DNA damage. FASEB J. 2001, 15, 1425–1427.
55. Evans, M.; Baisley, J.; Barss, S.; Guthrie, N. A randomized, double-blind trial on the bioavailability of two CoQ10 formulations. J. Funct. Foods 2009, 1, 65–73.
56. Cleren, C.; Yang, L.; Lorenzo, B.; Calingasan, N.Y.; Schomer, A.; Sireci, A.; Wille, E.J.; Beal, M.F. Therapeutic effects of coenzyme Q10 (CoQ10) and reduced CoQ10 in the MPTP model of Parkinsonism. J. Neurochem. 2008, 104, 1613–1621.
57. Sawaddiruk, P.; Apaijai, N.; Paiboonworachat, S.; Kaewchur, T.; Kasitanon, N.; Jaiwongkam, T.; Kerdphoo, S.; Chattipakorn, N.; Chattipakorn, S.C. Coenzyme Q10 supplementation alleviates pain in pregabalin-treated fibromyalgia patients via reducing brain activity and mitochondrial dysfunction. Free. Radic. Res. 2019, 53, 901–909.
58. Sharp, J.; Farha, S.; Park, M.M.; Comhair, S.A.; Lundgrin, E.L.; Tang, W.W.; Bongard, R.D.; Merker, M.P.; Erzurum, S.C. Coenzyme Q supplementation in pulmonary arterial hypertension. Redox Biol. 2014, 2, 884–891.
59. Estornell, E.; Fato, R.; Castelluccio, C.; Cavazzoni, M.; Castelli, G.; Lenaz, G. Saturation kinetics of coenzyme Q in NADH and succinate oxidation in beef heart mitochondria. FEBS Lett. 1992, 311, 107–109.
60. Littarru, G.P.; Tiano, L. Bioenergetic and Antioxidant Properties of Coenzyme Q10: Recent Developments. Mol. Biotechnol. 2007, 37, 31–37.
61. Schniertshauer, D.; Müller, S.; Mayr, T.; Sonntag, T.; Gebhard, D.; Bergemann, J. Accelerated Regeneration of ATP Level after Irradiation in Human Skin Fibroblasts by Coenzyme Q10. Photochem. Photobiol. 2016, 92, 488–494.
62. Schniertshauer, D.; Gebhard, D.; van Beek, H.; Nöth, V.; Schon, J.; Bergemann, J. The activity of the DNA repair enzyme hOGG1 can be directly modulated by ubiquinol. DNA Repair 2020, 87, 102784.
63. Su, Y.-H.; Lee, Y.-L.; Chen, S.-F.; Lee, Y.-P.; Hsieh, Y.-H.; Tsai, J.-H.; Hsu, J.-L.; Tian, W.-T.; Huang, W. Essential role of β-human 8-oxoguanine DNA glycosylase 1 in mitochondrial oxidative DNA repair. Environ. Mol. Mutagen. 2013, 54, 54–64.
64. Edeas, M. Strategies to Target Mitochondria and Oxidative Stress by Antioxidants: Key Points and Perspectives. Pharm. Res. 2011, 28, 2771–2779.
65. Perumal, S.S.; Shanthi, P.; Sachdanandam, P. Augmented efficacy of tamoxifen in rat breast tumorigenesis when gavaged along with riboflavin, niacin, and CoQ10: Effects on lipid peroxidation and antioxidants in mitochondria. Chem. Biol. Interact. 2005, 152, 49–58.
66. Echtay, K.S.; Winkler, E.; Klingenberg, M. Coenzyme Q is an obligatory cofactor for uncoupling protein function. Nature 2000, 408, 609–613.
67. Echtay, K.S.; Winkler, E.; Frischmuth, K.; Klingenberg, M. Uncoupling proteins 2 and 3 are highly active H+ transporters and highly nucleotide sensitive when activated by coenzyme Q (ubiquinone). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, 1416–1421.
68. Pu, Q.; Guo, X.-X.; Hu, J.-J.; Li, A.-L.; Li, G.-G.; Li, X.-Y. Nicotinamide mononucleotide increases cell viability and restores tight junctions in high-glucose-treated human corneal epithelial cells via the SIRT1/Nrf2/HO-1 pathway. Biomed. Pharmacother. 2022, 147, 112659.
69. Mills, K.F.; Yoshida, S.; Stein, L.R.; Grozio, A.; Kubota, S.; Sasaki, Y.; Redpath, P.; Migaud, M.E.; Apte, R.S.; Uchida, K.; et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice. Cell Metab. 2016, 24, 795–806.
70. Hou, Y.; Lautrup, S.; Cordonnier, S.; Wang, Y.; Croteau, D.L.; Zavala, E.; Zhang, Y.; Moritoh, K.; O’connell, J.F.; Baptiste, B.A.; et al. NAD+ supplementation normalizes key Alzheimer’s features and DNA damage responses in a new AD mouse model with introduced DNA repair deficiency. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2018, 115, E1876–E1885.
71. Brazill, J.M.; Li, C.; Zhu, Y.; Zhai, R.G. NMNAT: It’s an NAD+ synthase . . . It’s a chaperone . . . It’s a neuroprotector. Curr. Opin. Genet. Dev. 2017, 44, 156–162.
72. Imai, S.-I.; Guarente, L. NAD+ and sirtuins in aging and disease. Trends Cell Biol. 2014, 24, 464–471.
73. Strømland, Ø.; Diab, J.; Ferrario, E.; Sverkeli, L.J.; Ziegler, M. The balance between NAD+ biosynthesis and consumption in ageing. Mech. Ageing Dev. 2021, 199, 111569.
74. Zhou, B.; Wang, D.D.-H.; Qiu, Y.; Airhart, S.; Liu, Y.; Stempien-Otero, A.; O’brien, K.D.; Tian, R. Boosting NAD level suppresses inflammatory activation of PBMCs in heart failure. J. Clin. Investig. 2020, 130, 6054–6063.