Naturalne substancje i ich wpływ na komórkowy system antyoksydacyjny w zapobieganiu i leczeniu dysfunkcji mitochondriów cz. 3

3.2. Witaminy

Witaminy to związki organiczne, których organizm nie potrzebuje jako nośników energii, lecz do innych funkcji życiowych. Biorą one udział w wielu reakcjach, wpływają na układ odpornościowy i są niezbędne do budowy komórek wszystkich tkanek ludzkich. Z wyjątkiem witamin D i B3, które organizm ludzki syntetyzuje samodzielnie, wszystkie inne witaminy, jako substancje niezbędne, muszą być w całości przyjmowane z pożywieniem. Niektóre witaminy są dostarczane do organizmu jako prekursory, czyli tak zwane prowitaminy, które są przekształcane w aktywną formę w organizmie⁷⁵. Niniejszy przegląd koncentruje się na witaminach z grupy B, C i E ze względu na ich znaczenie dla medycyny mitochondrialnej. Pod względem chemicznym witaminy nie stanowią jednolitej grupy. Ponieważ są one dość złożonymi cząsteczkami organicznymi, nie występują w środowisku nieożywionym, lecz są formowane przez rośliny, bakterie lub zwierzęta⁷⁶. Zgodnie z ich funkcją chemiczną, 13 znanych witamin można sklasyfikować jako wymiatacze wolnych rodników, koenzymy lub prekursory substancji przekaźnikowych i barwników. Dalszy podział obejmuje witaminy rozpuszczalne w tłuszczach (lipofilowe) i rozpuszczalne w wodzie (hydrofilowe). W przeciwieństwie do innych cząsteczek, takich jak białka lub kwasy nukleinowe, witaminy nie mają jednolitej struktury i znacznie różnią się od siebie pod względem strukturalnym. Tak więc wśród witamin znajdują się sterydy, izoprenoidy, pirymidyny, pirydyny, kwasy cukrowe i pochodne mocznika. Dla łatwiejszego rozróżnienia, kilka pokrewnych związków o porównywalnych właściwościach grupuje się w ramach jednej witaminy⁷⁷.

Mechanizm molekularny/funkcja biologiczna

Witaminy są potrzebne w organizmie do utrzymania wielu funkcji życiowych. W zależności od witaminy, dzienne zapotrzebowanie wynosi od 20 µg (witamina D) do 100 mg (witamina C) i zależy od indywidualnych uwarunkowań, takich jak masa ciała, ilość pracy fizycznej czy nawet istniejące choroby. Jeśli zapotrzebowanie nie zostanie spełnione lub przekroczone, mogą wystąpić choroby, które określa się mianem witaminoz. Podstawowe funkcje witamin obejmują kontrolę metabolizmu białek, węglowodanów i tłuszczów. Biorą również udział w tworzeniu substancji endogennych, takich jak enzymy, hormony i komórki krwi⁷⁷.

Wiele witamin z grupy B to substancje mitotropowe. Należy do nich witamina B1 (tiamina), B2 (ryboflawina), B3 (niacynamid) i B6 (piroksyna, pirixodal i pirydoksamina). Funkcje tych związków, które są niezbędne dla organizmu, obejmują na przykład pobudzanie metabolizmu węglowodanów w komórkach, hamowanie glikozylacji białek oraz wzbudzanie i przekazywanie bodźców w obwodowym układzie nerwowym przez tiaminę. Ryboflawina bierze udział w metabolizmie komórkowym w postaci koenzymów flawinowych dinukleotydu flawinoadeninowego (FAD) i mononukleotydu flawinoadeninowego (FAM). Koenzymy flawinowe są niezbędne dla przebiegu dziesiątek enzymatycznie katalizowanych reakcji utleniania i redukcji, a tym samym dla wewnątrzkomórkowej równowagi tlenowej. Mogą one działać jako akceptory lub donory elektronów, w zależności od kierunku reakcji. Ryboflawina odgrywa zatem istotną rolę w mitochondrialnym łańcuchu oddechowym. Ponadto bierze udział w metabolizmie innych witamin z grupy B, w tym w tworzeniu niacynamidu. Jako składnik koenzymu dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NAD) i fosforanu dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NADP), witamina ta jest również zaangażowana w liczne reakcje enzymatyczne w metabolizmie i odgrywa kluczową rolę w tworzeniu energii w mitochondriach. W tym procesie ściśle współpracuje z CoQ₁₀. Spośród witamin B6, fosforan pirydoksalu i fosforan pirydoksaminy są szczególnie ważne dla metabolizmu człowieka, ponieważ pełnią funkcje koenzymów w ponad 100 reakcjach enzymatycznych. Ze względu na duże znaczenie witaminy B6 w metabolizmie aminokwasów, jej niedobór może powodować zaburzenia wzrostu i atrofię mięśni, grasicy i gonad, szczególnie w przypadku ciężkiego niedoboru⁷⁵.

Witamina C (kwas askorbinowy) jest kwasem organicznym należącym do grupy witamin hydrofilowych. Znaczenie witaminy C dla naszego układu odpornościowego jest dobrze znane. Jednak ta podstawowa substancja spełnia wiele innych ważnych funkcji w organizmie. Ostatnie badania wykazały, że witamina C jest znacznie ważniejsza jako przeciwutleniacz, a zwłaszcza jako kofaktor enzymów, niż wcześniej sądzono. Na przykład jako kofaktor, witamina C odgrywa kluczową rolę w tworzeniu kolagenu, w obronie immunologicznej oraz w tworzeniu hormonów mózgowych i neuroprzekaźników. Ponadto witamina C jest bardzo skutecznym wymiataczem rodników w organizmie⁷⁵.

Witamina E (tokoferol) to grupa ośmiu witamin, z których wszystkie mają charakter lipofilowy i wykazują aktywność tokoferolu. Większość witamin E ma działanie przeciwutleniające^78,79 i jest to jedna z jej najważniejszych funkcji. Ze względu na swoją funkcję wymiatacza rodników, tokoferol jest w stanie chronić wielonienasycone kwasy tłuszczowe w lipidach błonowych, lipoproteinach i tłuszczach zapasowych przed zniszczeniem w wyniku utleniania (peroksydacji lipidów). W tym procesie sam tokoferol staje się obojętnym stabilizowanym mezomerycznie rodnikiem. Rodnik tokoferolu jest następnie redukowany do rodnika askorbinianu. Rodnik askorbinianowy jest regenerowany przy pomocy glutationu (GSH)⁸⁰.

Badania nad skutecznością witamin

Witaminy są nośnikami elektronów/protonów, a dodatkowo badania wykazały ich pozytywne zastosowanie w medycynie mitochondrialnej, w szczególności w produkcji ROS, a tym samym w ochronie przed uszkodzeniami oksydacyjnymi.

Na przykład witamina E reaguje szybciej z rodnikami nadtlenkowymi niż cząsteczki wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, chroniąc w ten sposób błony mitochondrialne przed nadmiernym uszkodzeniem oksydacyjnym⁸¹. Dodatkowo zmniejsza produkcję ROS w mitochondriach⁸². Witamina E chroni przed nadczynnością tarczycy, która prowadzi do zwiększonej produkcji ROS w mitochondriach, a w konsekwencji do uszkodzeń oksydacyjnych⁸¹. Zapobiega również redukcji kompleksów mitochondrialnych, wywołanej nadczynnością tarczycy i zapewnia utrzymanie funkcji komórkowych⁸¹. Może to być spowodowane zdolnością witaminy E do wychwytywania ROS. Analiza wpływu inhibitorów łańcucha elektronowego na szybkość uwalniania H2O2 z mitochondriów sugeruje, że witamina E może wpływać na poziom nośników autooksydacyjnych (autooxidizable carriers). Co więcej, witamina E jest preferencyjnie wbudowywana w błony mitochondrialne⁸¹.

Z kolei witamina C działa jako łagodny prooksydant, który może wytwarzać wolne rodniki i w konsekwencji stymulować biogenezę mitochondriów⁸³. Wiadomo również, że witamina C może występować w wysokim stężeniu w mitochondriach za sprawą mitochondrialnego transportera swoistego dla sodu i witaminy C 2 (SVCT2). Dzięki temu może zmniejszać proliferację nowotworowych komórek macierzystych (CSC) o ponad 90% w terapii skojarzonej z doksycykliną i azytromycyną⁸³.

Wprawdzie nie u ludzi, ale w modelu Drosophila ataksji rdzeniowo-móżdżkowej typu 3 (SCA3), uszkodzenia mitochondriów wywołane poliglutaminą (polyQ), prowadzące do utraty neuronów i uszkodzenia komórek nieneuronalnych, skutecznie leczono witaminą B6⁸⁴. Ominięto w ten sposób zaburzenia szlaków metabolicznych witaminy B6 spowodowane patologiczną ekspresją polyQ. Aktywna witamina B6 bierze udział w setkach reakcji enzymatycznych i jest bardzo ważna dla utrzymania aktywności mitochondriów. W omawianym badaniu suplementacja witaminą B6 ograniczała uszkodzenia mitochondriów w trzewiach i hamowała agregację białek pologlutaminowych w ciałach tłuszczowych, wskazując na obiecującą strategię terapeutyczną w leczeniu chorób poliglutaminowych.⁸⁴

3.3. Minerały

Minerały to niezbędne składniki odżywcze, zwykle występujące w postaci jonów lub związków nieorganicznych, których organizm nie jest w stanie sam wytworzyć. Są one niezbędne dla wielu funkcji, takich jak tworzenie kości, utrzymanie ciśnienia osmotycznego lub tworzenie hormonów⁸⁵. Minerały, z których 22 są uznawane za fizjologicznie niezbędne dla ludzkiego organizmu, są podzielone na dwie grupy w organizmie: tak zwane pierwiastki masowe i pierwiastki śladowe. Pierwiastki masowe występują w wyższym stężeniu niż 50 mg/kg masy ciała. Dla pierwiastków śladowych potrzebne jest stężenie mniejsze niż 50 mg/kg masy ciała. Ponieważ pierwiastki masowe są zwykle zjonizowane w środowisku wodnym, określa się je mianem elektrolitów. Natomiast pierwiastki śladowe to metale, które organizm wchłania w bardzo małych ilościach (często zaledwie kilka mikrogramów)^85,86.

Mechanizm molekularny/funkcja biologiczna

Ważnym pierwiastkiem masowym w medycynie mitochondrialnej jest magnez (Mg2+), który jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania wielu procesów biochemicznych. Magnez posiada bardzo szerokie fizjologiczne spektrum działania, ponieważ bierze udział jako składnik lub kofaktor w kilkuset reakcjach enzymatycznych. Należą do nich m.in. produkcja kwasów nukleinowych, udział we wszystkich reakcjach wyzwalanych przez ATP poprzez stabilizację wytwarzanej cząsteczki ATP, która występuje głównie w postaci kompleksu z centralnym jonem magnezu^75,87. Wolne jony Mg2+ wpływają na potencjał błon komórkowych i działają jako wtórne przekaźniki w układzie odpornościowym. Stabilizują potencjał spoczynkowy pobudliwych komórek mięśniowych i nerwowych oraz komórek autonomicznego układu nerwowego⁸⁸. Oprócz tego, wraz z CoQ₁₀ oraz witaminami z grupy B 2 i 3, pełni ważną rolę w mitochondrialnym łańcuchu oddechowym, gdzie aktywuje różne enzymy. Na przykład, aktywacja tiaminy do koenzymatycznie aktywnego difosforanu tiaminy wymaga działania kinazy tiaminy, która jest zależna od magnezu⁷⁵.

Wykazano, że w krajach Europy zachodniej podaż magnezu w diecie jest często niewystarczająca. Wiąże się to z szeregiem niekorzystnych skutków zdrowotnych, w tym z niepokojem, nerwowością, drażliwością, brakiem koncentracji, zmęczeniem, ogólnym uczuciem osłabienia, bólami głowy, ale także nadciśnieniem, chorobami układu krążenia, skurczami mięśni i cukrzycą typu II.^87,88 W funkcjonowaniu mitochodnriów ważną rolę odgrywają nie tylko pierwiastki masowe, takie jak magnez, lecz także pierwiastki śladowe takie jak miedź czy cynk.

Badania nad skutecznością minerałów

Wykazano, że mitochondria są w stanie zarówno gromadzić, jak i ponownie uwalniać Mg2+, co czyni je ważnym wewnątrzkomórkowym magazynem Mg2+⁸⁹. Ostatnie postępy w dziedzinie badań nad transporterami Mg2+, które doprowadziły do identyfikacji transportera Mg2+ w błonie plazmatycznej SLC41A (Solute Carrier Family 41 Member 1), mitochondrialnego systemu wypływu Mg2+ SLC41A3, mitochondrialnego kanału napływu Mg2+ Mrs2 oraz mitochondrialnego eksportera Mg2+, podkreślają znaczenie równowagi magnezowej w funkcjonowaniu mitochondriów⁸⁹. Wykazano, że Mg2+ zwiększa aktywność trzech głównych dehydrogenaz mitochondrialnych zaangażowanych w metabolizm energetyczny. Podczas gdy aktywność dehydrogenazy izocytrynianowej (IDH) i kompleksu dehydrogenazy 2-oksoglutaranowej (OGDH) jest bezpośrednio stymulowana przez kompleks izocytrynianowy Mg2+ lub jest stymulowana przez wolny Mg2+, aktywność kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej (PDH) jest stymulowana pośrednio poprzez stymulujący wpływ Mg2+ na fosfatazę dehydrogenazy pirogronianowej, która defosforyluje, a tym samym aktywuje dekarboksylazę pirogronianową PDH. OGDH funkcjonuje jako ważny mitochondrialny czujnik redoks⁸⁹.

Zaburzenia regulacji transporterów i kanałów magnezowych są spowodowane zaburzeniami homeostazy Mg i jednocześnie przyczyniają się do ich powstawania⁹⁰. Tym samym, obniżone poziomy wolnego zjonizowanego wewnątrzkomórkowego Mg ([Mg]i) mogą powodować, że magazyny magnezu, takie jak mitochondria, uwalniają Mg poprzez SLC41A3⁹⁰. Obniżony poziom mitochondrialnego Mg ([Mg]m) może z kolei upośledzać sygnalizację i funkcję mitochondriów związaną z Mg/MgATP, co może stanowić wyjaśnienie mitochondrialnej nadprodukcji reaktywnych form tlenu (ROS) i obniżonego poziomu ATP obserwowanego u myszy z niedoborem Mg⁹⁰. Liu i wsp. niedawno donieśli, że niedobór Mg u myszy z cukrzycą zwiększa mitochondrialny stres oksydacyjny i przyczynia się do dysfunkcji rozkurczowej serca⁹⁰. W modelu mysim z dietą o niskiej zawartości Mg wykazano, że mitochondrialny stres oksydacyjny również przyczynia się do dysfunkcji rozkurczowej serca. Suplementacja Mg była w stanie zahamować nadprodukcję mitochondrialnych ROS i odwrócić dysfunkcję rozkurczową, tak więc w tym przypadku Mg działa jak przeciwutleniacz mitochondrialny⁹⁰.

Również Barbagallo i wsp. wykazali związek między niskim poziomem Mg, spowodowanym kilkoma czynnikami (np. niskim spożyciem i wchłanianiem Mg, defektami genetycznymi transporterów Mg, otyłością, cukrzycą typu 2 (T2DM)) a stresem oksydacyjnym.⁹¹

Zatem niski poziom Mg może wyzwalać zwiększoną produkcję wolnych rodników (ROS), uszkodzenia oksydacyjne i aktywację sygnalizacji redoks. Zwiększony stres oksydacyjny może z kolei prowadzić do uwalniania mediatorów stanu zapalnego, które są odpowiedzialne za powstanie łagodnego przewlekłego stanu zapalnego, związanego ze starzeniem się i określanego mianem „inflammaging„.⁹¹

3.4. Inne substancje mitotropowe

Oprócz wspomnianych już substancji, dostępnych jest coraz więcej innych związków o potwierdzonym wpływie na mitochondria. Należą do nich resweratrol i spermidyna.

3.4.1. Resweratrol

Żadna inna substancja mitotropowa nie przyciągnęła w ostatnich latach tak dużej uwagi jak resweratrol, który jest obecny w wielu produktach spożywczych, np. w winogronach, czerwonym winie, orzeszkach ziemnych i jagodach⁹². Resweratrol jest fitoaleksyną polifenolową należącą do grupy stilbenów. Jest to wtórna przeciwutleniająca substancja roślinna, której fenolowe grupy hydroksylowe mają wysoki potencjał redoks. W przyrodzie występują zarówno bardziej powszechne formy trans, jak i cis. Oprócz tego istnieją również pochodne glukozydy⁹².

Mechanizm molekularny/funkcja biologiczna

W licznych badaniach wykazano, że resweratrol pełni wiele różnych funkcji biologicznych w organizmie człowieka, w tym posiada właściwości przeciwutleniające, przeciwzapalne, przeciwnowotworowe, a dodatkowo wpływa na układ sercowo-naczyniowy, zapobiega cukrzycy, przeciwdziała otyłości, działa neuroprotekcyjnie i przeciwstarzeniowo⁹³. Uważa się, że właściwości resweratrolu wynikają głównie z jego wpływu na błonę komórkową⁹⁴. Podobnie jak CoQ₁₀ zapobiega ucieczce protonów, jednocześnie neutralizując reaktywne rodniki tlenowe⁹⁵. Oprócz tego ma zdolność stymulowania endogennych układów oksydantów enzymatycznych, takich jak dysmutaza ponadtlenkowa (SOD)⁹⁶. Resweratrol indukuje w mRNA ekspresję genów związanych z wiekiem⁹⁷. Uważa się również, że resweratrol stymuluje koaktywator 1-alfa receptora gamma (PGC-1α) aktywowanego przez proliferatory peroksysomów⁹⁸. Ten szlak sygnałowy koordynuje ekspresję dodatkowych enzymów antyoksydacyjnych^99,100.

Badania nad skutecznością resweratrolu

Właściwości resweratrolu w kontekście funcjonowania mitochondriów sprawiają, że substancja ta jest szczególnie interesująca z perspektywy medycyny mitochondrialnej.

W modelach ekperymentalnych in vitro i in vivo wykazano na przykład, że resweratrol moduluje dynamikę mitochondriów, a także zwiększa metabolizm tlenowy^101,102. Resweratrol reguluje enzymy antyoksydacyjne zlokalizowane w mitochondriach, zmniejszając produkcję ROS przez te organelle¹⁰². W zwierzęcych modelach chorób sercowo-naczyniowych, zespołu metabolicznego i chorób układu mięśniowego wykazano, że resweratrol wykazuje działanie ochronne¹⁰¹. Ponadto wykazano, że resweratrol chroni ludzkie dorosłe komórki nabłonka barwnikowego siatkówki (ARPE) przed wywołanym przez substancje chemiczne stresem oksydacyjnym i śmiercią komórkową poprzez mechanizm związany z ochroną mitochondriów. Resweratrol poprawiał również pojemność oddechową i szybkość fosforylacji oksydacyjnej w komórkach¹⁰³. Resweratrol, zwiększając ekspresję zależnej od manganu SOD (Mn-SOD/SOD2), prawdopodobnie chroni funkcje mitochondriów poprzez pośrednie działanie przeciwutleniające. Warto przyjrzeć się temu mechanizmowi bliżej, ponieważ w modulację ekspresji Mn-SOD zaangażowanych jest kilka czynników transkrypcyjnych^103,104. Ponadto, szlak sygnałowy zależny od PGC-1α, który jest swoistym celem resweratrolu w komórkach ssaków, również koordynuje ekspresję enzymów antyoksydacyjnych^99,100. W modelu choroby Alzheimera Manczak i wsp. wykazali, że wstępne leczenie resweratrolem chroniło mitochondria komórek N2a (mysiej linii komórkowej neuroblastoma) przed ekspozycją na amyloid-β¹⁰⁵. Resweratrol zapobiegał zaburzeniom fuzji i rozszczepienia mitochondriów wywołanym przez amyloid-β poprzez utrzymanie ekspresji genów, takich jak gen mitofusyny 2 (Mfn2), atrofii wzrokowej 1 (Opa1), białka związanego z dynaminą 1 (Drp1) i białka rozszczepienia mitochondriów 1 (Fis1)¹⁰⁵. W przypadku choroby Parkinsona wykazano, że białka Mfn2, Opa1, Drp1 i Fis1, które biorą udział w kontroli fuzji i rozszczepienia mitochondriów i są regulowane w dół w modelu choroby Parkinsona wywołanej rotenonem, utrzymywały się na prawidłowym poziomie po podaniu resweratrolu¹⁰⁶. Resweratrol działał również przeciwutleniająco, zmniejszając powstawanie reaktywnych form tlenu. Ponieważ upośledzona dynamika mitochondriów jest związana z chorobą Parkinsona, stosowanie resweratrolu w tym kontekście jest bardzo interesujące^106,107. W kilku badaniach zaobserwowano, że resweratrol przedłuża życie. Podawanie resweratrolu osobom zdrowym i lekko otyłym skutkowało wyższą ekspresją genów SIRT1 i wyższym stężeniem sirtuiny-1 w surowicy¹⁰⁸. Ogólnie rzecz biorąc, mechanizmy działania resweratrolu są podobne do mechanizmów restrykcji kalorycznej¹⁰⁹. Wiadomo, że restrykcja kaloryczna wpływa pozytywnie na starzenie się organizmów modelowych⁹⁷. Matt i wsp. zbadali wpływ resweratrolu imitującego restrykcję kaloryczną na ekspresję genów związanych z wiekiem poprzez analizę ekspresji SIRT3, FOXO3 i SOD2 na poziomie mRNA w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC) poddanych działaniu resweratrolu ex vivo. Stwierdzono, że poddanie komórek PBMC działaniu resweratrolu spowodowało znaczący wzrost ekspresji wszystkich badanych genów na poziomie mRNA⁹⁷.

3.4.2. Spermidyna

Spermidyna to endogenna, naturalna substancja, którą po raz pierwszy odkryto w męskim nasieniu, od którego pochodzi jej nazwa. Obecnie wiadomo, że spermidyna występuje we wszystkich komórkach ciała¹¹⁰. Ta naturalnie występująca poliamina, zwana również monoaminopropylputrescyną, jest biogenną poliaminą i półproduktem w tworzeniu sperminy z putrescyny i dekarboksylowanej S-adenozylometioniny.

Mechanizm molekularny/funkcja biologiczna

Spermidyna bierze udział w różnych procesach molekularnych i komórkowych ze względu na swoje właściwości przeciwutleniające i przeciwzapalne, w tym indukcję autofagii, apoptozy, i mitochondrialnych procesów metabolicznych, a także stabilizację DNA^111,112. Wykazano, że suplementacja egzogenną spermidyną łagodzi dysfunkcje związane z wiekiem. Dodatkowo spermidyna stymuluje biogenezę mitochondriów między innymi poprzez szlak SIRT1/PGC-1α i wywiera działanie przeciwzapalne poprzez aktywację kinazy AMPK zależną od mitochondrialnych ROS^113-115. Pod względem mechanizmu działania, spermidyna współdzieli szlaki molekularne z innymi mimetykami restrykcji kalorycznej i indukuje deacetylację białek¹¹⁶.

Badania nad skutecznością spermidyny

Spermidyna reguluje geny odpowiedzialne za kontrolę fuzji i rozszczepienia mitochondriów, podobnie jak resweratrol. Ponadto wyniki testu Western blot z chłoniakiem B-komórkowym 2 (Bcl-2), białkiem X związanym z Bcl-2 (Bax) i kaspazą-3 oraz receptorem NLR zawierającym domenę pirynową 3 (NLRP3), interleukiną 18 (IL-18) i IL-1 β wykazały, że spermidyna zapobiegała apoptozie i stanom zapalnym oraz zwiększała ekspresję czynników neurotroficznych w neuronach myszy ze szczepu SAMP8 cechującego się przyspieszonymi procesami starzenia się organizmu¹¹⁷. Ograniczenie czynników przeciwzapalnych zostało udowodnione w innym badaniu na myszach, które wykazało, że spermidyna obniżała poziom cytokin związanych ze stanem zapalnym (interferonu gamma IFN-γ), IL-1β, IL-6 i czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α)¹¹⁸. Wyniki sugerują, że działanie przeciwstarzeniowe spermidyny jest związane z poprawą autofagii i funkcji mitochondriów¹¹⁷. Oprócz wpływu na autofagię, spermidyna wzmaga również mitofagię, czyli selektywny rozpad mitochondriów w procesie autofagii¹¹⁹. Spermidyna reguluje również stan zapalny poprzez indukowanie makrofagów przeciwzapalnych (M2), jednak  mechanizmy leżące u podłoża tego procesu pozostają niejasne. Wykazano, że w indukowanej spermidyną polaryzacji M2 pośredniczą mtROS¹¹⁴. Spermidyna znacząco zwiększała stężenie mtSO i H2O2, co prowadziło do aktywacji kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMPK) za pośrednictwem mtROS i ostatecznie poprawiało funkcjonowanie mitochondriów¹¹⁴. Ponadto, czynnik 1-alfa indukowany hipoksją (Hif-1α) był regulowany w górę przez aktywację AMPK i mtROS¹¹⁴, co było to wymagane do ekspresji genów przeciwzapalnych i indukcji autofagii¹¹⁴. Wykazano, że w indukowanej spermidyną polaryzacji M2 pośredniczy zwiększona autofagia¹¹⁴. U myszy, u których nieswoiste zapalenie jelit (IBD) indukowano siarczanem dekstranu (DSS), stan zapalny poprawiały makrofagi poddane działaniu spermidyny in vitro.¹¹⁴ Tym samym spermidyna może uruchamiać program przeciwzapalny napędzany przez zależną od mtROS aktywację AMPK, stabilizację Hif-1α i indukcję autofagii w makrofagach¹¹⁴.

Reklama

CurcuZym-Intercell ® Kurkumina Sprawdź

Magnez MSE Sprawdź

B-Komplex MSE Sprawdź

Witamina C MSE matrix Sprawdź

MitoSpermidin® MSE Sprawdź

4. Wnioski

Zachowanie funkcji mitochondriów jest głównym celem działań profilaktycznych i terapeutycznych w ramach medycyny mitochondrialnej, pozwalającym uniknąć licznych chorób, zwłaszcza tych związanych z wiekiem. Badania koncentrują się na substancjach mitotropowych, takich jak CoQ₁₀, stymulatory NAD, ale także witaminy i pierwiastki śladowe lub substancje takie jak resweratrol i spermidyna, jako właściwe substancje aktywne do osiągnięcia tego celu. Działanie tych aktywnych składników, często swoiste i ukierunkowane na poprawę funkcji mitochondriów, zostało udowodnione w badaniach in vitro oraz in vivo. Niemniej jednak nadal istnieje ogromny potencjał pod względem obszarów wskazań i idealnych zastosowań, które pod wieloma względami nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione. Lista reakcji enzymatycznych i sygnałów, w które ingerują substancje mitotropowe jest długa. Wykazano, że działanie wielu substancji mitotropowych opiera się na dwóch ważnych właściwościach: właściwościach antyoksydacyjnych oraz poprawie transportu elektronów i protonów w mitochondrialnym łańcuchu oddechowym. CoQ₁₀ i NAD+, jako nośniki elektronów/protonów, naturalnie posiadają takie właściwości. Obie substancje mają bezpośrednie działanie przeciwutleniające lub promują aktywność innych enzymów, które przyczyniają się do neutralizacji ROS/mtROS. Witaminy mogą mieć zarówno działanie antyoksydacyjne, jak i prooksydacyjne. Na przykład witamina E reaguje szybciej z rodnikami nadtlenkowymi, podczas gdy witamina C może działać jako łagodny prooksydant, który wytwarza wolne rodniki i w konsekwencji stymuluje biogenezę mitochondriów. Nawet magnez wykazywał właściwości przeciwutleniające w modelu mysim z dietą o niskiej zawartości Mg, ponieważ suplementacja Mg prowadziła do zmniejszenia nadprodukcji mtROS.

Resweratrol również należy do tej grupy. Reguluje działanie enzymów antyoksydacyjnych w mitochondriach, takich jak Mn-SOD/SOD2, oraz ekspresję innych enzymów antyoksydacyjnych na drodze szlaku sygnałowego zależnego od PGC-1α. Dodatkowo resweratrol, w tym spermidyna, moduluje geny dla mitochondrialnych procesów fuzji i rozszczepienia. Podobnie jak witamina C, spermidyna może również działać prooksydacyjnie poprzez zwiększenie stężenia mtSO i H2O2, co skutkuje aktywacją kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMPK) za pośrednictwem mtROS i ostatecznie poprawia funkcję mitochondriów.

Głównym celem medycyny mitochondrialnej jest wykorzystanie substancji mitotropowych w celu ominięcia wadliwych kompleksów łańcucha oddechowego, zwłaszcza kompleksu I, oraz modulowania równowagi oksydacyjnej komórki, co pozwala na aktywację kolejnych enzymów i szlaków sygnałowych układu antyoksydacyjnego. Ze względu na swoje wszechstronne właściwości, wymienione tutaj substancje działające na mitochondria stanowią istotne narzędzie medycyny mitochondrialnej, oparte głównie na właściwościach przeciwutleniających. Gdyby substancje te były skutecznie wykorzystywane w połączeniu ze stosunkowo ograniczonym arsenałem substancji mitotropowych, profilaktyka i terapia nabytych dysfunkcji mitochondriów już dziś mogłaby znaleźć szerokie zastosowanie. Ponieważ wiele leków wpływa na mitochondria, a substancje mitotropowe mogą w wielu przypadkach łagodzić skutki uboczne niezbędnych leków, jako uzupełnienie medycyny klasycznej zaleca się mitochondrialną terapię wspomagającą. Dzięki temu można osiągnąć znaczną poprawę nawet w przypadku ciężkich mitochondriopatii.

Schniertshauer, D.; Wespel, S.; Bergemann, J. Natural Mitochondria Targeting Substances and Their Effect on Cellular Antioxidant System as a Potential Benefit in Mitochondrial Medicine for Prevention and Remediation of Mitochondrial Dysfunctions. Curr. Issues Mol. Biol. 2023, 45, 3911–3932.

Wróć do części 1

Wróć do części 2