W każdej sekundzie życia organizm człowieka jest narażony na ataki wolnych rodników tlenowych (ROS), które wywołują uszkodzenia komórek, jak również genomu. Szacunkowo każda spośród około 1013 komórek organizmu w ciągu jednego dnia doświadcza od kilku do nawet 100 tysięcy zmian o charakterze patologicznym.
Jedną z najczęściej spotykanych modyfikacji w obrębie DNA spowodowanych działaniem ROS jest utlenienie zasady guaninowej do 7,8-dihydro-S-oksoguaniny. W następstwie tej zmiany rośnie ryzyko wystąpienia mutacji podczas replikacji DNA a tym samym również choroby nowotworowej, schorzeń neurodegeneracyjnych lub przyspieszenie procesów starzenia. Zgodnie z wynikami najnowszych badań klinicznych, ubichinol (aktywny koenzym Q10) jest w stanie powstrzymać ten proces poprzez uruchomienie fizjologicznych mechanizmów naprawczych.
DNA organizmów żywych zawiera podstawowe instrukcje dotyczące konstrukcji, rozwoju, rozmnażania oraz ich aktywności metabolicznej. W skład cząsteczki DNA wchodzą deoksyryboza, reszty fosforanowe i jedna z czterech zasad azotowych: adenina, tymina, cytozyna lub guanina. Wspomniane zasady azotowe łączą się ze sobą, tworząc tak zwane pary bazowe, których ilość stanowi jednocześnie jednostkę długości cząsteczki DNA. W normalnych warunkach zasady azotowe łączą się ze sobą według wzoru: adenina+tymina (A-T) oraz cytozyna+guanina (C+G). Jeżeli jednak w typowej parze zasad A-T, przykładowo adenina zostanie zastąpiona cytozyną, dochodzi do tak zwanej substytucji a tym samym mutacji genetycznej.
Rodniki tlenowe – wróg naszego DNA
Mutacje DNA to zjawisko, które może być dla organizmów żywych niekorzystne, a którego jednocześnie nie da się uniknąć. Dlatego w przebiegu ewolucji organizmy żywe, w tym organizm człowieka wypracowały różne mechanizmy naprawcze, które mają zabezpieczyć nas przed szkodliwymi skutkami powstałych szkód. Jedną z najważniejszych przyczyn mutacji DNA jest oddziaływanie wolnych rodników tlenowych (ROS). Ich źródłem w organizmie może być „wyciekanie” elektronów z mitochondrialnego łańcucha oddechowego, spowodowane dysfunkcją mitochondriów bądź wybranych kompleksów enzymatycznych, jak również ekspozycja na promieniowanie UV, promieniowanie jonizujące i inne. Jeden z rodników tlenowych, rodnik hydroksylowy –OHo wykazuje zdolność reagowania z parami bazowymi DNA, a produktem zachodzących reakcji może być na przykład związek o nazwie 7,8-dihydro-S-oksoguanina (8-oxoG), który powstaje z przekształcenia zasady pirymidynowej – guaniny.
8-oxoG – czynnik ryzyka nowotworu, starzenia i chorób neurodegeneracyjnych
W normalnych warunkach guanina tworzy pary bazowe z cytozyną, podczas gdy 7,8-dihydro-S-oksoguanina jest bardziej otwarta na „nowe związki” i może wiązać się nie tylko z cytozyną, lecz również adeniną. Obecność 8-oxoG destabilizuje konstrukcję genomu, niezwykle wrażliwą na tego typu zaburzenia. Zastąpienie w kolejnej replikacji pary bazowej guanina/cytozyna parą bazową tymina/adenina jest uznawane za jedną z najczęściej stwierdzanych w chorobach nowotworowych mutacji. Szacunkowo, do podmiany cytozyny przez 8-oxoG dochodzi nawet 1500 razy na dobę. Zdaniem uczonych 8-oxoG wyróżnia się wysoką mutagennością oraz stanowi czynnik ryzyka zmian nowotworowych w naszym organizmie, jednocześnie brakuje bezpośrednich, klinicznych dowodów takiej zależności. Nie mniej jednak 7,8-dihydro-S-oksoguanina wydaje się odgrywać istotną rolę zarówno w procesach kancerogennych, jak i zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia chorób neurodegeneracyjnych oraz nadmiernie szybkiego starzenia się organizmu. 8-oxoG uznaje się za marker poziomu stresu oksydacyjnego w organizmie oraz stopnia uszkodzeń DNA. Sam proces pomiaru poziomu stężenia 7,8-dihydro-S-oksoguaniny w organizmie opiera się na odpowiednich przeciwciałach.
Koenzym Q10 jako induktor mechanizmów naprawy DNA
Na szczęście nasz organizm wypracował system obrony przeciwko powstałym w ten sposób uszkodzeniom genomu. Enzymem, który w fizjologiczny sposób może przeciwdziałać niekorzystnym procesom, jakie inicjuje działanie wolnych rodników tlenowych w obrębie naszego genomu jest glikozydaza 8-oksoguaninowa, znana też jako OGG. Wspomniany enzym występuje w ludzkim organizmie w przynajmniej dwóch izoformach. OGG to główny antagonista uszkodzeń DNA o charakterze oksydacyjnym. Uczeni już od pewnego czasu przypuszczali, iż aktywnością ekspresji genu, kodującego izoformę OGG1, można sterować przy pomocy różnych substancji antyoksydacyjnych. Dlatego grupa badawcza z Uniwersytetu w niemieckim Sigmaringen zadała sobie pytanie, czy ubichinol (aktywny koenzym Q10) – jako substancja przeciwutleniająca może bezpośrednio modulować pracę enzymu OGG1. Zgodnie z wynikami opublikowanego w 2020 roku studium badawczego, odpowiedź, jaką niemieccy uczeni uzyskali na podstawie przeprowadzonych przez siebie eksperymentów na kulturach komórek ludzkich fibroblastów, okazała się jak najbardziej twierdząca.
W ramach doświadczenia wykorzystano zarówno ubichinol, jak również ubichinon, pochodzące z niemieckiej firmy MSE Pharmazeutika GmbH, w postaci preparatów QuinoMit® Q10-Fluid oraz SiaMit® Q10. Celem eksperymentu było ustalenie, czy koenzym Q10 może bezpośrednio wpływać na aktywność enzymu OGG1, jak również na ekspresję genu kodującego ten enzym i formację wolnych rodników tlenowych w obrębie samych mitochondriów.
Jak się okazało, aktywność OGG1 wzrastała bezpośrednio i proporcjonalnie do zastosowanej dawki koenzymu Q10. O ile niskie stężenia ubichinolu (10, 50 oraz 100 µM) wiązały się z ograniczoną stymulacją czynności OGG1, wysokie stężenia bioaktywnego koenzymu Q10 (500 oraz 1000 µM) wiązały się ze statystycznie istotnym zwiększeniem aktywności glukozydazy 8-oksoguaninowej. Zaobserwowany wzrost dotyczył zarówno ubichinolu jak też ubichinonu.
Uczeni zweryfikowali również zdolność koenzymu Q10 do ograniczania ilości ROS w obrębie mitochondriów. W porównaniu z grupą kontrolną, w mitochondriach fibroblastów, które poddano działaniu czynnika oksydacyjnego – TBHP (pochodnej butylu) przy jednoczesnym działaniu ubichinolu, stwierdzono znacznie niższe stężenie ponadtlenku.
Z drugiej strony eksperyment nie potwierdził hipotezy o zdolności koenzymu Q10 do zwiększania ekspresji genu OGG1 w ciągu 48 h od momentu poddania komórek działaniu ubichinolu.
Na podstawie otrzymanych rezultatów, grupa niemieckich badaczy wysunęła rewolucyjny postulat, który mówi, iż koenzym Q10 może w bezpośredni sposób sterować aktywnością enzymu naprawczego OGG1, a tym samym skutecznie przeciwdziałać niekorzystnym procesom mutagennym w organizmie.
Za tą właściwość może odpowiadać obecna w cząsteczce CoQ10 grupa chinonowa. Jednocześnie obecność dodatkowej ilości ubichinolu w mitochondriach nie zwiększało w nich ilości ROS, a tym samym potwierdziło bezpieczeństwo stosowania koenzumu Q10 na poziomie mitochondrialnym i komórkowym.
Koenzym Q10 szansą na dłuższe i lepsze życie?
Wyniki otrzymane przez grupę niemieckich badaczy wskazują jednoznacznie na ogromny potencjał terapeutyczny, jaki wiąże się z zastosowaniem koenzymu Q10 w medycynie mitochondrialnej. Ze względu na zdolność bezpośredniego modulowania aktywności niezwykle istotnego mechanizmu naprawczego, jakim jest aktywność enzymu OGG1, ubichinol może znaleźć zastosowanie w profilaktyce oraz leczeniu chorób, których obecność wiąże się z uszkodzeniami na poziomie DNA jak choćby różne typy nowotworów, choroby neurodegeneracyjne czy przedwczesne starzenie organizmu. Ubichinol może również zapobiegać mutacjom genetycznym spowodowanym ekspozycją organizmu na ekstremalnie duże obciążenia, które wiążą się z gwałtownym wzrostem produkcji wolnych rodników tlenowych w organizmie, w tym promieniowanie, okresowe niedotlenienie/niedokrwienie czy intensywny wysiłek psychiczny lub fizyczny. Ponadto niezwykle istotne wydaje się tutaj tempo działania koenzymu Q10, który w ramach przeprowadzonego doświadczenia pozwalał na zwiększenie aktywności enzymu naprawczego OGG1 w bardzo krótkim czasie. Jednocześnie koenzym Q10 wydaje się efektywnie stymulować działanie własnych mechanizmów naprawczych organizmu, co pozwala na zmniejszenie, a nawet eliminację uszkodzeń, do których doszło już wcześniej, przy praktycznie żadnych skutkach ubocznych.
Otrzymane przez niemieckich uczonych wyniki mogą stanowić inspirację do dalszych prac badawczych nad właściwościami koenzymu Q10 w zakresie samoodnowy organizmu na poziomie mitochondrialnym oraz komórkowym, jak również opracowania innowacyjnych programów terapii dla samych pacjentów.
Artykuł powstał w oparciu o publikację: Schniertshauer, D., et al., The activity of DNA rep air enzyme hOGG1 can be directly modulated by ubiquinol, DNA Repair 87 (2020) 102784, www.elsevier.com/locate/dnarepair
Autor: Sylwia Grodzicka