Cholina – działanie, korzyści i skutki uboczne

Cholina jest niezbędnym składnikiem odżywczym, który wspiera i chroni wątrobę, mózg i układ nerwowy. Poznaj dotychczasowe dowody na temat jej stosowania.

Cholina – wszystko na temat korzyści i skutków ubocznych

Cholina jest stosunkowo niedawno docenionym składnikiem odżywczym, który został uznany za niezbędny przez Instytut Medyczny w 1998 roku. Wspiera funkcje mózgu i układu nerwowego kontrolując pamięć i nastrój. Wpływa na prawidłowe działanie mięśni.  Cholina jest również potrzebna do tworzenia błon otaczających komórki twojego ciała. Przeczytaj artykuł, aby dowiedzieć się wszystkiego o cholinie.

Czym jest cholina?

Cholina jest niezbędnym składnikiem odżywczym do zachowania optymalnego zdrowia. Jej niewielkie ilości produkowane są w wątrobie, ale potrzebujemy dostarczać ją wraz z dietą, aby uniknąć niedoborów.

Cholina jest organicznym, rozpuszczalnym w wodzie związkiem. Mimo że sklasyfikowano ją jako witamina B4, nie jest ani witaminą, ani minerałem [1].

Cholina – działanie

Cholina wpływa na szereg ważnych funkcji organizmu [2, 3]:

1. Struktura komórek: buduje fosfolipidy, które nadają kształt błonom komórkowym,
2. Zdrowie mózgu i nerwów: uczestniczy w tworzeniu acetylocholiny, neuroprzekaźnika niezbędnego do wielu funkcji życiowych,
3. Produkcja DNA: wraz z kwasem foliowym i witaminą B12,
4. Sygnalizacja: buduje cząsteczki, które umożliwiają komunikację między komórkami,

5. Zdrowie serca: pomaga usunąć homocysteinę, której nadmiar zwiększa ryzyko chorób serca.

Zalety suplementacji:

  • Może poprawić funkcje poznawcze,
  • Może zapobiegać stłuszczeniu wątroby,
  • Może łagodzić astmę,
  • Może wspierać rozwój płodu,
  • Bezpieczna dla dzieci i kobiet w ciąży.

Wady suplementacji:

  • Może powodować nudności,
  • Mimo stosowania może nie przynieść korzyści dla zdrowia psychicznego i wyników sportowych,
  • Może być związany z chorobami serca i niektórymi nowotworami.

Cholina w żywności i jej niedobory

Zapotrzebowanie na cholinę

Zapotrzebowanie na cholinę różni się z w zależności od danego organizmu. Wzrasta w przypadku częstych stanów rozdrażnienia i wzmożonego napięcia nerwowego oraz w przypadku nadużywania alkoholu.

Zaleca się następujące dzienne spożycie [4]:

  • Dorośli mężczyźni: 550 mg / dzień,
  • Dorosłe kobiety: 425 mg / dzień,
  • Kobiety w ciąży: 450 mg / dzień,
  • Kobiety karmiące: 550 mg / dzień.

Podane wyżej normy są zgodne z odpowiednimi dziennymi wartościami spożycia opracowanymi przez National Institutes for Health (NIH) [5].

Objawy niedoboru i grupy ryzyka

Niedobory choliny są dosyć powszechne. Możliwe objawy obejmują [1, 6, 7, 8, 9, 10]:

  • Osłabioną pamięć i koncentracja (zaburzenia funkcji poznawczych),
  • Problemy z wątrobą (w tym stłuszczenie wątroby),
  • Wahania nastroju,
  • Zmęczenie mięśni,
  • Niższa wytrzymałość u sportowców.

Na szczęście typowe objawy występują rzadko, pomimo powszechnego niższego spożycia. Jest to prawdopodobnie spowodowane zdolnością naszej wątroby do wytwarzania pewnych ilości choliny [11].

Grupy osób z większym ryzykiem niedoboru choliny obejmują [12, 13, 14]:

  • Osoby spożywające regularnie alkohol,
  • Kobiet po menopauzie,
  • Kobiety w ciąży,
  • Osoby z pewnymi mutacjami genetycznymi,
  • Sportowcy,
  • Pacjenci żywieni dożylnie.

Cholina jest ważnym donorem grup metylowych dla różnych reakcji metylacji. Jeśli dieta zawiera mało kwasu foliowego, potrzebne jest inne źródło grup metylowych, co zwiększa z kolei zapotrzebowanie komórek na cholinę [15].

Okazuje się, że osoby jedzące mięso są tak samo narażone na niedobory choliny, jak weganie i wegetarianie. Osoby jedzące mięso mogą być narażone na mniejsze niedobory, podczas gdy ci, którzy regularnie jedzą jajka, najprawdopodobniej zaspokoją zapotrzebowanie na cholinę [16, 17].

Źródła choliny w diecie

Cholina występuje w największej ilości w produktach, które zawierają dużo związków tłuszczowych, w tym lecytyny. Najwięcej choliny zawierają żółtka kurze, podroby (mózg, wątroba, serce, nerki), kiełki pszenicy, drożdże, nasiona roślin strączkowych, orzechy, ryby [18, 15, 19].

Dziennie zapotrzebowanie spełnia około 90 g wątroby wołowej lub 1-2 jaja [5].

Korzyści zdrowotne choliny

Przedstawiamy potencjalne korzyści choliny w odniesieniu do konkretnych badań. Należy również pamiętać, że potencjalne korzyści z wyższego spożycia choliny mogą nie zawsze przekładać się na suplementację. Warto zasięgnąć porady lekarza lub specjalisty i dobierać suplementacje indywidualnie.  

Skuteczność choliny

Wymienione potencjalne korzyści są poparte solidnymi dowodami klinicznymi, ale organy regulacyjne wciąż nie zatwierdziły stosowania choliny w tych dolegliwościach.

  1. Może chronić przed stłuszczeniem wątroby

Cholina buduje fosfatydylocholinę, która pomaga metabolizować tłuszcze w wątrobie. Dlatego niski poziom choliny może prowadzić do odkładania się tłuszczu w wątrobie [20].

W obszernym badaniu obserwacyjnym (ponad 56 000 osób) wyższe spożycie choliny zmniejszyło ryzyko niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD), jednak tylko u kobiet o prawidłowej masie ciała [21].

Badania potwierdzają, że diety, w których brakuje odpowiedniej ilości choliny, przyczyniają się do problemów z wątrobą. Jedno badanie z udziałem 57 osób dorosłych potwierdziło, że niskie spożycie choliny może powodować stłuszczenie wątroby, szczególnie u kobiet po menopauzie [22].

Z kolei badanie u 54 zdrowych dorosłych wykazało, że dieta o niskiej zawartości choliny zwiększała ryzyko stłuszczenia wątroby i innych problemów z jej funkcjami. Wprowadzenie choliny do ich diety odwróciło te efekty [7].

Osoby żywione dożylnie są bardziej narażone na stłuszczenie wątroby z powodu niedoboru choliny. Lekarze mogą skutecznie temu zapobiec, dodając dożylną cholinę [23, 24].

W wielu badaniach na zwierzętach wyższe spożycie choliny i jej suplementacja może [25, 26, 27, 28]:

  • Zapobiegać i odwracać stłuszczenie wątroby,
  • Zwiększać metabolizm cholesterolu,
  • Blokować uszkodzenia oksydacyjne wątroby,
  • Zapobiegać mutacjom komórek i rozwojowi raka wątroby.

Prawdopodobna skuteczność

Potencjalne korzyści opisane w tej części wynikają ze średniej wiarygodności badań klinicznych, ponieważ opierają się głównie na modelach zwierzęcych i na komórkowych. Nie są wystarczająco dobrze zbadane, aby zalecać suplementy choliny dla któregokolwiek z poniższych warunków.

  1. Może wspierać funkcje poznawcze

Cholina nie tylko buduje ważny neuroprzekaźnik – acetylocholinę, ale również może wspierać tworzenie osłonek mielinowych chroniących nerwy. Efekt ten może pomóc w utrzymaniu funkcji poznawczych [29, 30].

W dwóch badaniach obserwacyjnych z udziałem 3400 osób, spożycie choliny było związane ze sprawnymi funkcjami poznawczymi [6, 31].

Analiza 50 badań klinicznych wykazała, że „cholina może mieć korzystny wpływ na funkcje poznawcze, ale brakuje badań wysokiej jakości (interwencyjnych)” [32].

W badaniach na modelu zwierzęcym suplementacja choliny wpływała na [33, 34, 35, 36, 37]:

  • Poprawę funkcji poznawczych i koordynacji,
  • Poprawę pamięci spowodowaną niedoborem żelaza,
  • Poprawę regenerację po udarze (wraz z innymi witaminami z grupy B),
  • Ochronę mózgu.
  1. Może pozytywnie wpływać na stan pacjentów z astmą

Sześciomiesięczna suplementacja choliny (1500 mg, 2x / dzień) przyniosła znaczną ulgę objawom i zmniejszyła stan zapalny u 74 chorych na astmę. Dwa kolejne badania doszły do ​​podobnego wniosku, ale nie ujawniły liczby uczestników [38, 39, 40].

W zwierzęcych modelach astmy, cholina zmniejszała stany zapalne i stres oksydacyjny, poprawiając czynność płuc [41, 42].

Powyższe wyniki są obiecujące, ale potrzebujemy bardziej solidnych dowodów klinicznych przed zaleceniem choliny jako uzupełniającego podejścia do astmy.

  1. Może przyczyniać się do prawidłowego rozwoju płodu

Cholina jest niezbędna dla prawidłowego rozwoju płodu [43].

    5. Może dbać o prawidłowy rozwój mózgu

Liczne wnioski z badań zarówno wśród ludzi, jak i zwierząt wykazały, że cholina jest niezbędnym składnikiem odżywczym dla rozwoju mózgu u płodu. Optymalne spożycie choliny podczas ciąży [44, 45, 46, 47, 48]:

  • Zapewnia prawidłową strukturę i funkcjonowanie mózgu,
  • Może poprawić pamięć i funkcje poznawcze,
  • Zapobiega wadom wrodzonym i chorobom psychicznym.

W badaniu klinicznym z udziałem 26 kobiet w ciąży podwojenie spożycia choliny w trzecim trymestrze ciąży (do 930 mg / dzień) znacznie poprawiło funkcje poznawcze niemowląt [49].

Według badania obserwacyjnego z udziałem prawie 900 matek zwiększone spożycie choliny w drugim trymestrze ciąży może poprawić pamięć wzrokową u dzieci [50].

Jednak wyniki pozostają sprzeczne, ponieważ inne badanie przeprowadzone wśród 1 210 uczestników wykazało, że przyjmowanie choliny przez matkę (podczas 1 i 2 trymestru) nie było związane z poprawą funkcji poznawczych u ich dzieci w wieku trzech lat [51].

Analiza wielu badań na modelach zwierzęcych wykazała, że prenatalna suplementacja choliny może [52, 53, 54, 55]:

  • Poprawić rozwój mózgu u płodu,
  • Pobudzać geny kontrolujące uczenie się i pamięć,
  • Chronić potomstwo przed uszkodzeniem mózgu,
  • Łagodzić stany zapalne.

Wpływ alkoholu na rozwój płodu

Spożywanie alkoholu w czasie ciąży może powodować szereg zaburzeń fizycznych i psychicznych u potomstwa, zwanych Spektrum Płodowych Zaburzeń Alkoholowych (FASD) [56].

Przegląd 10 badań wykazał, że suplementacja choliny w ciąży (750 mg dziennie) może poprawić funkcje poznawcze u dzieci narażonych na działanie alkoholu w czasie ciąży [57].

U 69 kobiet w ciąży, które spożywały  alkohol, suplementacja choliny (2 g dziennie) poprawiła wzrost niemowląt i zmniejszyła upośledzenie funkcji poznawczych [58].

Badania na modelach zwierzęcych potwierdziły korzystny wpływ suplementacji choliny na zmniejszanie uszkodzeń płodu wywołane alkoholem. Potomstwo matek, które suplementowały cholinę, wykazywało mniej wad poznawczych i miało lepszą koordynację [59, 60, 61].

Może zapobiegać wadom cewy nerwowej

Wady cewy nerwowej (WCN) to poważne wady wrodzone, które występują, gdy cewa nerwowa nie zamyka się całkowicie podczas rozwoju embrionalnego. Kwas foliowy jest najlepiej przebadanym suplementem do zapobiegania tym wadom, ale inne składniki odżywcze, takie jak cholina, mogą również odgrywać istotną rolę [62].

Cholina wspomaga rozwój rdzenia kręgowego u płodu, co pomaga zapobiegać wadom cewy nerwowej i innym zaburzeniom rozwojowym [63].

W badaniu obejmującym ponad 180 000 uczestników potomstwo matek o najniższym spożyciu choliny miało 2,4 razy wyższy odsetek wystąpienia wad cewy nerwowej. Efekt był niezależny od suplementacji kwasu foliowego [64].

Inne badanie obserwacyjne, jakie przeprowadzono w grupie 860 matek, wykazało, że częstotliwość występowania WCN spadła znacząco w przypadku wyższego spożycia choliny, betainy i metioniny [65].

Jednak w dwóch badaniach z udziałem ponad 1700 uczestników nie udało się ustalić związku między przyjmowaniem choliny podczas ciąży a WCN [66, 67].

Potrzebne są dalsze badania, które ustalą wpływ choliny na zdrowie płodu. Zwiększone spożycie choliny podczas ciąży prawdopodobnie może wspierać rozwój płodu, poprawiać funkcje poznawcze i zapobiegać wadom wrodzonym.

Korzyści w fazie badań

Opisane niżej badania sugerują potencjalne korzyści wynikające z suplementacji choliny. Nie zostały jednak potwierdzone przez żadne badania kliniczne a jedynie przez badania na modelach zwierzęcych i komórkowych. Nie należy interpretować ich jako pewne korzyści zdrowotne, a jedynie jako podstawy do dalszych badań.  

  1. Zdrowie psychiczne

Kilka badań wykazało, że cholina może pomóc w chorobie afektywnej dwubiegunowej u dzieci; może być przydatnym dodatkiem do leczenia uzależnień [68].

W małym badaniu klinicznym 5/6 pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową doświadczyło zauważalnej poprawy objawów po terapii choliną w połączeniu ze standardowym leczeniem [69].

Suplementacja choliny (50 mg / kg dziennie przez 12 tygodni) obniżyła poziom puryn w mózgu u ośmiu pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, co może tłumaczyć jej potencjalnie korzystne działanie [70].

W badaniu z udziałem prawie 6000 uczestników niższe poziomy choliny we krwi były związane z objawami lękowymi. Nie mówi to jednak wiele o potencjalnym wpływie choliny na lęki [71].

  1. Redukcja masy ciała

Wiele suplementów jest promowanych jako pomocne w odchudzaniu, ale wiarygodne badania kliniczne wskazują, że najlepszymi sposobami pozostaje zdrowa dieta o odpowiedniej  kaloryczności i zwiększona aktywność fizyczna [72].

W badaniu klinicznym z udziałem 22 sportowców suplementacja choliny (2 g dziennie przez 7 dni przed zawodami) obniżyła wskaźnik masy ciała (BMI) o 12% bez żadnych skutków ubocznych na ich wyniki [73].

Według badania obserwacyjnego z udziałem ponad 3200 osób niższe spożycie choliny w diecie było związane z [74]:

  • Wzrostem wagi,
  • Nadmiarem tkanki tłuszczowej,
  • Większym stosunkiem obwodu talii do bioder.

Co może wskazywać, że osoby, które spożywały więcej choliny, były mniej narażone na otyłość.

Badanie na modelu zwierzęcym potwierdziło potencjalne korzyści choliny w stymulowaniu odchudzania poprzez poprawę funkcji mitochondriów i spalania tkanki tłuszczowej [75].

Jednak przegląd 50 badań klinicznych wykazał niejednoznaczny wpływ choliny na skład ciała [32].

  1. Inne korzyści

Sugeruje się również (według ograniczonych dowodów klinicznych z niskiej jakości badań), że cholina może pomóc w:

  • Mukowiscydozie (rzadka genetyczna choroba płuc) [76, 77, 78],
  • Późne dyskinezie (zaburzenia ruchu spowodowane lekami przeciwpsychotycznymi) [79, 80, 81].

Nadal jednak nie ma wystarczających dowodów, aby uznać suplementy choliny za bezpieczne i skuteczne w tych schorzeniach.

Sprzeczne wyniki

Istnieją także kontrowersyjne badania z użyciem choliny, które przedstawiają sprzeczne dowody. Często wynikają z różnorodnych warunków podczas badania lub nieuwzględnianą wszystkich możliwych czynników wpływających na wyniki.

Choroby serca i udar mózgu

Cholina dostarcza grupy metylowe niezbędne do konwersji homocysteiny w metioninę. Niski poziom choliny może zatem prowadzić do gromadzenia się homocysteiny, co zwiększa ryzyko chorób serca i udaru mózgu u niektórych osób [1, 90, 91, 92].

U prawie 4000 afroamerykańskich pacjentów wyższe spożycie choliny obniżyło ryzyko udaru mózgu [93].

Z drugiej strony zwiększone spożycie pokarmów bogatych w cholinę podnosi poziom toksycznego metabolitu: N – tlenku trimetyloaminy (TMAO).

Wysokie poziomy TMAO we krwi są związane z ponad dwukrotnie zwiększonym ryzykiem udaru i zawału serca, ale jest to bardziej wyraźne u osób z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak cukrzyca, choroby nerek i wysokie ciśnienie krwi [94, 95].

Według innych danych (u ponad 120 000 dorosłych), zwiększenie spożycia choliny wiązało się z nawet o 26% wyższą śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych (z powodu chorób serca i udaru mózgu) [96].

Podsumowując, wpływ choliny na zdrowie układu sercowo-naczyniowego jest niejednoznaczny i należy kontynuować badania w tym zakresie [32].

Rak piersi

W dwóch badaniach obserwacyjnych z udziałem ponad 4000 kobiet wyższe spożycie choliny wiązało się z niższym odsetkiem raka piersi [97, 98].

Rak jelita grubego

W badaniu z udziałem ponad 1700 pacjentów najwyższe spożycie choliny korelowało z prawie dwa razy niższym odsetkiem raka jelita grubego [99].

Jednak duże badanie obserwacyjne z udziałem ponad 39 tysięcy kobiet wykazało odwrotne wyniki. Kobiety z najwyższym spożyciem choliny miały o 45% wyższy odsetek raka jelita grubego. Autorzy zauważyli, że inne składniki żywności bogatej w cholinę prawdopodobnie przyczyniły się do tego efektu [100].

U kolei u ponad 47 000 mężczyzn nie stwierdzono związku między przyjmowaniem choliny a rakiem jelita grubego [101].

Rak prostaty

W badaniu obserwacyjnym z udziałem ponad 45 tysięcy mężczyzn, osoby z najwyższym spożyciem choliny miały o 70% wyższy wskaźnik śmiertelności z powodu raka prostaty [102].

Ponadto wyższe poziomy choliny we krwi były związane ze zwiększonym odsetkiem raka prostaty wśród 1500 pacjentów [103].

Wysokie spożycie choliny w diecie może być związane z niższym odsetkiem raka piersi, ale wyższym odsetkiem raka prostaty. Ustalenia te wymagają dalszych badań.

Uwagi

Suplementacja choliny może nie zapewnić wszystkich korzyści, jakie daje jej spożycie. Ponadto badania kliniczne
z suplementami choliny mają znaczące ograniczenia, takie jak [69, 49, 73, 3]:

  • Brak kontroli placebo
  • Mały rozmiar grupy badawczej
  • Nieodpowiedni projekt badania

Oprócz tego możliwe działania niepożądane większego spożycia choliny wymagają dodatkowej ostrożności.

Suplementacja choliny

Mimo pewnych potencjalnych korzyści zdrowotnych suplementy choliny nie zostały zatwierdzone jako środki medyczne. Należy skonsultować ich stosowanie lekarzem.

Najczęstszą postacią choliny jest dwuwinianu choliny. Inne dostępne formularze obejmują:

Większość producentów pozyskuje cholinę z soi i jajek. W przypadku alergii na te produkty warto poszukać jej innych źródeł. Dostępne są również wegańskie suplementy choliny.

Skutki uboczne

Suplementacja choliny była bezpieczna w badaniach klinicznych i powodowała jedynie niewielkie skutki uboczne, takie jak rozstrój żołądka i biegunkę [73, 69, 70, 79, 38].

Według FDA cholina jako składnik odżywczy jest „ogólnie uznawana za bezpieczną” (GRAS). Górna granica spożycia choliny u zdrowych osób dorosłych wynosi 3 500 mg / dobę [8, 4].

Suplementacja choliny wydają się bezpieczna dla dzieci, niemowląt i kobiet w ciąży. Jednak grupy te przed podjęciem suplementacji powinny skorzystać z porady lekarza [104, 49, 58, 105].

Dawkowanie

Cholina jest zwykle dostępna w dawkach 500 – 2000 mg na dzień.

Zazwyczaj stosuje się dawki 1–2 g / dzień w celu poprawy zdrowia mózgu i funkcji poznawczych, chociaż badania kliniczne tego nie potwierdzają.

Cholina może pomóc w zapobieganiu stłuszczeniu wątroby, poprawić objawy astmy oraz wesprzeć procesy poznawcze
i rozwój płodu. Nie ma wystarczających dowodów na zdrowie psychiczne i utratę masy ciała, podczas gdy prawdopodobnie nie może pomóc w zaburzeniach ruchowych i wynikach sportowych.

Potrzebne są dalsze badania przed ogłoszeniem bezpiecznych i skutecznych suplementów choliny w każdych warunkach zdrowotnych, szczególnie biorąc pod uwagę fakt, że mogą być one związane z wyższym odsetkiem chorób serca i niektórych nowotworów.

Autor: Paulina Żurek

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2782876/
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30332744
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20446114
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23193625
  5. https://ods.od.nih.gov/factsheets/Choline-HealthProfessional/#h2
  6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3252552/
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1276051/
  8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK209047/
  9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24571545
  10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK209327/
  11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22483274
  12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2954445/
  13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2136402/
  14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2654540/
  15. https://ods.od.nih.gov/factsheets/Choline-HealthProfessional/
  16. https://www.nature.com/articles/s41598-018-22691-1
  17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5579632/
  18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5579689/
  19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12730414/
  20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15975496
  21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4230213/
  22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2435503/
  23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7590654
  24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11531217
  25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18204095/
  26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5986532/
  27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24368431
  28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7587279
  29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25524711
  30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23538074
  31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22717142
  32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26108618
  33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28396257
  34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28811181
  35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28642069
  36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29694911
  37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11823105
  38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19897276
  39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9339609
  40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9357148
  41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19563446
  42. https://erj.ersjournals.com/content/30/4/662
  43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23635379
  44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2438605/
  45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2430654/
  46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29451849/
  47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16504295/
  48. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4466850/
  49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29217669/
  50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3676149/
  51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3375854/
  52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6007439/
  53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17264169/
  54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4763487/
  55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28436303
  56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3779274/
  57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4636447/
  58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29750367
  59. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29928762
  60. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17324056/
  61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5691697/
  62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4486472/
  63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2441939/
  64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19593156
  65. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15234930/
  66. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3518275/
  67. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4163794/
  68. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18277369
  69. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8874839
  70. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12895208
  71. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19656836
  72. https://www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/weight-loss/in-depth/weight-loss/art-20047752
  73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4096089/
  74. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4863971/
  75. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6048254/
  76. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25791258
  77. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6471815/
  78. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4841899/
  79. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6387757
  80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/887103
  81. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/375755
  82. .
  83. .
  84. .
  85. .
  86. .
  87. .
  88. .
  89. .
  90. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2430728/
  91. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2424020/
  92. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4326479/
  93. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5931705/
  94. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1109400?query=featured_home&amp=&
  95. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30362023
  96. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4919531/
  97. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2430758/
  98. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27488260
  99. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4364675/
  100. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2441932/
  101. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2882060/
  102. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3441112/
  103. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19423531