Dr rer. nat. Mercedes López
Coraz częściej diagnozuje się zaburzenia produkcji energii w mitochondriach, znane jako mitochondriopatie. Stanowią one heterogenną grupę zaburzeń charakteryzujących się zazwyczaj defektem fosforylacji oksydacyjnej (OXPHOS) lub innymi zmianami w strukturze i funkcjonowaniu mitochondriów. Problemy te powodują zmniejszenie produkcji energii, co prowadzi do uszkodzenia komórek, a nawet apoptozy (Thornton et al. 2014).
Mitochondria są obecne w prawie wszystkich komórkach organizmu, z wyjątkiem czerwonych krwinek. Dlatego zaburzenia mitochondrialne mogą wpływać na każdy organ, ale szczególnie dotykają te, które mają duże zapotrzebowanie energetyczne, takie jak układ nerwowy, układ sercowo-naczyniowy i mięśnie szkieletowe.
Medycyna mitochondrialna oferuje metaboliczne spojrzenie na zaburzenia związane z nieodpowiednią OXPHOS. Sugeruje ona, że substancje fizjologiczne, takie jak koenzym Q10 (znany również jako Q10), ryboflawina i niacynamid, mogą przeciwdziałać deficytom produkcji energii.
Produkcja energii w mitochondriach
Mitochondria odgrywają kluczową rolę w różnych procesach komórkowych, takich jak kontrola apoptozy, magazynowanie wapnia i miejsce wielu ważnych szlaków metabolicznych. Wśród nich szczególnie istotna jest synteza adenozynotrifosforanu (ATP), ponieważ ATP jest uniwersalną cząsteczką energetyczną i regulatorem procesów dostarczania energii w komór
Mitochondrialny OXPHOS obejmuje ostatnie etapy przekształcania składników odżywczych w energię komórkową. Do utworzenia ATP potrzeba pięciu kompleksów enzymatycznych znajdujących się w wewnętrznej błonie mitochondrialnej. Kompleksy I do IV tworzą łańcuch transportu elektronów, natomiast kompleks V jest syntazą ATP (rys. 1).
Podczas rozkładu składników odżywczych elektrony są przenoszone do cząsteczek nośnikowych, takich jak NAD+ (nikotynamidoadeninodynukleotyd) i FAD (flawinoadeninodynukleotyd), przekształcając je w NADH i FADH₂. Następnie przekazują one elektrony odpowiednio do kompleksu I i kompleksu II.
Kompleks I i kompleks II przekazują elektrony do Q10, który następnie przekazuje je do kompleksu III. Białko transportujące elektrony, cytochrom c, przekazuje elektrony do kompleksu IV, gdzie w ostatnim etapie łańcucha transportu elektronów tlen jest redukowany do wody.
1. Łańcuch oddechowy mitochondriów. Łańcuch transportu elektronów (czerwona strzałka) i synteza ATP w mitochondriach obejmuje pięć kompleksów enzymatycznych. Kompleksy I, II, III i IV pompują protony (H+) przez wewnętrzną błonę mitochondrialną do przestrzeni międzybłonowej. Tak utworzony gradient jest wykorzystywany przez kompleks V do syntezy ATP z ADP. Odpowiednia podaż ryboflawiny, niacynamidu i Q10 odgrywa kluczową rolę w produkcji energii.
Transport elektronów powoduje, że kompleksy I, III i IV pompują protony przez wewnętrzną błonę mitochondrialną do przestrzeni międzybłonowej. Powstały gradient protonów napędza syntezę ATP przez kompleks V. Dlatego produkcja ATP i transport elektronów są ze sobą ściśle powiązane (Saraste 1999).
Dysfunkcja kompleksu I jest najczęściej obserwowanym zaburzeniem łańcucha oddechowego mitochondriów.
Kompleks I składa się z 45 podjednostek, z których siedem jest kodowanych przez geny mitochondrialne, a 38 przez geny jądrowe. Jest to punkt wejścia do łańcucha transportu elektronów w celu redukcji ekwiwalentów NADH. Określenie molekularnych podstaw niedoboru kompleksu I jest bardzo trudne, nie tylko ze względu na podwójną kontrolę genetyczną regulującą strukturę i funkcję kompleksu I, ale także dlatego, że jest to największy i najbardziej skomplikowany kompleks w łańcuchu oddechowym (Tucker et al. 2011).
Wady kompleksu I są związane z kilkoma chorobami neurologicznymi, w tym chorobą Parkinsona, chorobą Alzheimera, autyzmem, migrenami i innymi. W rzeczywistości około połowa wszystkich znanych chorób wpływających na metabolizm energetyczny mitochondriów wynika z mutacji w kompleksie I (Distelmaier i in. 2009; Smeitink i in. 2001).
Dzieci z autyzmem mają zmniejszoną produkcję energii mitochondrialnej, co zostało zidentyfikowane jako podstawowy mechanizm patofizjologiczny (Weissman i in. 2008). Podwyższony poziom mleczanu zaobserwowano u 76% tych dzieci. Ponadto 64% dzieci z autyzmem ma wady kompleksu I, a tylko 20% kompleksu III (Tabela 1).
(1) Odsetek dzieci z autyzmem z wadami kompleksów mitochondrialnego łańcucha transportu elektronów. Wady kompleksu I są najczęściej obserwowanym zaburzeniem mitochondrialnego łańcucha oddechowego (Weissman et al. 2008).
Leczenie zaburzeń łańcucha oddechowego mitochondriów jest dość trudne, jednak jednoczesna suplementacja ubichinolem i ryboflawiną wykazała korzyści terapeutyczne dla pacjentów z niedoborami kompleksu I.
Podstawą tego leczenia jest fakt, że FADH₂, jedna z głównych pochodnych ryboflawiny, przekazuje elektrony do kompleksu II, podczas gdy transfer elektronów do kompleksu III odbywa się za pośrednictwem Q10 – omijając w ten sposób dysfunkcyjny kompleks I.
Ubichinol
Główną rolą Q10 w mitochondriach jest przenoszenie elektronów z kompleksu I i II do kompleksu III. Przenosząc dwa elektrony do kompleksu III, ubichinol (aktywna forma Q10) ulega utlenieniu do ubichinonu. Pula ubichinolu może być uzupełniana poprzez przyjmowanie elektronów z kompleksu I lub kompleksu II. Q10 jest składnikiem strukturalnym zarówno kompleksu I, jak i kompleksu III (López-Lluch et al. 2010).
Własna produkcja Q10 w organizmie stopniowo spada po 20. roku życia. Dlatego ważne jest, aby podkreślić wysokie zapotrzebowanie osób starszych na Q10.
Q10 jest stosowany w suplementach diety w postaci ubichinonu lub ubichinolu. Jednak dla jego działania niezbędna jest przemiana z formy utlenionej (ubichinon) do formy zredukowanej (ubichinol).
Q10 pełni również kilka ważnych funkcji pozamitochondrialnych. Ubichinol jest silnym przeciwutleniaczem w błonach komórkowych i lipoproteinach i może między innymi modulować ekspresję genów. Poza mitochondriami ubichinon jest redukowany przez szereg enzymów oksydoreduktazowych, z których najskuteczniejszy jest zależny od selenu enzym reduktaza tioredoksynowa (TXNRD) (rys. 2) (Xia i in. 2003).
Pacjentom z chorobami mitochondrialnymi związanymi z defektami kompleksu I zdecydowanie zaleca się przyjmowanie ubichinolu. Ubichinon może nie być skutecznie redukowany przez kompleks I, co może sprawić, że terapia ubichinonem będzie nieskuteczna.
2. Struktura koenzymu Q10. Cząsteczka ubichinonu może stopniowo przyjmować dwa elektrony. W pierwszym etapie powstaje rodnik, ubisemichinon. Pochłonięcie drugiego elektronu, a następnie protonowanie, powoduje powstanie ubichinolu, zredukowanego i aktywnego związku. Umożliwia to nie tylko transport elektronów, ale także wiązanie dwóch protonów. Różnica między tymi trzema cząsteczkami jest zaznaczona na czerwono. W przestrzeni pozamitochondrialnej reduktaza tioredyksynowa (TXNRD) jest ważnym selenoenzymem odpowiedzialnym za redukcję ubichinonu do ubichinolu (Aaseth et al. 2021).
Z drugiej strony należy wziąć pod uwagę, że w Europie podaż selenu jest niewystarczająca, co również może utrudniać pozamitochondrialną redukcję ubichinonu przez TXNRD.
Wiadomo również, że stopień utlenienia może znacząco wpływać na wchłanianie Q10. Ubichinol jest ewidentnie lepiej wchłaniany niż ubichinon. Podkreśla to znaczenie suplementacji Q10 w postaci ubichinolu zamiast ubichinonu. Ważną rolę odgrywa również forma podawania. Na przykład płynne preparaty Q10 mają lepszą biodostępność niż Q10 w proszku lub kapsułkach, co znajduje odzwierciedlenie w poprawie poziomu Q10 w osoczu (Lopez-Lluch et al. 2022).
Dawka nowoczesnych preparatów Q10 powinna być zawsze dostosowana do biodostępności produktu. Zalecana dawka Q10 dla ubichinonu w proszku wynosi 10 mg/kg masy ciała, podczas gdy dawka ubichinolu w dyspersji nanokoloidalnej wynosi tylko 1/8 tej wartości (1,25 mg/kg masy ciała), ponieważ jego wchłanianie jest około 8 razy wyższe.
W niektórych badaniach określono minimalny poziom Q10 we krwi wymagany do osiągnięcia efektu terapeutycznego. Rzeczywiście, aby zaobserwować korzyści terapeutyczne u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, potrzebne było stężenie Q10 we krwi wynoszące około 4,1 μM (około 3,5 µg/ml) (Langsjoen i Langsjoen 1998). Na przykład u dzieci z zaburzeniami czynności serca i wypadaniem płatka zastawki mitralnej konieczne było stężenie Q10 we krwi wynoszące co najmniej 2,5 µg/ml (Oda 1991).
Pozytywne działanie Q10 badano również w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, w którym wzięło udział
42 pacjentów z migreną. Pacjenci byli leczeni płynnym ubichinonem (3 × 100 mg/dobę) lub placebo przez 3 miesiące (rys. 3). Po trzecim miesiącu leczenia Q10 wykazało znaczną przewagę nad placebo w zmniejszaniu częstotliwości ataków, liczby dni z bólem głowy i dni z nudnościami (Sándor i in. 2005).
3. Liczba ataków migreny w miesiącu u pacjentów leczonych Q10 (n 21; linia ciągła) w porównaniu z placebo (n 21; linia przerywana). Zmiana od trzeciego miesiąca leczenia do wartości wyjściowej była znacząca tylko w grupie Q10 (Sándor i in. 2005).
Ryboflawina
Ryboflawina, znana również jako witamina B2, jest jedną z witamin z grupy B rozpuszczalnych w wodzie. Działa jako prekursor koenzymów FAD i FMN. Ryboflawina jest niezbędna do wielu reakcji katalizowanych przez flawoproteiny. W tym kontekście jest niezbędna dla łańcucha oddechowego mitochondriów, ponieważ kompleksy I i II zawierają reduktazy flawoproteinowe i flawoproteiny przenoszące elektrony.
Suplementacja ryboflawiny jest uważana za bezpieczną dla większości osób w dawkach do 400 mg dziennie, ponieważ jest to witamina rozpuszczalna w wodzie, a jej nadmiar jest wydalany z moczem. Podczas suplementacji ryboflawiny mocz zmienia kolor na żółty.
Wpływ ryboflawiny został zbadany w 6-miesięcznym badaniu klinicznym z udziałem 19 pacjentów z chorobą Parkinsona. Ryboflawinę w dawce 30 mg podawano doustnie co 8 godzin jako dodatek do standardowych leków. Z diety pacjentów całkowicie wyeliminowano czerwone mięso. Po miesiącu nieprawidłowy poziom ryboflawiny u wszystkich pacjentów powrócił do normy. U wszystkich 19 pacjentów zaobserwowano poprawę sprawności motorycznej w trakcie badania (Coimbra i Junqueira 2003).
W innym badaniu zbadano wpływ ryboflawiny na migrenę. Pięćdziesięciu pięciu pacjentów cierpiących na migrenę otrzymywało dziennie 400 mg ryboflawiny lub placebo (Schoenen i in. 1998). Pacjenci leczeni ryboflawiną odnotowali znaczne zmniejszenie częstotliwości ataków i liczby dni z migreną w porównaniu zgrupą placebo.
Schoenen
4. Zmniejszenie ataków migreny u pacjentów leczonych ryboflawiną po trzech miesiącach leczenia (Schoenen i in. 1998).
Od tego czasu kilka udanych badań potwierdziło pozytywny wpływ ryboflawiny na zapobieganie migrenom. Obecnie ryboflawina jest klasyfikowana przez Amerykańską Akademię Neurologii jako lek poziomu B stosowany w leczeniu migreny (Plantone i in. 2021).
Skuteczność ryboflawiny została również przetestowana w innych schorzeniach związanych z mitochondriami, dając obiecujące wyniki. Należą do nich niewydolność serca, encefalopatia, miopatia, epizody podobne do udaru mózgu (MELAS), zespół Kearnsa-Sayre’a (KSS) i padaczka miokloniczna z postrzępionymi włóknami czerwonymi (MERRF). W badaniach tych często stosowano ryboflawinę samodzielnie lub w połączeniu z Q10 i niacynamidem (Gerards i in. 2011; Scholte i in. 1995).
Niacynamid
Niacynamid, znany również jako witamina B3, od dawna jest stosowany jako dobrze tolerowany środek leczniczy w różnych zaburzeniach mitochondrialnych. Jego podstawową rolą jest pełnienie funkcji prekursora NADH.
Wady kompleksu I mogą zmieniać jego powinowactwo do substratu NADH. Jednak aktywność kompleksu I można zrekompensować poprzez zwiększenie stężenia NADH. Dlatego nie należy lekceważyć potencjału terapeutycznego niacynamidu w leczeniu wad kompleksu I.
Przykładem tego jest leczenie pacjenta z MELAS, który przez 5 miesięcy otrzymywał niacynamid (1 g cztery razy dziennie przez pierwsze 2 tygodnie). Stosunek NAD+/NADH we krwi wzrósł 24-krotnie, a poziom mleczanu we krwi spadł o 50%. Te zmiany metaboliczne sugerują, że niacynamid może poprawiać funkcjonowanie łańcucha oddechowego mitochondriów nawet w przypadku wad kompleksu I (Majamaa et al. 1997).
Wnioski
Mitochondria, znane jako „elektrownie” komórek, są kluczowym elementem ogólnego stanu zdrowia.
Jednak ich znaczenie jest często niedoceniane. Około 50% wszystkich znanych chorób wpływających na metabolizm energetyczny mitochondriów wynika z wad kompleksu I.
Ryboflawina, niacynamid i ubichinol skutecznie aktywują łańcuch oddechowy mitochondriów i, jak wykazano, wspomagają produkcję energii. W przypadku wielu chorób mitochondrialnych związanych z niedoborem kompleksu I, preparaty Mitoceutyki mogą służyć jako uzupełniające lub dodatkowe opcje terapeutyczne. Ich prawidłowe dawkowanie ma kluczowe znaczenie dla skuteczności terapeutycznej.