Mechanizmy działania i potencjał terapeutyczny
Kwas alfa-liponowy (ALA) jest mitochondrialnym kofaktorem i silnym przeciwutleniaczem, który występuje w dwóch postaciach izomerycznych: prawoskrętny (+) kwas R-α-liponowy (R-ALA), który jest formą naturalnie występującą w organizmie, oraz lewoskrętny (-) kwas S-α-liponowy (S-ALA) będący syntetycznym enancjomerem. Jedynie R-ALA jest związkiem pochodzenia endogennego i tworzy wraz ze swoją formą zredukowaną, czyli kwasem dihydroliponowym (DHLA) unikatowy system antyoksydacyjny, który wychwytuje wolne rodniki, chelatuje metale i regeneruje inne przeciwutleniacze, jak np. glutation, witaminę C i witaminę E. ALA jest często określany mianem „przeciwutleniacza dla przeciwutleniaczy” i jest dostępny w postaci czystego R-ALA lub mieszaniny racemicznej. Coraz więcej dowodów naukowych wskazuje na lepsze właściwości farmakokinetyczne i wyższą aktywność biologiczną R-ALA w zastosowaniach terapeutycznych.
Oprócz działania antyoksydacyjnego ALA poprawia mikrokrążenie, przekracza barierę krew-mózg, wspomaga syntezę neuroprzekaźników i moduluje procesy zapalne. Za sprawą tak różnorodnych mechanizmów ALA uznawany jest za związek neuroprotekcyjny o szerokim spektrum działania. Najbardziej przekonujących dowodów klinicznych potwierdzających jego skuteczność terapeutyczną dostarczają wyniki badań związanych z leczeniem neuropatii cukrzycowej, pozytywne wyniki odnotowano także w przypadku chorób neurologicznych, takich jak choroba Alzheimera.
Badania kliniczne potwierdzają również możliwe zastosowanie ALA w leczeniu powikłań cukrzycowych, zespołu metabolicznego, chorób układu sercowo-naczyniowego i niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby, co podkreśla wartość ALA jako bezpiecznego i skutecznego środka terapeutycznego. W niniejszym artykule skupimy się na właściwościach neuroprotekcyjnych ALA.
Struktura kwasu alfa-liponowego
ALA zawiera dwie grupy tiolowe (grupy siarkowe), które mogą ulegać utlenieniu lub redukcji; postać zredukowana to kwas dihydroliponowy (DHLA) (Wang et al. 2025). ALA posiada również asymetryczny atom węgla, co oznacza, że może występować w postaci dwóch izomerów optycznych. Izomery te są lustrzanymi odbiciami siebie nawzajem: R-ALA i S-ALA.
Organizm syntetyzuje wyłącznie ALA w postaci izomeru R, który wiąże się kowalencyjnie z białkami, pełniąc funkcję kluczowego kofaktora w różnych układach biologicznych. Kwas R-liponowy występuje naturalnie w produktach spożywczych.
Farmakokinetyka kwasu alfa-liponowego
ALA występuje w tkankach zwierzęcych charakteryzujących się wysoką aktywnością metaboliczną (serce, wątroba, nerki) oraz w niektórych warzywach (szpinak, brokuły, pomidory, groszek, brukselka, ryż), jednak z pokarmów pozyskujemy go jedynie w niewielkich ilościach.
Po podaniu doustnym kwas alfa-liponowy jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po upływie ok. 30-60 minut (Hermann i in. 1996). Wchłanianie jest zmniejszone, gdy przyjmujemy kwas alfa-liponowy z posiłkiem. ALA najlepiej wchłania się na czczo. Po wchłonięciu ALA krąży głównie w postaci związanej z albuminą i dzięki właściwościom amfifilowym może przenikać przez błony komórkowe oraz barierę krew-mózg (Shay i in. 2009).
Badania farmakokinetyczne przeprowadzone na ludziach wykazały, że organizm wchłania około 30–40% doustnej dawki mieszaniny racemicznej R-ALA i S-ALA (Hermann i in. 1996). Z badań klinicznych wynika też, że R-ALA wykazuje lepsze właściwości farmakokinetyczne niż stosowana powszechnie mieszanka racemiczna złożona z R-ALA i S-ALA.
W badaniu z udziałem zdrowych ochotników kwas R-ALA w dawce 300 mg osiągał podobną ekspozycję w osoczu (mierzoną jako powierzchnia pod krzywą, AUC) jak 600 mg ALA w postaci mieszanki racemicznej, co wskazuje na wyższą skuteczność przy mniejszej dawce. Formy były dobrze tolerowane przez organizm, lecz wyniki te podkreślają przewagę czystego R-ALA z punktu widzenia biodostępności i potencjału terapeutycznego (Yoon i in. 2016).
Aktywność biologiczna kwasu alfa-liponowego
R-ALA jest niezbędnym koenzymem dla wielu mitochondrialnych kompleksów wieloenzymatycznych, które katalizują kluczowe reakcje kataboliczne aminokwasów oraz reakcje związane z produkcją energii. W obrębie tych kompleksów R-ALA wiąże się kowalencyjnie ze swoistą resztą lizynową, pełniąc funkcję lipoamidu. W postaci związanej ulega odwracalnej redukcji do biologicznie aktywnej postaci, czyli dihydrolipoamidu (DHLA), w której pełni funkcję kofaktora.
R-ALA działa jako koenzym w obrębie następujących kompleksów wieloenzymatycznych (Solmonson i DeBardinis 2018):
- układ rozszczepiania glicyny, który katalizuje dekarboksylację glicyny, w połączeniu z przeniesieniem grupy metylenowej (–CH₂) na tetrahydrofolian w celu utworzenia 5,10-metyleno-tetrahydrofolianu, ważnego kofaktora w syntezie kwasów nukleinowych.
- również cztery kompleksy dehydrogenazy kwasu α-ketonowego wymagają R-ALA jako grupy prostetycznej, w tym kompleks dehydrogenazy pirogronianowej (PDH), katalizujący przemianę pirogronianu w acetylo-CoA, kluczowy substrat dla produkcji energii w cyklu cytrynianowym, oraz kompleks dehydrogenazy α-ketoglutaranowej, który przekształca α-ketoglutaran w sukcynylo-CoA, ważny produkt pośredni tego samego cyklu. Reakcje katalizowane przez te enzymy są niezbędne dla zapewnienia wydajnego metabolizmu mitochondrialnego.
ALA jako przeciwutleniacz i czynnik przeciwzapalny
Istnieje wiele danych literaturowych wskazujących na antyoksydacyjne działanie ALA i DHLA, zwłaszcza w kontekście ich aktywności jako związków chelatujących metale, wymiataczy wolnych rodników i czynników regenerujących endogenne przeciwutleniacze, takie jak glutation oraz witaminy C i E (Superti i Russo 2024).
ALA zawdzięcza zdolność wiązania metali grupom tiolowym występującym w jego strukturze cząsteczkowej.
ALA może też zwiększać wewnątrzkomórkowe stężenie glutationu, dzięki czemu komórki są w stanie chelatować i wyprowadzać z organizmu szereg toksyn, w tym metale toksyczne.
ALA uchodzi również za ważny biologiczny przeciwutleniacz, rozpuszczalny zarówno w wodzie, jak i w tłuszczach. ALA jest w stanie neutralizować reaktywne formy tlenu (ROS) w całym organizmie, zarówno wewnątrz, jak i na zewnątrz komórek.
Z tego powodu ALA jest często określany mianem uniwersalnego przeciwutleniacza.
ALA wykazuje również znaczące działanie przeciwzapalne na drodze mechanizmów bezpośrednich i pośrednich. Na poziomie molekularnym ALA hamuje aktywację NF-κB, zmniejszając ekspresję prozapalnych cytokin, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α), interleukina (IL)-1β i interleukina IL-6. Ponadto reguluje enzymy zapalne, takie jak COX-2 i indukowalną syntazę tlenku azotu (iNOS), wzmacniając jednocześnie endogenne antyoksydacyjne mechanizmy obronne poprzez zasilanie syntezy glutationu.
Dane kliniczne potwierdzają te ustalenia: metaanaliza wyników randomizowanych badań kontrolowanych wykazała, że suplementacja ALA znacząco obniżała u ludzi poziom krążących markerów stanu zapalnego, w tym białka C-reaktywnego (CRP), IL-6 i TNF-α (Vajdi i in. 2023). Podsumowując, wyniki te wskazują, że ALA jest związkiem pełniącym wiele funkcji, który jest w stanie zwalczać wolne rodniki i wpływać hamująco na szlaki zapalne.
Ochronne działanie ALA na układ nerwowy
ALA i DHLA są szczególnie skuteczne w chorobach neurologicznych, ponieważ są potężnymi przeciwutleniaczami i mogą przekraczać barierę krew-mózg. ALA i DHLA wspomagają również metabolizm energetyczny mitochondriów, stymulują enzymy niezbędne do funkcjonowania neuronów i modulują procesy zapalne.
Najmocniejsze dowody kliniczne potwierdzające skuteczność ALA dotyczą neuropatii cukrzycowej. Pozytywne wyniki odnotowano również w przypadku niektórych chorób neurologicznych, takich jak choroba Alzheimera, udar mózgu, stwardnienie rozsiane, migrena i inne (Superti i Russo 2024).
Neuropatia cukrzycowa
Neuropatia cukrzycowa dotyka nawet 50 procent pacjentów z cukrzycą, stanowiąc główną przyczynę bólu, niepełnosprawności i powikłań, takich jak owrzodzenia stóp. Badania kliniczne konsekwentnie potwierdzają korzyści płynące ze stosowania w takich przypadkach ALA.
Przykładowo, podawanie chorym przez 70 dni ALA w dawce 600 mg/dobę prowadziło do istotnego ograniczenia poziomu markerów peroksydacji lipidów, co wskazuje na zmniejszenie stresu oksydacyjnego (Androne i in. 2000). Podobnie, pacjenci z cukrzycą typu 1, którzy otrzymywali ALA w dawce 600 mg/dobę (początkowo dożylnie, a następnie doustnie), wykazywali znaczne złagodzenie objawów neuropatii autonomicznej układu sercowo-naczyniowego oraz wyższy potencjał antyoksydacyjny surowicy w porównaniu z osobami nieprzyjmującymi ALA.
Wyniki te podkreślają dwojaką przydatność ALA w zmniejszaniu stresu oksydacyjnego i łagodzeniu powikłań neurologicznych towarzyszących cukrzycy (Tankova i in. 2004). Długoterminowe i kontrolowane badania kliniczne dodatkowo potwierdzają terapeutyczną rolę ALA w neuropatii cukrzycowej.
W badaniu z udziałem 181 pacjentów, doustne przyjmowanie ALA w dawkach od 600 do 1800 mg dziennie powodowało istotną poprawę w zakresie bólu neuropatycznego oraz złagodzenie objawów, przy czym za dawkę optymalną uznano ostatecznie 600 mg dziennie (Ziegler i in. 2006). Ponadto w dwuletnim, wieloośrodkowym badaniu z randomizacją, zarówno dawka 600 mg, jak i 1200 mg dziennie poprawiały parametry przewodnictwa nerwowego, w szczególności prędkość przewodnictwa w nerwach czuciowych, przy jednoczesnym wysokim poziomie bezpieczeństwa i dobrej tolerancji preparatów (Reljanovic i in. 1999). W szeroko zakrojonym, sześciomiesięcznym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą wykazano, że dawka 600 mg 2x dziennie okazała się skuteczniejsza od placebo, przynosząc istotną poprawę w zakresie dolegliwości bólowych, percepcji wibracji i stopnia niepełnosprawności (El-Nahas i in. 2020). Podsumowując, przytoczone badania potwierdzają, że ALA jest bezpieczną, dobrze tolerowaną substancją, skutecznie poprawiającą funkcjonowanie nerwów i łagodzącą objawy towarzyszące neuropatii cukrzycowej.
Ważne: kwas alfa-liponowy (ALA) został w Niemczech oficjalnie dopuszczony do obrotu i wykorzystywania w leczeniu polineuropatii cukrzycowej.
Zezwolenie to zostało poparte przełomowymi, wieloośrodkowymi, randomizowanymi, kontrolowanymi badaniami, w tym badaniem ALA-DIN (Ziegler i in. 1995), badaniem SYDNEY (Ziegler i in. 1999) oraz długoterminowym badaniem NATHAN-I (Ziegler i in. 2006), w których wykazano istotne złagodzenie objawów neuropatii, takich jak ból, parestezje i zaburzenia czucia.
Choroba Alzheimera
Choroba Alzheimera jest najczęstszą przyczyną demencji i jedną z najczęściej występujących chorób neurodegeneracyjnych na świecie. Podczas gdy terapie zatwierdzone przez FDA skupiają się głównie na przeciwciałach monoklonalnych przeciwko blaszkom β-amyloidu, w koncepcjach tych często pomija się inne patologiczne mechanizmy decydujące o rozwoju choroby Alzheimera, w tym zaburzenia funkcji mitochondriów i przewlekłe stany zapalne tkanek nerwowych.
Przedmiotem jednego z najnowszych kierunków badań są czynniki mikrobiologiczne, w szczególności Porphyromonas gingivalis, główny patogen przewlekłego zapalenia przyzębia. Bakteria ta oraz produkowane przez nią toksyczne proteazy gingipainy zostały wykryte również w mózgach pacjentów z chorobą Alzheimera, gdzie najprawdopodobniej przyczyniają się do rozwoju stanów zapalnych, patologicznego odkładania się amyloidu i postępującej degeneracji mózgu.
Istnieją przesłanki wskazujące na to, że β-amyloid sam w sobie działa jako wrodzony antybakteryjny peptyd, który jest w stanie wiązać i neutralizować patogenne drobnoustroje, w tym także P. gingivalis. Mogłoby to wyjaśniać, dlaczego infekcje mogą wywoływać lub przyspieszać odkładanie się amyloidu (Dominy i in. 2019; Kumar i in. 2016).
Obserwacje te pogłębiają wiedzę o chorobie Alzheimera w sposób wykraczający poza hipotezy związane z blaszką amyloidową i podkreślają potrzebę terapii, które uwzględniałyby szereg innych, lecz powiązanych ze sobą dróg rozwoju choroby.
Kwas alfa-liponowy cieszy się coraz większym zainteresowaniem jako możliwy środek terapeutyczny w chorobie Alzheimera. Jego ochronny wpływ na układ nerwowy opiera się na kilku mechanizmach: ALA zmniejsza stres oksydacyjny, poprawia funkcjonowanie mitochondriów, wspiera przyswajanie glukozy, ogranicza stany zapalne tkanek nerwowych oraz chelatuje metale aktywnie uczestniczące w reakcjach redoks, hamując tym sposobem uwalnianie rodników hydroksylowych. Ważny jest również fakt, że ALA wspomaga neurotransmisję cholinergiczną, stymulując aktywność acetylotransferazy cholinowej i zwiększając tym samym dostępność acetylo-CoA niezbędnego do syntezy acetylocholiny, neuroprzekaźnika decydującego o sprawności procesów uczenia się i pamięci (Leonardo Triggiani 2020).
Celem szeregu badań klinicznych było zbadanie możliwości wykorzystania ALA w leczeniu choroby Alzheimera, często w połączeniu ze standardowymi terapiami lub innymi przeciwutleniaczami. W jednym z badań klinicznych zaobserwowano, że pacjenci z chorobą Alzheimera, którzy oprócz standardowych inhibitorów cholinoesterazy otrzymywali również ALA w dawce 600 mg/dobę, wykazywali stabilne funkcje poznawcze przez okres 12 miesięcy (Hager i in. 2001). Badanie kontrolne przeprowadzone po 48 miesiącach u 43 pacjentów dało wyniki wskazujące na wolniejszy postęp demencji w okresie przyjmowania ALA (Hager i in. 2007).
Mimo że część wyników wskazywała na spowolnienie procesu pogarszania się funkcji poznawczych lub zmniejszenie stresu oksydacyjnego, jednak wnioski te mają ograniczoną wartość ze względu na zbyt małą liczbę zbadanych przypadków, brak grup kontrolnych lub niejednolite wyniki.
W celu dokładniejszego wyjaśnienia roli ALA w terapii choroby Alzheimera konieczne są dalsze badania.
Najnowsze wyniki badań rozszerzają spektrum możliwości neuroprotekcyjnych ALA. W badaniu klinicznym zbadano ochronny wpływ ALA na tkanki mózgowe u 155 pacjentów poddanych resekcji wątroby w znieczuleniu sewofluranem. W porównaniu z grupą placebo, w grupie przyjmującej ALA stwierdzono znacznie niższy poziom markerów stresu oksydacyjnego i uszkodzeń mózgu, a także poprawę wydajności antyoksydacyjnej. Co ważne, przyjmowanie ALA wiąże się również z lepszym funkcjonowaniem poznawczym po zabiegu. Wyniki te pokazują, że ALA może łagodzić stres oksydacyjny i ograniczać uszkodzenia mózgu powodowane sewofluranem, co potwierdza rolę ALA jako potencjalnego środka neuroprotekcyjnego w kontekście zabiegów chirurgicznych (Gao i in. 2025).
Podsumowanie
Kwas alfa-liponowy jest mitochondrialnym kofaktorem oraz silnym przeciwutleniaczem, występującym w dwóch postaciach izomerycznych: kwas R-ALA będący postacią naturalną tworzy wraz ze swą formą zredukowaną, kwasem dihydroliponowym (DHLA), unikatowy i niezwykle skuteczny układ redoks.
Badania kliniczne wykazały, że R-ALA wykazuje lepsze parametry farmakokinetyczne niż powszechnie stosowana mieszanka racemiczna (R-ALA i S-ALA w stosunku 50:50), co podkreśla jego znaczenie terapeutyczne. Oprócz działania antyoksydacyjnego ALA poprawia mikrokrążenie, przenika przez barierę krew-mózg, wspomaga syntezę neuroprzekaźników i wykazuje wyraźne działanie przeciwzapalne.
Dzięki różnorodnym mechanizmom działania ALA uchodzi za substancję czynną o szerokim spektrum działania neuroprotekcyjnego. Najmocniejsze dowody kliniczne dotyczą jego przydatności w leczeniu neuropatii cukrzycowej, a dalsze badania wskazują na możliwe zalety w kontekście leczenia choroby Alzheimera i innych schorzeń neurologicznych.