Komórki nerwowe w mózgu wymagają ogromnej ilości energii, aby przetrwać i utrzymać połączenia umożliwiające komunikację z innymi komórkami nerwowymi. W chorobie Alzheimera zdolność wytwarzania energii jest upośledzona, a połączenia między komórkami nerwowymi (zwanymi synapsami) w końcu rozpadają się i więdną, powodując blaknięcie i zanikanie nowych wspomnień. Zespół badawczy Instytutu Scripps Research Uniwersytetu w Pensylwani zidentyfikował reakcje energetyczne w komórkach mózgowych, które działają nieprawidłowo i prowadzą do neurodegeneracji.
Wykorzystując małą cząsteczkę do usunięcia nieprawidłowości, które wystąpiły w mitochondriach – głównych producentach energii komórki – naukowcy wykazali, że w modelach komórek nerwowych pochodzących z komórek macierzystych ludzkiego pacjenta z chorobą Alzheimera udało się pomyślnie przywrócić wiele połączeń neuron-neuron.
Odkrycia te, opublikowane 18 stycznia 2024 roku w czasopiśmie Advanced Science, podkreślają, że poprawa metabolizmu mitochondriów może być obiecującym celem terapeutycznym w leczeniu choroby Alzheimera i zaburzeń pokrewnych.
„Pomyśleliśmy, że jeśli uda nam się naprawić aktywność metaboliczną w mitochondriach, być może uda nam się uratować produkcję energii” – mówi starszy autor Stuart Lipton, neurolog kliniczny, profesor medycyny, współdyrektor Centrum Nowych Leków Neurodegeneracyjnych w Instytucie Scripps Research. „Wykorzystując ludzkie neurony pochodzące od osób chorych na Alzheimera, ochrona poziomów energii wystarczyła, aby uratować dużą liczbę połączeń neuronowych”.
W nowym badaniu Lipton i jego zespół odkryli blokadę enzymów wytwarzających energię w wyniku nieprawidłowego przyłączenia atomów azotu (N) i tlenu (O) do atomu siarki (S), co razem tworzy dysfunkcjonalny „SNO” enzym. Reakcję tę nazwano S-nitrozylacją, a zespół wykazał, że w neuronach mózgu osoby cierpiącej na chorobę Alzheimera wystąpiła „burza SNO” tych reakcji.
Lipton i jego współpracownicy początkowo dokonali odkrycia „znacznika SNO” na enzymach energetycznych, porównując ludzkie mózgi (uzyskane podczas sekcji zwłok osób chorych na chorobę Alzheimera) z mózgami osób zdrowych. Następnie naukowcy wygenerowali komórki nerwowe z komórek macierzystych uzyskanych z biopsji skóry osób z mutacją genetyczną wywołującą chorobę Alzheimera. Korzystając z szeregu znaczników metabolicznych i aparatury do pomiaru zawartości tlenu, obliczyli produkcję energii komórkowej i zidentyfikowali unikalne deficyty w komórkach nerwowych choroby Alzheimera w porównaniu z grupą kontrolną.
Naukowcy odkryli, że w neuronach zaburzony jest cykl Krebsa – proces komórkowy zachodzący w mitochondriach, w wyniku którego powstaje większość kluczowego źródła energii molekularnej organizmu, ATP. Zespół wskazał blokadę na etapie tworzenia kluczowej cząsteczki: bursztynianu, który napędza znaczną część późniejszej produkcji ATP. Hamowała ona zdolność mitochondriów do wytwarzania energii potrzebnej do utrzymania neuronów i ich licznych połączeń.
Naukowcy postawili hipotezę, że gdyby udało im się dostarczyć część brakujących cząsteczek bursztynianu, mogliby przywrócić produkcję energii, zasadniczo uruchamiając zablokowany mitochondrialny cykl Krebsa. Ponieważ bursztynian nie przedostaje się łatwo do i z komórek, wykorzystano analog, który lepiej przenika przez błony komórek nerwowych. Strategia okazała się skuteczna, naprawiając do trzech czwartych utraconych synaps, jednocześnie zapobiegając dalszemu ich uszkodzeniu.
„Bursztynian nie jest związkiem, który można obecnie stosować w leczeniu, ale stanowi dowód na to, że można ponownie pobudzić cykl Krebsa” – mówi Lipton. „Piękno tego badania polega na tym, że byliśmy w stanie wykazać to na żywych komórkach nerwowych pochodzących od pacjentów z chorobą Alzheimera, ale nadal musimy opracować znacznie lepszy związek, aby pomyśleć o skutecznym leku dla ludzi”. Zespół będzie w dalszym ciągu badać mitochondrialny cykl Krebsa jako obiecujący cel terapeutyczny w nadziei, że uda mu się przywrócić łączność neuronową u pacjentów z chorobą Alzheimera, zatrzymując w ten sposób postęp choroby i poprawiając funkcje poznawcze.
Źródło: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/01/240129182418.htm