Rola dysfunkcji mitochondriów w rozwoju NAFLD

Jaki udział w starzeniu sie komórek wątroby i rozwoju NAFLD mają mitochondria? Czy istnieje nowa terapia?

Starzenie komórkowe (ang. senescence) definiuje się jako stałe zatrzymanie komórki w cyklu proliferacyjnym. W uproszczeniu oznacza zahamowanie procesów podziału komórki pod wpływem czynników stresowych. Ten rodzaj starzenie komórkowego odgrywa kluczową rolę w wielu zaburzeniach metabolicznych i przewlekłych chorobach zapalnych. Najnowsze badania wskazują, że starzenie się hepatocytów (komórek wątroby) i związane z tym procesy zachodzące w mitochondriach mają swój udział w rozwoju NAFLD (niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby).

Mitochondria jako główne organelle wytwarzające energię oraz ROS (reaktywne formy tlenu) mogą przyspieszać starzenie się komórek, a co za tym idzie postęp choroby. Największy udział w procesie starzenia komórkowego mają procesy takie jak: zaburzenia mitochondrialnej homeostazy wapnia, działanie wolnych rodników, czy utleniania kwasów tłuszczowych. Z kolei działania mające na celu przywrócenie równowagi tych procesów mogą stanowić obiecujący element terapeutyczny.

Rodzaje starzenia się komórek

Ogólnie rzecz biorąc starzenie się komórek jest fizjologiczną zmianą, która ma za zadanie m.in. eliminację uszkodzonych komórek i odbudowę tkanek po urazie lub ostrym stresie. Jednak starzenie się (określane  jako senescence), które jest wynikiem np. stresu oksydacyjnego to zjawisko patologiczne, prowadzące do upośledzenia regeneracji tkanek i gromadzenia się nadmiaru starzejących się komórek.

Telomery to końcowe fragmenty chromosomu (upakowania DNA), który ulega skróceniu przy każdym podziale komórki. Podczas naturalnego procesu starzenia się komórek, obecne w nich telomery ulegają skróceniu. Skracanie się telomerów jest jednym ze wskaźników starzenia się komórki. Natomiast w przypadku przewlekłych chorób wątroby, takich jak marskość i wirusowe zapalenie wątroby typu C, zaobserwowano nadmiernie skróconą długość telomerów w porównaniu do zdrowych komórek. Ta obserwacja wskazuje na działanie dodatkowych czynników stresowych przyspieszających starzenie się komórek wątroby. W procesie tym uczestniczą mitochondria.

Niealkoholowe stłuszczenie wątroby a mitochondria

NAFLD to złożona i przewlekła choroba wątroby. Jedną z głównych jej cech jest nagromadzenie tłuszczu w wątrobie, któremu często towarzyszą inne choroby współistniejące (otyłość, insulinooporność, zespół metaboliczny, cukrzyca). W hepatocytach osób chorych na NAFLD zidentyfikowano wiele markerów starzenia, nieprawidłowy cykl komórkowy i krótsze telomery. Procesy nadmiernego starzenie się komórek wątroby w połączeniu z zaburzeniami funkcji mitochondriów są wskaźnikiem rozwoju NAFLD, a także progresji tej choroby, która może doprowadzić do ciężkiej niewydolności narządu. Na podstawie przeglądu wielu badań wskazuje się, że istotny wpływ na rozwój NAFLD i starzenie się komórek ma zaburzona praca mitochondriów.

Dysfunkcyjne mitochondria wpływają na starzenie się komórek wątroby

Mitochondria to organelle regulujące metabolizm energii w warunkach fizjologicznych i patologicznych, kontrolujące przeżycie i śmierć komórek. Jako główne organelle wytwarzające energię, mitochondria są również głównym źródłem reaktywnych form tlenu ROS, których nadmiar powoduje uszkadzanie struktur i komponentów komórkowych prowadzące do starzenia się komórki.

Zaburzenia mitochondrialne wpływające NAFLD

Rozregulowane mitochondria mogą aktywować i promować starzenie komórkowe różnymi szlakami: np. poprzez zaburzone oddychanie komórkowe, czy nadmierną produkcją reaktywnych form tlenu. Ponadto inne procesy z udziałem mitochondriów takie jak: utlenianie fosfolipidów, zaburzenia homeostazy jonów wapnia, czy nieprawidłowe fałdowanie białek również przyczyniają się do wzmożonej produkcji reaktywnych form tlenu, które wpływają na pogorszenie stanu komórek wątroby i nasilają NAFLD.

Wyniki badań i analiz sugerują również, że przywrócenie prawidłowej pracy mitochondriów może stanowić obiecujący cel terapeutyczny w przewlekłych chorobach wątroby w tym NAFLD. Wyniki metaanalizy wykazały m.in.:

Zwiększone wytwarzanie ROS w dysfunkcyjnych mitochondriach starzejących się komórek wiązało się ze zmniejszoną aktywnością łańcucha oddechowego i mniejszą produkcja energii ATP.

Dodatkowo rozregulowanie szlaków sygnałowych w których uczestniczą mitochondria, przyczynia się do uszkodzenia wątroby poprzez zaburzone procesy biogenezy i autofagii mitochondriów.

W wyniku tych zmian dochodzi do nadmiernej kumulacji starzejących się i uszkodzonych organelli oraz  spowolnionej regeneracji komórek wątroby.

Poprawa wydajności pracy mitochondriów jako skuteczna pomoc w NAFLD

Kluczową rolę odgrywa tutaj NAD+ jako istotny przekaźnik elektronów w procesie oddychania komórkowego. Suplementacja diety starszych myszy prekursorem NAD+ (rybozydem nikotynamidu – pochodną witaminy B3) skutkowała obniżeniem zawartości tkanki tłuszczowej, poziomu cholesterolu całkowitego, trójglicerydów i AST (marker wątrobowy).

Ponadto, efekt terapeutyczny pochodnej witaminy B3 w niealkoholowym stłuszczeniu wątroby został potwierdzony również wśród ludzi. Suplementacja rybozydem nikotynamidu zmniejszała stłuszczenie wątroby, stłuszczeniowe zapalenie wątroby, insulinooporność, dysfunkcję mitochondriów i zwłóknienie wątroby.

Podsumowanie:

Badania wskazują na udział starzenia się komórek i dysfunkcji mitochondriów w rozwoju NAFLD. Zwłaszcza osoby w podeszłym wieku są bardziej podatne na stres oksydacyjny w komórkach wątroby i wyższe ryzyko rozwoju NAFLD. Wskaźniki starzenia się komórek mogą posłużyć jako dodatkowy marker do monitorowania progresji tej choroby.

Mitochondria to centralne organelle, w których krzyżuje się kilka szlaków metabolicznych. Do tej pory ustalono, że mitochondrialna produkcja ROS, homeostaza jonów wapnia, regulacja stosunku NAD+/NADH, czy status fosfolipidów stanowią cenne wskazówki w diagnozowaniu i leczeniu chorób wątroby.

Dlatego za wartościowe podejście terapeutyczne uznano zmianę stylu życia, która może opóźnić lub nawet odwrócić proces starzenia się komórek wątroby. Dbanie o stan mitochondriów może być zarówno skuteczną profilaktyką jak i sposobem terapii zaburzeń pracy komórek wątroby w schorzeniach takich jak NAFLD. Jednak potrzebne będą dalsze badania, aby poznać dokładną rolę mitochondriów w tych procesach.

Na podstawie: The role of mitochondria dysfunction and hepatic senescence in NAFLD development and progression DOI: 10.1016/j.biopha.2021.112041