Sód – badanie poziomu, objawy nadmiaru i niedoboru i ich konsekwencje dla zdrowia

Sód to niezbędny pierwiastek do zachowania gospodarki wodno-elektrolitowej. Poznaj skutki jego nadmiaru i niedoboru.

Sód – badanie poziomu, objawy nadmiaru i niedoboru i ich konsekwencje dla zdrowia

Sód jest niezbędnym pierwiastkiem w organizmie, którego prawidłowy poziom pozwala zachować równowagę wodno-elektrolitową, pracę mięśniach i układu nerwowego. W tym artykule wyjaśniamy znaczenie sodu, potencjalne ryzyko nadmiernego lub zbyt niskiego spożycia sodu. Dowiedz się jak zmierzyć i regulować jego poziom.

Czym jest sód?

Sód (Na+) jest przede wszystkim jednym z podstawowych elektrolitów ciała (sód, potas, wapń, magnez), które mogą przyjmować ładunki elektryczne, tworząc jony. Umożliwia przepływ wody z naczyń krwionośnych do komórek oraz z komórek do naczyń krwionośnych.

Większość sodu w organizmie znajduje się we krwi i płynie otaczającym komórki, co pomaga utrzymać równowagę tych płynów.

Głównym źródłem sodu w większości diet jest sól w postaci chlorku sodu – co stanowi 40% sodu i 60% masy chloru [1]. Ponieważ sól jest szeroko stosowana w przetwórstwie i produkcji żywności, przetworzona żywność stanowi około 75% całkowitego spożycia sodu [1].

Oprócz utrzymania prawidłowej równowagi płynów sód odgrywa kluczową rolę w prawidłowym funkcjonowaniu nerwów i mięśni.

Regulowanie poziom sodu w organizmie zachodzi głównie w nerkach, które dostosowują ilość, jaka ma być wydalana z moczem. Stężenie sodu jest ściśle związane z osmolalnością krwi, która mierzy równowagę elektrolitową i czynność nerek [2].

Podczas nadmiaru sodu organizm wytwarza hormony (przedsionkowy peptyd natriuretyczny), które zwiększa uwalnianie sodu z moczem [3].

Jeśli osmolalność krwi wzrośnie (gdy krew stanie się bardziej skoncentrowana), hormon antydiuretyczny (ADH) zostaje uwolniony i wywołuje uczucie pragnienia. Pragnienie zwiększa retencję wody i powoduje powrót sodu do normalnego poziomu [4].

Niedobory sodu w diecie są bardzo rzadkie w normalnych warunkach – nawet przy dietach o bardzo niskiej zawartości sodu [6,5].

Duże ilości sodu w diecie mogą prowadzić do wysokiego ciśnienia krwi i innych powikłań [7].

Badanie poziomu sodu

Poziom sodu jest częścią badania panelu metabolicznego. Optymalny poziom sodu mieści się w zakresie 135 do 145 jednostek / L (130 – 145mmol / L) [8].

Hiponatremia – to obniżony poziom sodu (poniżej 130 mmol / L).  Hipernatremia – oznacza podwyższony poziom sodu (powyżej 145 mmol / L cierpią) [9].

Niedobór sodu – niski poziom sodu (hiponatremia)

Hiponatremia może wynikać z niezdolności nerek do wydalania wody lub z nadmiernego wykorzystania wody.

Hiponatremia może mieć kilka stadiów w zależności od poziomu sodu:

  • łagodna (130 do 134 mmol / l),
  • umiarkowana (125 do 129 mmol / l),
  • ciężka (<125 mmol / l).

Hiponatremia może różnić się w zależności od warunków w organizmie. Możemy podzielić ja na hiponatremię z [10, 11].

  • hipowolemią (zmniejszoną ilością krwi krążącej),
  • normowolemią (euwolemią, bez obrzęków),
  • hiperwolemią (przepełnienie naczyń, nadmierna ilość krwi).

Hiponatremia z euwolemią

Najczęstszą postacią hiponatremii jest postać euwolemiczna. Dochodzi do niej, kiedy poziom sodu jest podwyższony, ale objętość płynów w ustroju jest w normie.

Najczęstszą przyczyną jest zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego – wazopresyny (zespół Schwartza-Barttera) [12, 13].

Przyczyny

  • Zespół Schwartza-Barttera (zespół nadmiernego wydzielania hormonu antydiuretycznego – wazopresyny ). [14, 15, 16, 17, 18, 19, 20]
  • Stosowanie leków powodujących zespół Schwartza-Barttera (karbamazepina, chlorpropamid, klofibrat cyklofosfamid, desmopresyna, interferon, mirtazapina, nikotyna, omeprazol, oksytocyna, fenotiazyny, inhibitory syntezy prostaglandyn, pochodne opiatów, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). [15, 19, 20, 21, 22,]
  • Pierwotna polidypsja (patologicznie wzmożone pragnienie). [14, 17, 18, 19]
  • Niski poziom hormonów tarczycy (niedoczynność tarczycy). [7, 3, 19, 20]
  • Niewydolność nerek. [14, 15, 20]
  • Nadmierne spożycie piwa. [14, 15, 23, 24, 19, 20, 25]
  • Ćwiczenia wytrzymałościowe. [14, 26, 19]
  • Proces starzenia. [16, 17, 18]

Objawy [14]

  • Napady padaczkowe,
  • Zawroty głowy,
  • Problemy z pamięcią,
  • Zaburzenia chodu.

Hiponatremia hiperwolemiczna

Hiponatremia hiperwolemiczna jest najpoważniejszym stanem spowodowanym niskim poziomem sodu.

Występuje, gdy zwiększa się całkowity poziom sodu jaki i wody w organizmie (płyn wewnątrzkomórkowy i zewnątrzkomórkowy).  W tym stanie nerki nie mogą odprowadzić nadmiaru wody. Prowadzi to do hiponatremii i obrzęku [2, 14].

Występuje głównie z powodu niewydolności serca, niewydolności wątroby i zaburzeń czynności nerek [2, 14].

Przyczyny

  • Niewydolność serca, [2, 22, 9, 19, 20]
  • Niewydolność wątroby (marskość wątroby), [2, 19, 20]
  • Uszkodzenie nerek. [2, 19, 20]

Objawy [22]

  • Obrzęk,
  • Niewydolność serca,
  • Zwiększone ciśnienie żylne,
  • Wodobrzusze.

Hiponatremia hipowolemiczna

Hiponatremia hipowolemiczna występuje, gdy dochodzi do nadmiernej utraty wody i sodu we krwi przez nerki. Jedną z najczęstszych przyczyn jest hiponatremia wywołana przez leki moczopędne [2].

Przyczyny

  • Stosowanie diuretyków (substancji powodujących zwiększenie moczu), [14, 15, 16, 19, 20]
  • Nefropatia, [2, 19]
  • Niedobór mineralokortykoidów / niewydolność nerek, [2, 14, 19]
  • Kwasica, [2, 14, 19]
  • Biegunka i wymioty, [2, 19, 20]
  • Zapalenie trzustki, [2]
  • Utrata krwi, [2, 20]
  • Niedrożność jelit, oparzenia i zapalenie otrzewnej, [2, 14, 19]
  • Nadmierne spożycie alkoholu, [27]
  • Wiek i proces starzenia. [15, 16, 17, 20]

Objawy [14, 22]

  • Zmniejszona elastyczność skóry,
  • Suche błony śluzowe,
  • Niskie ciśnienie krwi,
  • Zwiększone tętno.

Negatywne skutki niskiego poziomu sodu (hiponatremia)

1. Zwiększone ryzyko złamań kości

W kilku badaniach przeprowadzonych łącznie wśród 7493 pacjentów w podeszłym wieku wykazano, że hiponatremia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem złamań kości zwłaszcza kości biodrowej [27, 28, 29, 30].

Wśród 404 badanych kobiet z anoreksją wykazano, że hiponatremia wiąże się z niższą masą kostną [31].

2. Zwiększone ryzyko śmierci

Badanie wykazało, że zarówno hipernatremia, jak i hiponatremia zwiększały śmiertelność wśród 7317 pacjentów ze złamaniem szyjki kości udowej [32].

Inne badanie obserwacyjne z udziałem 16 206 pacjentów przed operacją ortopedyczną wykazało, że zarówno hipernatremia, jak i hiponatremia zwiększają ryzyko śmierci i długość pobytu w szpitalu [33].

3. Niskie ciśnienie krwi

Badanie 3824 dorosłych wykazało, że obniżenie sodu we krwi o 1 mmol / l może powodować obniżenie skurczowego ciśnienia krwi o 1 mmHg [34].

Sposoby zwiększenia stężenia sodu we krwi

1. Zwiększ spożycie soli

Wzrost spożycia soli powoduje wzrost sodu we krwi [35].

Kilka badań (z randomizacją i podwójnie ślepą próbą) z udziałem 228 osób z prawidłowym i wysokim ciśnieniem krwi wykazało, że wzrost spożycia soli może powodować wzrost poziomu sodu we krwi [36].

2. Ograniczenie płynów

W przypadku przewlekłej hiponatremii zarówno euvolemicznej i hiperwolemicznej zalecane jest ograniczenie płynów [37].

Ograniczenie płynów (nawet wody), powoduje wzrost osmolarności krwi, co prowadzi do równowagi wodno-elektrolitowej i przywrócenia prawidłowego poziomu sodu we krwi [38, 39, 40].

Badanie pilotażowe wykazało, że ograniczenie płynów poprawiło jakość życia 24 pacjentów z hiponatremią spowodowaną niewydolnością serca [41].

3. Unikaj alkoholu

U osób przewlekle pijących alkohol często występuje hiponatremia, a unikanie nadmiernego spożycia może temu zapobiec [42].

Nadmierne spożycie alkoholu może powodować biegunkę i wymioty, co zwiększa uwalnianie sodu z nerek. Ponadto nadmierne picie alkoholu może prowadzić do nadmiernego pragnienia i konsumpcji wody, co prowadzi do hiponatremii [42].

Także nadmierne spożycie piwa może powodować nierównowagę poziomów elektrolitów i bardzo niski poziom sodu we krwi, powodując hiponatremię [43].

4. Unikaj nadmiernego pocenia się

Podczas ćwiczeń ciało wytwarza dużą ilość ciepła, aby je schłodzić, wytwarzany jest pot na skórze w postaci wody i elektrolitów w tym sodu. [44].

Nadmierne pocenie się podczas intensywnych treningów może zwiększać utratę sodu z organizmu, co prowadzi do hiponatremii [45, 46].

Osoby korzystające z sauny powinny również zachować ostrożność, ponieważ nadmierne pocenie się może zwiększyć utratę sodu z organizmu, dlatego uzupełnianie płynów podczas korzystania z sauny jest niezbędne [47].

5. Sól fizjologiczna

Podawanie dożylne (zastrzyki, kroplówka) soli fizjologicznej (chlorku sodu) są zalecanym sposobem leczenia ostrej i przewlekłej hiponatremii i uzupełnienia elektrolitów. Wstrzyknięcie soli fizjologicznej w wysokości 3% jest wskazane w ostrej i ciężkiej hiponatremii, natomiast 0,9% w soli jest wskazane w przypadkach hipowolemii [48, 49, 50, 51, 52].

6. Leki powodujące zespół Schwartza-Barttera

Leki wywołujące zespół Schwartza-Barttera obejmują: karbamazepinę, chlorpropamid, klofibrat, cyklofosfamid, desmopresyna (aktywator receptora AVP), ecstasy, interferon, mirtazapina, nikotyna, omeprazol, oksytocyna, fenotiazyny, inhibitory syntezy prostaglandyn, pochodne opiatów, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, wenlafaksyna [15, 19, 20, 21, 22,].

Pacjenci z hiponatremią powinni także zaprzestać stosowania diuretyków tiazydowych [53, 54, 55, 56].

Nadmiar sodu – wysoki poziom sodu (hipernatremia)

Hipernatremia występuje, kiedy stężenie sodu we krwi osiągnie wartość powyżej 145 jednostek / l.

Hipernatremia może wynikać z odwodnienia lub z nieprawidłowego mechanizmu pragnienia [57]. Dlatego grupami o podwyższonym ryzyku są niemowlęta, osoby starsze, pacjenci hospitalizowani i osoby cierpiące na choroby psychiczne.

Zaburzenia hipernatremiczne dzielą się na hipernatremię euvolemiczną, hipowolemiczną i hiperwolemiczną [58, 59].

Hipernatremia euvolemiczna

Hipernatremia euvolemiczna występuje, gdy bilans wody jest ujemny, a bilans sodu jest prawidłowy [60, 61, 62].

Przyczyny utraty wody w hipernatremi euvolemicznej obejmują zaburzenia związane z nerkami, takie jak moczówka prosta, cukrzyca oraz inne przyczyny niż schorzenia nerek, takie jak hipodipsja i gorączka [63, 64, 65].

Przyczyny hipernatremi euvolemicznej

  • mocznica (bardzo mała ilość ADH), [66, 67]
  • gorączka, [66, 67]
  • hiperwentylacja, [66, 67]
  • zmniejszone pragnienie (hipodipsja), [66, 67]
  • leki (np. Amfoterycyna, aminoglikozydy, lit i fenytoina), [66]
  • moczówka prosta, [66]
  • anemia sierpowata, [66]
  • starość. [67, 68, 69]

Objawy

  • osłabienie mięśni, [70, 71]
  • niepokój, [70, 71]
  • bezsenność, [70]
  • nadmierna senność, [70, 71]
  • drażliwość, [72, 73]
  • nudności, [72, 73]
  • śpiączka. [70, 71]

Hipernatremia hiperwolemiczna

Hipernatremia hiperwolemiczna występuje stosunkowo rzadko. Występuje po nadmiernym spożyciu sodu. Najczęściej występuje wśród hospitalizowanych pacjentów, niemowląt i osób starszych [74, 75, 76, 77, 78].

Przyczyny

  • Niewydolność nerek, [66]
  • Zespół Cushinga (nadmiar kortyzolu), [66] 
  • Hiperaldosteronizm (nadmiar aldosteronu), [66, 67]
  • Starość, [67, 68, 69]
  • Bardzo młody wiek (niemowlęta). [68]

Objawy

  • Osłabienie mięśni, [79, 80]
  • Niepokój, [79, 80]
  • Bezsenność, [79]
  • Senność, [79, 80]
  • Drażliwość, [66]
  • Nudności, [66]
  • Upośledzony stan psychiczny, [66]
  • Szybkie i głębokie oddychanie (hiperpnea), [79]
  • Śpiączka. [79, 80]

Hipernatremia hipowolemiczna

Hipernatremia hipowolemiczna wynika z utraty sodu wraz ze zwiększoną utratą wody z organizmu. Przyczyny mogą być związane ze schorzeniami nerek, takimi jak diureza osmotyczna i stosowanie leków moczopędnych i niezwiązane z nerkami, takie jak utrata płynów ustrojowych [81, 82, 83].

Przyczyny

  • Utrata płynów ustrojowych, [66, 67]
  • Stosowanie diuretyków, [66, 67]
  • Wymioty i biegunka, [66, 67]
  • Uraz cieplny, [66]
  • Diureza osmotyczna, [66]
  • Choroba nerek, [84]
  • Starość, [67, 68, 69]
  • Bardzo młody wiek (niemowlęta). [68]

Objawy

  • Osłabienie mięśni, [79, 80]
  • Niepokój, [79, 80]
  • Bezsenność, [79]
  • Senność, [79, 80]
  • Drażliwość, [66]
  • Nudności, [66, 67]
  • Upośledzony stan psychiczny, [66, 67]
  • Śpiączka. [79, 80]

Negatywne skutki wysokiego poziomu sodu (hipernatremia)

1. Zwiększone ryzyko śmierci

Badanie wykazało, że hipernatremia zwiększyła śmiertelność wśród 7317 pacjentów ze złamaniem szyjki kości udowej [84].

Inne badanie obserwacyjne z udziałem 16 206 pacjentów przed operacją ortopedyczną wykazało, że hipernatmie zwiększają ryzyko śmierci i długość pobytu w szpitalu [85].

Szybkość przywracania równowagi wodno-sodowej jest ważna, ponieważ wpływa na objętość płynu mózgowego. Jeśli poprawa hipernatremii jest zbyt szybka, może to spowodować obrzęk mózgu. Obrzęk mózgu może również prowadzić do krwawienia, uszkodzenia mózgu, a nawet śmierci [86, 87].

Ponadto bardzo szybka lub bardzo wolna szybkość korekcji hipernatremii zwiększała ryzyko śmierci u 131 hospitalizowanych pacjentów [88].

2. Wysokie ciśnienie krwi

Badanie wśród 3824 dorosłych wykazało, że wzrost sodu we krwi o 1 mmol / l może powodować wzrost skurczowego ciśnienia krwi o 1 mmHg [89].

Sposoby obniżania stężenia sodu we krwi

1. Przyjmuj więcej płynów

Hipernatremia wynika z nieodpowiedniego spożycia wody, nadmiernego spożycia sodu lub nadmiernej utraty wody. Dlatego leczenie hipernatremii powinno obejmować leczenie podstawowej przyczyny i korygowanie poziomu sodu
w organizmie [11, 55].

Zalecane podawanie płynów może odbywać się doustnie lub dożylnie. Dozwolone są tylko płyny hipotoniczne, takie jak woda, 5% dekstroza i 0,2% sól fizjologiczna (chlorek sodu) [56, 47, 11].

2. Rozwiąż przyczynę dolegliwości

Hipernatremia może być spowodowana różnymi zaburzeniami, które można zidentyfikować na podstawie wywiadu, badań klinicznych i badań laboratoryjnych. Leczenie może obejmować leczenie wymiotów, zaprzestanie stosowania leków moczopędnych [46, 48].

3. Zmniejsz spożycie soli

Spożycie soli wiąże się z poziomem sodu we krwi, a wzrost spożycia soli powoduje wzrost sodu we krwi [42].

Kilka badań wykazało, że u osób o prawidłowym i wysokim ciśnieniu krwi, zmniejszenie spożycia soli powodowało obniżenie poziomu sodu we krwi [43].

Badanie wśród 19 pacjentów z wysokim ciśnieniem krwi wykazało, że zmniejszenie spożycia soli prowadzi do obniżenia sodu we krwi i obniżenia skurczowego ciśnienia krwi [57].

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4105387/
  2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17551067/
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC423457/
  4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17551067/
  5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4433288/
  6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3951800/
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC423457/
  8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17145633/
  9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17145633/
  10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17551067/
  11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25083198/
  12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17551067/
  13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25364669/
  14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25364669/
  15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17551067/
  16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18798581/
  17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25083198/
  18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20298512/
  19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25822386/
  20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23672688/
  21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18798581/
  22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25995119/
  23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11918914/
  24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11093969/
  25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17900468/
  26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21381111/
  27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18477645/
  28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19472069/
  29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20056759/
  30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23218167/
  31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26576542/
  32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24523043/
  33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24523043/
  34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7318364/
  35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19278597/
  36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15557392/
  37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2716705/
  38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25364669/
  39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25995119/
  40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24569125/
  41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11093969/
  42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4500484/
  43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5371639/
  44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5371639/
  45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16766499/
  46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4295591/
  47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4295591/
  48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25364669/
  49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25995119/
  50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25083198/
  51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24569125/
  52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23672688/
  53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25995119/
  54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17551067/
  55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11332379/
  56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25083198/
  57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19322975/
  58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10824078/
  59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25822386/
  60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27156758/
  61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3894528/
  62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4077167/
  63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27156758/
  64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3894528/
  65. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4077167/
  66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25822386/
  67. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1410848/
  68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10824078/
  69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25429210/
  70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10824078/
  71. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1410848/
  72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25822386/
  73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4077167/
  74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27156758/
  75. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3894528/
  76. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4077167/
  77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18065827/
  78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19515476/
  79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10824078/
  80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1410848/
  81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27156758/
  82. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3894528/
  83. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4077167/
  84. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1410848/
  85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24523043/
  86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12401933/
  87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10824078/
  88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21358313/
  89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7318364/