Czy mitochondria mają pamięć?

Przegląd postępów naukowych w dziedzinie medycyny mitochondrialnej, epigenetyki oraz międzypokoleniowego dziedziczenia zmian w DNA i mtDNA.


Jaki wpływ wywiera na mitochondria stres? Czy wywołane sytuacjami stresowymi / traumą modyfikacje na poziomie mitochondrialnym mogą być przekazywane z pokolenia na pokolenie? Jeżeli tak, w jaki sposób możemy przeciwdziałać przekazywaniu mutacji genetycznych między kolejnymi pokoleniami? Czy jest to w ogóle możliwe? Współczesna medycyna uznaje już fakt, iż rodzice przekazują swoim dzieciom również doznane wpływy środowiskowe oraz stres psychiczny. Zjawisko to opisuje nauka zwana epigenetyką. Poniższy tekst stanowi próbę przedstawienia najnowszego stanu wiedzy w tej dziedzinie oraz perspektywy możliwego podejścia terapeutycznego.

„Nigdy ci tego nie zapomnę”

Afroamerykańska pisarka Maya Angelou powiedziała kiedyś: Ludzie zapomną, co powiedziałeś, ale nigdy nie zapomną tego, jak się dzięki tobie czuli.

Ale dlaczego właściwie tak jest?

Dlaczego tak trudno zapomnieć nam o przeżytej traumie, trudnym doświadczeniu? Z jakiego powodu ślady głębokich, ciężkich przeżyć dźwigamy ze sobą przez całe życie, czasem w formie pamięci emocjonalnej, a niekiedy również pod postacią zespołu stresu pourazowego? Co sprawia, że różne trudne sytuacje, tematy, mimo że nikt w rodzinie o nich głośno nie wspominał, mimo, że to „coś” zdarzyło się tak dawno, przekazywane są milcząco, w ukryciu z pokolenia na pokolenie? Czy możemy w jakikolwiek sposób próbować przerwać pasmo traumatycznych wspomnień? Oraz idąc o krok dalej – czy możemy uniknąć przekazywania różnych schorzeń metabolicznych między kolejnymi generacjami?

Pierwsze wzmianki o tak zwanej pamięci komórkowej pojawiły się w latach 60. XX wieku. Zgodnie z tą hipotezą komórki organizmów są obdarzone pamięcią, a zapisane w nich „wspomnienia” mogą być przekazywane z pokolenia na pokolenie. Przy czym nie chodzi tutaj wyłącznie o komórki mózgowe, lecz również potencjalnie o komórki całego ciała. Z teorią pamięci komórkowej oraz dziedziczeniem ściśle związana jest specjalna gałąź nauki – epigenetyka, w szczególności zaś jej podjednostka: epigenetyka transgeneracyjna. Epigenetykę definiuje się jako naukę zajmującą się badaniem zmian ekspresji genów (lub też fenotypu, przyp. Aut.), które nie są związane ze zmianami w sekwencji nukleotydów w DNA. Ekspresja ta może być modyfikowana przez czynniki zewnętrzne i podlegać dziedziczeniu¹. Z kolei pojęcie epigenetyka transgeneracyjna sugeruje nam możliwość przekazywania zmian epigenetycznych z pokolenia na pokolenie. Fenomen epigenetyki transgeneracyjnej został zaobserwowany przez uczonych u wielu różnych organizmów – kolor kwiatów, kolor futra myszy, długowieczność nicienia C. elegans uznaje się współcześnie za właściwości, które podlegają dziedziczeniu epigenetycznemu².

Mięśnie też pamiętają

Uczeni do dzisiaj spierają się, czy wspomnienia mogą być przechowywane wyłącznie przez komórki mózgowe (tak zwana pamięć neuronalna), czy również na poziomie innych narządów bądź grup tkanek, na przykład tkanki mięśniowej (ang. muscle memory, pamięć mięśniowa). Ze względu na znaczenie dla fitnessu oraz osiągnięć w sporcie wspomniana pamięć mięśniowa przyciąga uwagę ekspertów już od dawna. Tym fascynującym tematem zajęła się między innymi grupa badaczy z Wielkiej Brytanii, która w 2018 roku doszła do wniosku, iż nasze mięśnie szkieletowe faktycznie posiadają zdolność zapamiętywania. Wspomniany efekt przejawiał się w formie szybszego dochodzenia do formy przez te osoby, które wprawdzie w ostatnim czasie nie ćwiczyły, jednak wcześniej przeprowadzały regularne treningi, niż przez osoby, które danej grupy mięśni nie trenowały wcale. Co więcej, przyrost masy mięśniowej u tych uczestników badania, którzy dawniej pozostawali aktywni fizycznie, okazał się w istotny statystycznie sposób większy niż u osób bez doświadczenia w treningu mięśniowym. Na tej podstawie uczeni wysnuli hipotezę, iż mięśnie faktycznie mogą sięgać do dawnych, zapisanych w nich na poziomie komórkowym „wspomnień”³. Według ich kolegów z Uniwersytetu Technicznego w Monachium (München) wspomniane wyżej rezultaty prac badawczych stanowią przekonujący molekularny dowód na istnienie pamięci komórkowej⁴.

Trudne czasy – silne nowe pokolenie, czyli pamięć komórkowa

Z trudnych czasów powstają silni ludzie, z silnych ludzi powstają dobre czasy, z dobrych czasów – słabi ludzie, i tak dalej…

To stare niemieckie powiedzenie zdaje się znajdować swoje potwierdzenie we współczesnych osiągnięciach w dziedzinie mikrobiologii⁵. Przykładowo odkrycia, jakich dokonano na podstawie analiz modeli zwierzęcych oraz studiów epidemiologicznych pozwoliły uczonym na dokonanie obserwacji, iż dostępność pożywienia ma wpływ na zdrowie i długowieczność kolejnych pokoleń. U ludzi badanie kohortowe nad urodzeniami po epizodzie holenderskiego głodu (klęski głodu, jaka zimą 1944/45 dotknęła Holandię okupowaną przez III Rzeszę Niemiecką, przyp. aut.) udowodniły, iż ekspozycja na głód w okresie wczesnej ciąży wiąże się ze wzrostem wystąpienia u ich potomstwa ryzyka różnorakich schorzeń, w tym choroby wieńcowej, otyłości, zakrzepicy oraz hipercholesterolemii. U ssaków, ekspozycja ze strony ojca na dietę wysokotłuszczową ogranicza zdolności reprodukcyjne u ich potomstwa zarówno płci męskiej, jak też żeńskiej, a także zwiększa u nich ryzyko otyłości i zespołu metabolicznego. Zarówno dieta niskobiałkowa, jak też bogata w tłuszcz wywiera negatywne konsekwencje w stosunku do małego RNA dojrzałych plemników i powoduje występowanie zaburzeń funkcji metabolicznych u myszy.

U nicieni głód doświadczony w okresie wczesnego rozwoju, prowadzi nie tylko do dramatycznych modyfikacji ekspresji genów rodziców, lecz skutkuje również wydłużeniem czasu życia, zwiększeniem odporności na działanie wysokich temperatur oraz niedobory pożywienia u ich potomstwa. Tego rodzaju transgeniczne oddziaływanie ekspozycji rodziców na stres utrzymuje się przez więcej niż trzy pokolenia. Inny przykład – długookresowa ekspozycja pokolenia rodziców na wysoki poziom glukozy prowadzi u ich dzieci do zwiększenia odporności na związane z hiperglikemią uszkodzenia białek. Jednak jak zaobserwowano, tego rodzaju zastosowanie ma również swoją cenę: kolejne generacje nicieni są wprawdzie bardziej odporne na przecukrzenie, jednak jednocześnie żyją krócej oraz wykazują istotny statystycznie spadek płodności. Z kolei potomstwo muszek, u których męskie osobniki doświadczyły ograniczonego dostępu do pożywienia, dojrzewało szybciej i osiągało większe rozmiary, niż miało to miejsce u muszek ze standardową dietą⁶.

Generalnie możemy powiedzieć, iż na drodze unikalnej ścieżki komunikacji między komórkami somatycznymi a komórkami rozrodczymi, z pokolenia na pokolenie przekazywane są informacje o przebytym stresie termicznym, doświadczonym głodzie, zagrożeniu zdrowia i życia. W przypadku małych organizmów (muszki, glisty) nośnikiem informacji pomiędzy wspomnianymi rodzajami komórek wydają się być małe cząsteczki RNA (small RNA)⁶.

W tym momencie być może nasuwa Ci się wątpliwość – jak to w ogóle możliwe, skoro komórki ludzkiego ciała podlegają nieustannej odnowie. Przykładowo wątroba podlega całkowitej regeneracji najpóźniej w przeciągu 3 lat⁷, u ludzi w średnim wieku komórki skóry odnawiają się około co 4 tygodnie⁸. A zatem, skoro stare komórki regularnie zostają zastępowane innymi, jak to się dzieje, że między kolejnymi pokoleniami komórek przekazywaniu ulegają dawne uszkodzenia oraz choroby? Jak wyjaśnia w swojej najnowszej książce słynny Dr. Deepak Chopra:

„‘Pamięć komórkowa’ bez względu na to, czy dotyczy ona zdrowia czy choroby, jest przekazywana z pokolenia na pokolenie. Dane schorzenie jest dziedziczone przez nowe komórki na drodze pamięci komórkowej tak długo, jak „wspomnienia” komórek nie zostaną z nich usunięte”.⁹

Idąc tym tropem możemy pokusić się o założenie, że odkrycie technik, które pozwalałyby nam na skuteczne zresetowanie pamięci komórkowej, mogłoby pozwolić nam zahamować przekazywanie między kolejnymi generacjami zarówno chorób fizycznych, jak i psychicznych traum.

Nieliczne artykuły dotyczące transgeneracyjnej epigenetyki u komórek wyższych ssaków i ludzi sugerują, iż za przekazywaniem informacji między kolejnymi pokoleniami (nie tylko komórek, lecz całych organizmów) mogą przynajmniej po części kryć się procesy na poziomie mitochondrialnym, a modyfikacja mitochondrialnego DNA mogłaby pozwolić na wyeliminowanie transgeneracyjnego przekazywania uszkodzeń genetycznych i zapisanych w nich traumatycznych przeżyć.

Reklama

B-Kompleks Intercell® Sprawdź

Kwas alfa liponowy MSE-Alpha-NeuroMit Sprawdź

Diabetes BilDi ® Sprawdź

Memoserin Sprawdź

Neuro-Intercell® Sprawdź

QuinoMit® Q10 Fluid – Ubichinol MSE Sprawdź

Mitochondria – kluczem do pamięci komórkowej?

Naukowcy już od dawna przypisują mitochondriom nie tylko rolę komórkowych elektrowni, lecz również funkcję centrum dowodzenia różnorodnymi szlakami metabolicznymi, włącznie z regulacją odporności. W świetle nowszych odkryć wydaje się coraz bardziej prawdopodobne, iż mitochondria co najmniej współodpowiadają, a być może pełnią wręcz kluczową rolę w mechanizmach przekazywania zmian epigenetycznych z pokolenia na pokolenie. Nie da się odwrócić czasu – to prawda. Jednak czy możemy odwrócić dalszy bieg wydarzeń na poziomie komórkowym?

Na temat tego, co konkretnie decyduje o tym, że komórki zachowują swoją genetyczną tożsamość oraz są w stanie przekazywać ją z pokolenia na pokolenie, uczeni wysuwają kilka różnych hipotez.

Jedna z nich dotyczy tak zwanego kompleksu CAF1 (ang. chromatin assembly factor-1), jaki został odkryty przez zespół uczonych, złożony z aż trzech renomowanych centrów badawczych: Uniwersytetu Harvarda w Wielkiej Brytanii, Szpitala stanowego w Massachusetts oraz Instytutu IMBA. Wyjściowym celem badań naukowców było znalezienie odpowiedzi na pytanie: „dlaczego dorosłe komórki skóry pozostają komórkami skóry również następnego dnia, za tydzień i za rok?” Przeprowadzone eksperymenty doprowadziły do zidentyfikowania wspomnianego wyżej kompleksu CAF1, którego supresja skutecznie resetowała pamięć komórkową i sprawiała, że badane komórki stawały się bardziej podatne na reprogramowanie, co w konsekwencji pozwalało na skuteczniejsze przywracanie stanu równowagi w ich obrębie. Zdaniem Ulricha Ellinga, współautora cytowanej tutaj pracy badawczej, poprzez zablokowanie działania kompleksu CAF-1 pamięć genetyczna nowych komórek ulega zresetowaniu, a tym samym informacje o ewentualnych uszkodzeniach nie zostają przekazane między starszym a nowszym pokoleniem komórek. Według zespołu badawczego, identyfikacja kompleksu CAF-1 może pozwolić nam na resetowanie pamięci komórkowej i zaprogramowanie komórek na nowo. W uproszczeniu, supresja kompleksu CAF-1 sprawia, że komórki zapominają, kim były i łatwiej im zmienić swoją tożsamość¹⁰.

Z kolei jak stwierdzają autorzy innego badania nad tak zwanymi mitoengramami [Cheikhi et al., 2018] genetyczne ID komórek podlega regulacji przez wspomnianą już pamięć komórkową, która stanowi łącznik pomiędzy adaptacją komórek a wpływem, który wywierają na nie różnorodne czynniki środowiskowe. Uczeni posłużyli się przy tym pojęciem mitoengramu, czyli zjawiska polegającego na utrzymujących się fizjochemicznych zmianach w obrębie sieci mitochondriów. Zmiany te stanowią z kolei wynik adaptacji do zaistniałego doświadczenia stresowego, przy czym stres rozumiany jest tutaj jako niekorzystne warunki biochemiczne, w jakich znalazły się mitochondria. W ramach wspomnianego badania in-vitro, eksperci poddali kulturę komórek działaniu niskiego stężenia arszeniku. Jak się okazało, pamięć o tym doświadczeniu zachowała się wśród kolejnych populacji odnawiających się komórek w sposób ewidentnie zależny od mitochondriów. Następnie uczeni spróbowali zresetować pamięć mitochondrialną przy pomocy specjalnych substancji antyrodnikowych. Próba ta zakończyła się sukcesem i badaczom faktycznie udało się zresetować markery zmian w epigenetycznej pamięci komórek i przywrócić w nich stan sprzed ekspozycji na arszenik.^11,12

Ale to nie wszystko. Autorzy innego badania in vitro, tym razem nad leczeniem retinopatii cukrzycowej, jakie opublikowano w czerwcu 2023 roku, stwierdzają między innymi: „Retinopatia cukrzycowa postępuje nawet po wyeliminowaniu hiperglikemii, co sugeruje występowanie fenomenu pamięci metabolicznej. Mitochondria odgrywają kluczową rolę przy rozwoju retinopatii cukrzycowej oraz przy związanym z postępem tego schorzenia zjawisku pamięci metabolicznej. Mitochondria są bardzo dynamiczne, a ich fizja oraz fuzja (patrz też Ramka) pozwala na wymianę ich komponentów oraz segregację zdrowych i uszkodzonych elementów. Jak wykazaliśmy, w stanie hiperglikemii mitochondria ulegają nasilonej fragmentacji, czemu towarzyszy spadek poziomu białka fuzji (Mfn2), podczas gdy przywrócenie prawidłowej glikemii nie wykazuje istotnego korzystnego wpływu na poziom fragmentacji mitochondriów. Innymi słowy – mitochondria pacjentów z retinopatią „zapamiętały” stan cukrzycy i kontynuowały procesy dzielenia się mimo wyeliminowania czynnika, który procesy te zainicjował”¹³. Uczeni podsumowali swoje rozważania stwierdzeniem, iż zapewnienie pacjentom prawidłowego statusu glikemicznego w połączeniu z formami terapii, nacelowanych na procesy mitochondrialne, z dużym prawdopodobieństwem mogłoby pomóc lekarzom w utrzymaniu prawidłowej homeostazy mitochondriów ich pacjentów oraz spowolnić rozwój retinopatii cukrzycowej¹³.

Dokonana obserwacja zainspirowała ten sam zespół uczonych do dalszych poszukiwań. Ich owocem jest opublikowany w 2024 roku artykuł opisujący wyniki badań na mitochondriach u szczurów z cukrzycą. Zgodnie z przedstawionym raportem, uszkodzenia mtDNA ograniczają jego transkrypcję, przy jednoczesnym osłabieniu funkcjonowania koniecznego do produkcji energii łańcucha oddechowego. Zjawisko to przypomina nieco błędne koło: uszkodzony łańcuch oddechowy generuje coraz większe ilości wolnych rodników tlenowych i prowadząc do dalszych uszkodzeń mtDNA. Wspomniany model na szczurach wykazał, iż zahamowana cukrzycą mitofagia nie zregenerowała się nawet po upływie 3 miesięcy od przywrócenia prawidłowego poziomu glukozy we krwi zwierząt. Zdaniem autorów badania zjawisko to stanowi wyraźny dowód, że ograniczenie wymiany / usuwania starych czy też uszkodzonych mitochondriów, jakie stanowi wynik słabej kontroli poziomu glukozy we krwi, nie ulega (łatwo?) samoistnej regeneracji po usunięciu czynnika chorobotwórczego. Obserwacja ta sugeruje istnienie fenomenu pamięci metabolicznej i może stanowić wiarygodne wytłumaczenie postępu retinopatii cukrzycowej nawet przy ustabilizowanej glikemii pacjenta.

Jak zatem widzimy, jednym z kluczowych dla pamięci metabolicznej zjawisk zdaje się być trwałe zaburzenie mitochondrialnych mechanizmów samonaprawczych oraz wynikająca z tego zaburzenia kumulacja uszkodzeń na poziomie mitochondrialnym¹⁴.

Do podobnych wniosków doszli też autorzy badania nad mitochondriami komórek macierzystych¹⁵.

Na dzień dzisiejszy nie wiemy, czy obserwacje cytowanego zespołu badawczego można w kliniczny sposób rozszerzyć na wszystkich pacjentów ze schorzeniami metabolicznymi. Jednocześnie możemy pokusić się o założenie, iż dokonane przez amerykańskich ekspertów odkrycie pokazuje, jak ważną rolę przy leczeniu chorób oraz dziedziczeniu różnych schorzeń odgrywa pamięć metaboliczna czy też pamięć komórkowa, której istotny element stanowią właśnie mitochondria, a w szczególności DNA mitochondrialne (mtDNA). To ostatnie, tak samo jak DNA jądra, podlega regulacji również poprzez czynniki epigenetyczne. Jednocześnie epigenetyka mtDNA nie przyciągała jak dotąd większej uwagi badaczy.

Rolę czynników epigenetycznych przy regulacji oraz dziedziczeniu mtDNA przypuszczalnie potwierdza chociażby zachowanie genu POLG-1. Gen ten koduje katalityczną podjednostkę specjalnego enzymu (polimerazy mitochondrialnego DNA), który uczestniczy w replikacji mtDNA. Myszy z heterozygotyczną mutacją w genie POLG-1 replikują mitochondrialne DNA w niepełny sposób, przez co ich obciążenie mutacjami jest około 500 razy wyższe niż u myszy z typem dzikim POLG. Kofaktorem mitochondrialnej polimerazy DNA jest magnez, a na jej funkcjonowanie wpływa między innymi funkcjonowanie dysmutazy ponadtlenkowej SOD2. Przypuszczalnie niedobory magnezu w organizmie mogą sprzyjać zatem zaburzeniom replikacji mtDNA. Z kolei pewna publikacja z 2015 roku wspomina o wpływie czynników zarówno genetycznych, jak i epigenetycznych na sposób funkcjonowania białka POLG1.^16,17,18