Cukrzyca typu 2 oraz zespół metaboliczny – forma cytopatii mitochondrialnej

Publikacja doktora Bodo Kuklinskiego na temat cukrzycy, zespołu metabolicznego oraz terapii mitochondrialnej.

Cukrzyca typu 2 to schorzenie wieloukładowe, związane z cytopatią mitochondrialną oraz kwasicą mleczanową. Cukrzycy typu 2 towarzyszy stres nitrozacyjny. Takie zaburzenie funkcjonowania mitochondriów odpowiada za występowanie schorzeń wieloukładowych lub chorób towarzyszących takich jak: otyłość, nadciśnienie, stłuszczenie wątroby oraz stłuszczeniowe zapalenie wątroby, połączone z lipidemią oraz trójglicerydemią, wzrost ryzyka wystąpienia nowotworu, przewlekła niedokrwienna choroba serca, angiopatia, retinopatia, uszkodzenia nerek, demencja, depresja, obwodowa polineuropatia czuciowa i wiele innych.

Początkowo konieczne może być obniżenie podwyższonego poziomu cukru we krwi przy pomocy doustnych leków przeciwcukrzycowych albo insuliny, jednak taka forma terapii nie jest rozwiązaniem, które można stosować w długim okresie. Taka strategia leczy jedynie wartość parametru zastępczego jakim jest glikemia i nie pozwala wpłynąć na cytopatię mitochondrialną oraz choroby towarzyszące.

Zaburzenia funkcjonowania mitochondriów można stwierdzić już u dzieci, których waga była wprawdzie prawidłowa, ale których rodzice chorowali na cukrzycę typu 2. Po wlewie glukozy, w porównaniu z rówieśnikami, którzy mieli zdrowych rodziców, u dzieci tych stwierdzano (1):

• 60% spadek wchłaniania glukozy przez mięśnie, a zamiast tego:
• wzrost akumulacji trójglicerydów w mięśniach o + 80%
• zahamowanie przebiegającej w mitochondriach fosforylacji oksydacyjnej – o 30%

Oznacza to, że węglowodany hamują funkcjonowanie mitochondriów. Zamiast stać się dla nas źródłem energii, cukry służą jako substrat do napełniania magazynów tłuszczowych, a synteza ATP spada.

Z punktu widzenia ewolucji taki rodzaj metabolizmu był korzystny dla naszej zdolności przeżywania. Przed ciężkimi miesiącami zimowymi dzięki węglowodanom ludzie mogli zgromadzić w organizmie wystarczającą ilość tłuszczu, co zwiększało ich szanse na przetrwanie. Dotyczyło to szczególnie matek oraz ich nowonarodzonych dzieci. Dodatkowo, zgromadzone zapasy energii aż do kolejnych zbiorów wyczerpywała też ciężka fizyczna praca. Analogiczne przykłady możemy wskazać wśród zwierząt oraz ludów pierwotnych.

Industrializacja przyniosła ze sobą spadek fizycznego obciążenia przy równoczesnym wzroście konsumpcji węglowodanów. W konsekwencji cukrzyca typu 2 przybrała współcześnie rozmiary pandemii.

Przy metabolizmie węglowodanów istotną rolę pełni także mitochondrialny tlenek azotu – NO. Jako przykład fizjologicznego oddziaływania NO na nasz organizm możemy wskazać proces zasypiania, który dobrze zna każdy z nas. Wszystko rozpoczyna się w momencie, gdy nasze przodomózgowie zaczyna wydzielać neuronalny NO. Na skutek zablokowania metabolizmu pirogronianu rośnie poziom mleczanu, a synteza ATP – spada. Mózg staje się zmęczony, co możemy poznać po obecności wolnych fal Theta w badaniu EEG (od 4 do 10 Herzów). Nasze oczy robią się suche i zaczynają nas swędzieć powieki („nadchodzi piaskowy dziadek“). Taki przejściowy zespół Sicca wiąże się m. in. z wywoływaną przez NO oksydacją witaminy B12. Tymczasem nasz film łzowy składa się z trzech warstw, z których środkowa jest bogata właśnie w witaminę B12.

Ponadto pojawia się również stres oksydacyjny, który wiąże się z nasileniem oksydacji grup siarkowych (np. glutation) oraz niespecyficznym wzrostem poziomu CRP (2). Ponieważ proces zasypiania nie trwa zbyt długo, wzrost substancji zapalnych oraz stres oksydacyjny nie odgrywa dla nas negatywnej roli, natomiast opisany tutaj efekt działania NO nabiera ogromnego znaczenia w przypadku przewlekłego stresu nitrozacyjnego.

NO aktywuje kinazę dehydrogenazy pirogronianowej. Przyłączenie reszty fosforanowej do enzymu dehydrogenaza pirogronianowa utrudnia oksydację pirogronianu oraz jego przemianę w acetylo-CoA.

Oprócz tego NO hamuje działanie enzymów zawierających grupę żelazowo – siarkową. Należą do nich: akonitaza – enzym cyklu kwasu cytrynowego oraz kompleksy mitochondrialnego łańcucha oddechowego: I, II oraz III.

Zarówno kwasy tłuszczowe jak również aminokwasy mogą ulegać włączeniu do cyklu kwasu cytrynowego niezależnie od NO: jest to możliwe dzięki acetylo-CoA oraz bursztynylo-CoA. Oprócz tego β-oksydacja kwasów tłuszczowych jest istotna nie tylko dla cyklu kwasu cytrynowego, lecz dostarcza również „paliwa” dla mitochondriów jakim jest FADH. Ponadto w przypadku przewlekłego stresu nitrozacyjnego tego rodzaju działanie zostaje zahamowane również poprzez nitryfikację tyrozyny receptora insulinowego. Wywołuje to powszechnie znaną insulinooporność połączoną z insulinemią. Insulina zwiększa apetyt i nawet przy stosunkowo niskim stężeniu we krwi ma działanie lipogenne, mimo, że jeszcze nie obniża poziomu cukru we krwi.

W przypadku cukrzycy typu 2 wielu pacjentów wykazywało silne deficyty witaminy B1, spowodowane nasilonym wydalaniem tej witaminy przez nerki (12). Rezultaty te potwierdzały również analizy wewnątrzkomórkowe. Pamiętajmy, że 90% witaminy B1 występuje w przestrzeni wewnątrzkomórkowej. Z tego też względu badania poziomu witaminy B1 w surowicy są tutaj niewskazane. We krwi obecność tiaminy kształtuje się następująco: w erytrocytach: 75% tiaminy, w leukocytach – 15% a w plazmie krwi zaledwie 10%.

W przedziale czasowym od czerwca 2008 do października 2009 wśród 138 nowoprzyjętych do naszego centrum pacjentów, którzy nie przyjmowali wcześniej witaminy B1, stwierdziliśmy:

  • Deficyt witaminy B1 większy niż – 20% u 77% pacjentów,
  • 57% wykazywało deficyt – 30%,
  • 32% pacjentów deficyt większy niż – 40%,
  • 17% deficyt większy niż – 50%.

Witamina B1 to kofaktor enzymu dehydrogenaza pirogronianowa (razem z kwasem α-Liponowym) oraz kompleksu α-ketoglutaranowego. Bez witaminy B1 nie możemy przetwarzać pirogronianu a tym samym – metabolizować cukru. In vivo witamina B1 występuje w postaci fosforanu. Za przyłączanie i oddzielanie reszty fosforanowej odpowiadają zaś specjalne kinazy oraz fosfatazy, które zawierają z kolei magnez i cynk. W przypadku istniejących deficytów cynku – i/lub magnezu witamina B1 nie wykazuje żadnej aktywności biologicznej. Witamina B1 blokuje też wywoływany przez glukozę wzrost poziomu mleczanu a także syntezę AGE (advanced glycation end products (3)).

W tym samym przedziale czasowym stwierdziliśmy wewnątrzkomórkowe deficyty:

  • magnezu (n = 210) większe niż – 20% u 21% pacjentów
  • cynku (n = 106) większe niż – 20% u 21% pacjentów

Mitochondria funkcjonują optymalnie jedynie w przypadku dostatecznego stężenia następujących mikroskładników odżywczych: witamina B2, witamina B6, kwas pantotenowy, koenzym Q10, witamina D oraz magnez. Wewnętrzna błona mitochondrialna zawiera duże ilości długołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Ich peroksydacja zaburza przepływ elektronów oraz protonów, zwłaszcza wtedy, gdy w organizmie pojawiają się toksyczne produkty peroksydacji lipidów (aldehyd malonowy czy alkenale takie jak 4-HNE i inne).

Konsekwencje terapeutyczne:

Z patochemii zespołu metabolicznego oraz cukrzycy typu 2 wynika następująca strategia terapeutyczna:

  • ścisła restrykcja węglowodanów, szczególnie tych o wysokim poziomie ładunku glikemicznego z jednoczesnym zwiększeniem spożycia tłuszczów (Dieta LOGI)
  • zwiększenie obciążenia mięśni, umożliwiające poprawę wchłaniania przez nie glukozy oraz osłabienie insulinooporności
  • Pobudzenie aktywności mitochondriów poprzez usunięcie blokady stresu nitrozacyjnego a także korektę wszelkich deficytów witamin, elektrolitów oraz pierwiastków śladowych

Pokonanie przyczyny cukrzycy typu 2 z lub bez zespołu metabolicznego jest możliwe wyłącznie przy pomocy powyższej strategii. W przeprowadzonym przez siebie badaniu, Heilmeyer et al. udowodnił skuteczność zastosowania samej diety zgodnej z metodą LOGI (4).

Terapia oparta o wyniki badań kontrolujących wartości takich parametrów zastępczych jak glikemia, czy poziom cholesterolu oraz trójglicerydów i radzenie sobie z nimi przy pomocy leków: statyn, fibratów, leków obniżających ciśnienie, leków antyarytmicznych, β-blokeryów, nitratów, itp. nasila jedynie istniejącą już cytopatię mitochondrialną (5, 6).

Badania diagnostyczne:

Optymalne badania diagnostyczne, które pozwalają na opracowanie efektywnej i uzasadnionej naukowo terapii antycukrzycowej, powinny uwzględniać następujące parametry:

  • insulina, proinsulina
  • mleczan/pirogronian z krwi NaF lub z na podstawie oceny statusu kwasów trójkarboksylowych (cykl kwasu cytrynowego) w moczu
  • wewnątrzkomórkowe stężenie ATP z krwi heparynowej
  • stres nitrozacyjny:
    • mocz: stężenie cytruliny w przeliczeniu na kreatyninę (miernik syntezy NO)
    • kwas nitrofenylooctowy (niebezpośredni miernik syntezy nadtlenoazotynu)
    • lub: nitrotyrozyna z krwi EDTA
  • jako miernik poziomu witaminy B12: status holotranskobalaminy w surowicy, a jeszcze lepiej – stężenie kwasu metylomalonowego w moczu. Pierwszy ze wskaźników to miernik aktualnego zaopatrzenia organizmu w witaminę B12, drugi zaś sygnalizuje wyczerpanie zasobów witaminy B12 oraz patologiczny przebieg przemian metabolicznych.
  • mocz: cystationina jako miernik ewentualnego niedoboru witaminy B6. U naszych pacjentów regularnie stwierdzamy wysokie wewnątrzkomórkowe stężenie witaminy B6 przy jednoczesnym wysokim poziomie cystationiny , co sugeruje zaburzenia metabolizmu witaminy B6, które stanowią wynik niedoboru cynku i/lub magnezu. Witamina B6 wykazuje wyższe powinowactwo do białkowych grup aminowych niż glukoza. Mechanizm ten zapobiega tworzeniu tak zwanych zasad Schiffa.
  • analiza krwi heparynowej pod kątem międzykomórkowego poziomu potasu, magnezu, cynku, selenu, witaminy B1 oraz B2.
  • aldehyd malonowy w surowicy krwi lub 4-HNE z krwi EDTA: miernik peroksydacji długołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Peroksydację lipidów można osłabić wyłącznie przy pomocy acetylocysteiny (H. Esterbauer).
  • analiza surowicy krwi pod kątem takich parametrów jak: biotyna, kwas pantotenowy, amid kwasu nikotynowego.

W przypadku niewydolności mięśni i/lub niewydolności mięśnia sercowego warto zbadać dodatkowo takie wskaźniki jak:

  • CK, CKMB, TN-pro-BNP
  • Koenzym Q10
  • L-karnityna

Przeprowadzenie wyżej wymienionych analiz wiąże się z wysokimi kosztami i dlatego jest ono dostępne dla ograniczonej liczby osób. Z reguły wystarcza jednak anamneza oraz realizacja programu minimum.

Zalecamy:

W przypadku dzieci:
Badania moczu pod kątem cyklu kwasu cytrynowego, cytruliny, mleczanu i pirogronianu

W przypadku osób dorosłych:
Badania pod kątem takich parametrów jak:

  • insulina, proinsulina
  • badania moczu pod kątem cyklu kwasu cytrynowego oraz poziomu mleczanu i pirogronianu
  • wewnątrzkomórkowe stężenie ATP
  • cytrulina w moczu
  • wewnątrzkomórkowy poziom potasu, magnezu, cynku, witamin: B1, B2, B6

W przypadku wielu pacjentów przeprowadzenie proponowanej przez nas terapii jest możliwe również bez wykonania badań laboratoryjnych. Dzięki opracowanemu przez nas schematowi mnóstwo pacjentów skutecznie „uwolniło się” od metabolizmu cukrzycowego (5). Jednak ostateczny wynik zależy głównie od współpracy samego pacjenta.

Konieczne są:

  • aktywność fizyczna
  • dyscyplina pod względem sposobu odżywiania

Jak różne może być podejście do terapii, ukazują dwa poniższe przykłady praktyczne:

Przykład 1: Pacjent płci męskiej, ur. 1954, sześć lat wcześniej zdiagnozowano u niego cukrzycę typu 2, terapia ortomolekularna:

Wyniki badań klinicznych lipiec 2007:

  • Waga 104 kg
  • Ciśnienie krwi 180/100 jednostek
  • Zespół bezdechu sennego (oddychanie przy pomocy aparatu CPAP)
  • Zapalenie przewodu pokarmowego z refluksem
  • Wrażliwość stóp na wibracje 2/8, norma: 8/8
  • Guzki Boucharda w obrębie stawów palców
  • wieczorne pieczenie stóp, uwarunkowana bólem maksymalna możliwa do pokonania odległość: nie większa niż 15 minut marszu

Dotychczasowa terapia:

Metformina, inhibitory ACE, inhibitory pompy protonowej, diuretyki, MTX, nocą – oddychanie przy pomocy aparatu CPAP

Wyniki badań paraklinicznych:

 WartośćPrzedział referencyjny
Na czczo-poziom cukru we krwi10,6 mmol/l
(= 181 mg/dl)
< 5,6
Na czczo-insulina112 mU/l3 – 17
Na czczo-proinsulina82 pmol/l< 16
Mleczan we krwi29,8 mg/dl< 19,8
CK227 U/l< 190
BNP209 ng/l< 100
Trójglicerydy314 mg/dl< 150
Dehydrogenaza mleczanowa509 U/l< 250
Cytrulina w moczu368 mg/g kreatyniny< 100
Nitrotyrozyna we krwi12,8 nmol/l< 10
Wewnątrzkomórkowy potas– 22% 
Wewnątrzkomórkowy magnez– 17% 
Wewnątrzkomórkowa witamina B1– 20% 
Wewnątrzkomórkowa witamina B2– 56% 
Kwas metylomalonowy w moczu3,2 mg/g Kreatyniny< 1,6
Biotyna178 ng/l200 – 1.000
Witamina D316 nmol/l> 80
ATP wewnątrzkomórkowe0,19 nmol/1 milion komórek0,4 – 1,0

Terapię rozpoczęliśmy w lipcu 2007:

  • Dieta LOGI według Heilmeyera (4) (20 – 30% węglowodany, 20 – 30% białko, 40 – 50% tłuszcz) plus przekąska przed snem
  • Witamina B12: 500 µg/dzień
  • Biotyna: 2,5 mg/dzień
  • Kwas foliowy: 400 µg/dzień
  • Benfotiamina: 150 mg/dzień
  • Witamina B2: 200 mg
  • Preparat kombinowany zawierający potas i magnez: 300 mg K + 300mg Mg
  • Witamina D: 1.000 IE: 2.000 IE/dzień
  • zredukowany koenzym Q10: 100 mg/dzień

Rezultaty: początek listopada 2008:

  • Waga 92 kg (- 12 kg)
  • Ciśnienie krwi: prawidłowe – 130/80, diuretyki oraz inhibitory ACE – odstawione
  • Zespół bezdechu sennego – ustąpił, oddychanie przy pomocy aparatu CPAP – niepotrzebne
  • Zapalenie przewodu pokarmowego z refluksem – ustąpiło, PPI – odstawione
  • Chodzenie bez ograniczeń odległościowych
  • Guzki Boucharda – ustąpiły, MTX – odstawione
  • Insulina 22 mU/l
  • Poziom cukru we krwi na czczo 120 mg/dl
  • CK 132 U/l
  • Trójglicerydy 134 mg/dl
  • LDH 189 U/l
  • Mleczan 12,1 mg/dl
  • Wrażliwość stóp na wibracje 6/8, utrzymało się jedynie pieczenie stóp

W ramach kontynuacji terapii zredukowaliśmy wielkość dawki suplementów diety oraz wydłużyliśmy przerwy między przyjmowaniem kolejnych dawek, niektóre suplementy były przyjmowane w postaci preparatów kombinowanych.

Ocena:

Dzięki tego rodzaju uzasadnionej naukowo korekcie metabolizmu udało się zmniejszyć lub poprawić:

  • metabolizm cukrzycowy
  • nocne zaopatrzenie mózgu w energię
  • obwodową polineuropatię czuciową
  • nadciśnienie
  • miopatię oraz początki niewydolności serca
  • kwasicę mleczanową oraz insulinemię
  • otyłość i jednocześnie trójglicerydemię
  • zapalenie przewodu pokarmowego oraz refluks
  • guzki Boucharda
  • zespół bezdechu sennego

Zastosowaliśmy przyczynowe leczenie chorób związanych z występowaniem ze stresu nitrozacyjnego, które w przeciwnym wypadku byłyby leczone farmakologicznie przez lekarzy różnych specjalności na podstawie wyników nieodpowiednich badań (tak jak miało to miejsce przed rozpoczęciem terapii w naszym centrum).

Przykład 2: Pacjentka rok urodzenia 1952, u której po doznanym urazie kręgosłupa szyjnego we wrześniu 1995 roku rozwinął się zespół metaboliczny połączony z cukrzycą typu 2:

Objawy kliniczne czerwiec 2011:

  • Wzrost 1,62m, waga 102kg, w tym waga tłuszczu: 51,9kg, BMI 38,9
  • Codziennie nieodparte ataki wilczego głodu na słodycze. Kobieta nie była w stanie zastosować się do naszych wskazówek oraz pouczeń dotyczących ścisłej dyscypliny w zakresie sposobu odżywiania się w duchu diety LOGI.
  • Nadciśnienie: 150/95 jednostek
  • Zespół czaszkowo-szyjny z nawracającymi napadami ze strony układu współczulnego
  • Zespół bezdechu sennego, od 2005 roku oddychanie przy pomocy aparatu CPAP
  • Nadwrażliwe oskrzela
  • Badania EEG wykazywały 30% aktywności mózgu w postaci fal Theta (fale zmęczenia)
  • MRI mózgu ujawniło atrofię w obrębie mózgu oraz znaczną atrofię móżdżku

Wyniki badań paraklinicznych czerwiec 2011:

 WartośćPrzedział referencyjny
Poziom cukru we krwi12,4 mmol/l
(= 223 mg/dl)
< 5,6
HbA1c8,3%< 6,5
Cholesterol312 mg/dl< 200
Trójglicerydy422 mg/dl< 150
ALAT64,8 U/l< 35
Mleczan we krwi32,1 mg/dl4,5 – 19,8
Pirogronian we krwi63,4 µmol/l39 – 82
Współczynnik mleczan/pirogronian56 : 1< 20,0
Insulina w surowicy60,6 µU/l< 17
Proinsulina w surowicy84,2 pmol/l< 16
Magnez w surowicy0,65 mmol/l0,77 – 1,03
Witamina B12
w surowicy
280 pg/ml200 – 660
Cytrulina w moczu26 mg/g kreatyniny< 3,0

W sierpniu 2011 roku po pewnym wyjątkowo silnym ataku głodu, z powodu osiągnięcia hiperosmotycznego poziomu cukru we krwi, kobietę poddano leczeniu szpitalnemu w pewnym zamiejscowym szpitalu w środkowych Niemczech.

Stwierdzony u niej poziom cukru we krwi wynosił wtedy 27,5 mmol/l (ok. 500 mg/dl). Pomimo naszych telefonicznych nalegań oraz informacji o występowaniu u chorej insulinemii, opiekujący się nią zaczęli podawać pacjentce insulinę oraz metforminę. Przy wypisaniu ze szpitala poziom cukru we krwi wahał się u niej między 8,4 a 11,8 mmol/l (151 – 212 mg/dl). Bez zmian pozostały również wymienione wyżej objawy towarzyszące.

W trakcie leczenia szpitalnego przy pomocy insuliny oraz metforminy poziom cukru we krwi pozostawał u niej nieprzerwanie wysoki aż do roku 2014. W 2013 roku wahał się między 300 a 500 mg/dl, pomimo ciągłego zwiększania dawki insuliny. W końcu dzienna dawka insuliny osiągnęła u niej 100 IE. Tak wysoka dawka nieodmiennie prowadzi do osłabienia wrażliwości receptorów insuliny oraz do otyłości spowodowanej insulinemią. Waga pacjentki wzrosła do 115 kilogramów.

Dyskusja:

Oba przykłady ukazują dwie różne możliwości terapii cukrzycy typu 2 włącznie z leczeniem zespołu metabolicznego:

  • ugruntowana wiedzą naukową strategia oparta o dysfunckję mitochondriów. Pozwala ona na złagodzenie lub pokonanie wielu chorób towarzyszących cukrzycy. Jednocześnie zakłada jednak ścisłą współpracę pacjenta i to przez całe życie.
  • objawowa i oparta jedynie o wyniki badań terapia parametrów zastępczych, takich jak glikemia, lipidemia, nadciśnienie czy zapalenie przewodu pokarmowego połączone z refluksem.

W warunkach występującej już insulinemii oraz otyłości podanie pacjentom insuliny oraz metforminy spowoduje u nich wyłącznie przyrost tkanki tłuszczowej. Ponadto wzrost poziomu insuliny wywołuje dodatkową deregulację wrażliwości receptorów insulinowych. Tkanka tłuszczowa wydziela coraz więcej substancji prozapalnych a także aromataz, co zwiększa ryzyko nowotworu narządów płciowych. Terapia metforminą nasila i tak wysokie deficyty witaminy B12. O tym, że metformina zwiększa niedobory witaminy B12 wiadomo już od 40 lat (7, 8, 9, 10), a mimo to taka absolutnie podstawowa informacja pozostaje przez lekarzy niezauważona. Powoduje to nasilenie patologicznych zaburzeń metabolizmu, takich jak synteza kwasów tłuszczowych, polineuropatie oraz zaburzenia funkcjonowania mitochondriów. A przecież i bez tego u pacjentów z cukrzycą typu 2 mitochondrialny transport elektronów w obrębie sarkolemy mięśni jest ograniczony (11). Prowadzi to do spadku wydolności ścieżek sygnałowych oraz transportu glukozy w tkance mięśniowej (insulinooporność).

Terapia mitochondrialna wiąże się z przestrzeganiem reżimu diety LOGI. Metoda LOGI to jedyna szansa pokonania cukrzycy typu 2 oraz wielu towarzyszących jej chorób na poziomie ogólnospołecznym, nawet jeżeli ten rodzaj diety nie pozwala na osiągnięcie stuprocentowej skuteczności (5). Samo leczenie glikemii nie zdoła sprawić, że unikniemy w przyszłości lawiny wtórnych schorzeń (oraz związanej z nimi eksplozji kosztów leczenia).

Kasy chorych zwracają koszty opartego o wyniki badań leczenia takich chorób towarzyszących jak nadciśnienie, lipidemia, glikemia, poliartralgia, refluks przewodu pokarmowego itd., odrzucając jednocześnie wnioski o sfinansowanie terapii mikroskładnikami odżywczymi. Według władz brakuje rzekomo istniejących dowodów skuteczności takiej terapii oraz odpowiednich badań. A ponadto, od czego są leki na cukrzycę.

Doz. Dr. sc. med. Bodo Kuklinski