Alfa-ketoglutaran (α-KG) jest fragmentem aminokwasu zwanego glutaminą, niezawierającym atomu azotu. Endogenna synteza alfa-ketoglutaranu wymaga udziału dehydrogenazy glutaminianowej i odszczepienia od glutaminy grupy NH3.
α-ketoglutaran odgrywa kluczową rolę w syntezie białek oraz procesach związanych z wytwarzaniem energii. Wpływa na równowagę między azotem i amoniakiem oraz działa jako przeciwutleniacz, nie stając się samemu rodnikiem. Bierze udział w regulacji epigenetycznej oraz układu odpornościowego. α-ketoglutaran wpływa korzystnie na choroby układu nerwowego i sercowo-naczyniowego, wątroby, nerek, mięśni i układu odpornościowego, a także na gojenie ran pooperacyjnych. Bierze też udział w procesach utleniania kwasów tłuszczowych, aminokwasów, glukozy, jak również w produkcji energii komórkowej i syntezie ATP. Swoją aktywność przejawia w pierwszym rzędzie w przewodzie pokarmowym, uczestnicząc również w biosyntezie aminokwasów w wątrobie, mięśniach szkieletowych, mięśniu sercowym, mózgu i tkance tłuszczowej [Kennedy, B. K, 2014, Gyanwali, 2022].
α-ketoglutaran odgrywa ważną, dwojaką rolę w przebiegu cyklu kwasu cytrynowego (zwanego również cyklem Krebsa) w mitochondriach. Jako składnik kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej (PDH), wraz z witaminą B1 (tiaminą) i kwasem alfa-liponowym, wprowadza pirogronian do cyklu kwasu cytrynowego. Aktywność kompleksu ulega zahamowaniu pod wpływem fosforylacji (przyłączenia grupy fosforanowej), co powoduje zahamowanie glikolizy tlenowej i zmusza organizm do przestawienia się na glikolizę beztlenową. Następuje wzrost aktywności M2-PK (kinazy pirogronianowej M2). Jest to szlak metaboliczny, który zużywa dużo glukozy, wytwarza mało ATP i hamuje syntezę rybozy.
Blokadę kompleksu PDH mogą wywoływać infekcje wirusowe, jak np. infekcja wirusem Epsteina i Barr, mononukleoza zakaźna, zespół objawów post-Covid-19 oraz long-Covid-19, antybiotyki, statyny i wiele innych.
Fosfatazy aktywują kompleks PDH poprzez odszczepienie grupy fosforanowej
Drugim ważnym miejscem działania alfa-ketoglutaranu w przebiegu cyklu Krebsa jest rozkład reaktywnych form tlenu (ROS). Są one metabolizowane do bursztynianu za pośrednictwem bursztynylo-CoA, przy czym alfa-ketoglutaran nie staje się w tym procesie wolnym rodnikiem. Kompleks ten wymaga również witaminy B1, kwasu alfa-liponowego i alfa-ketoglutaranu, podobnie jak dehydrogenaza pirogronianowa, nie ulega jednak zahamowaniu przez fosforylację. Te dwa kluczowe miejsca działania w mitochondrialnym cyklu cytrynianowym umożliwiają α-ketoglutaranowi reaktywację zablokowanego cyklu cytrynianowego [Gyanwali, B. et al., 2021]. Plejotropowe właściwości α-ketoglutaranu zmniejszają ogólnoustrojowy stan zapalny i obniżają wiek biologiczny, mierzony stopniem metylacji DNA. U zwierząt doświadczalnych α-ketoglutaran zwiększał też oczekiwaną długość życia poprzez zmniejszenie aktywności kinazy mTOR. Ponieważ post również obniża aktywność kinazy mTOR, α-ketoglutaran i post działają synergistyczne.
Funkcje α-ketoglutaranu
- dekarboksylacja do bursztynylo-koenzymu A przez dehydrogenazę α-ketoglutaranową,
- oksydacyjna dekarboksylacja izocytrynianu przez dehydrogenazę izocytrynianową,
- oksydacyjna deaminacja glutaminianu przez dehydrogenazę glutaminianową,
- α-ketoglutaran tworzy różne aminokwasy, takie jak glutamina, prolina, arginina i lizyna,
- reguluje wykorzystanie azotu komórkowego i węglowodanów oraz zapobiega przeciążeniu organizmu,
- jest ważnym przeciwutleniaczem,
- α-ketoglutaran hamuje aktywność czynnika indukowanego hipoksją 1 (HIF1α), a tym samym rozrost guza wywoływany niedotlenieniem.
Praktyczne znaczenie tej wiedzy przejawiło się w okresie epidemii COVID-19. Dzieci i różne grupy zawodowe (nauczyciele, personel medyczny i sprzedawcy) musiały nosić przez cały dzień maski zakrywające nos i usta. W konsekwencji, spadek ciśnienia parcjalnego tlenu we krwi dawał się zauważyć nawet u zdrowych osób [Fikenzer, S i in., 2020]. Powoduje on wzrost stężenia czynnika HIF1α, który sprzyja rozwojowi raka [Semenza i in., 2013, Matsumoto, K. i in. 2009]. Nowotwór ten może dać objawy klinicznie wiele lat później. Wszystkie osoby noszące przez długi czas maski powinny były przyjmować α-ketoglutaran w celu zablokowania HIF1α [Matsumoto, K., 2009]. Wiedza ta, choć znana od dziesięcioleci, jest wciąż ignorowana przez decydentów.
W parlamencie jednego ze wschodnioniemieckich landów upadł wniosek jednego z posłów o zwolnienie z obowiązku noszenia masek. Wniosek ten został odrzucony przez minister zdrowia, która miała tych wniosków dość. W końcu, jak argumentowała, strażacy również noszą maski oddechowe podczas akcji ratowniczych. Czyżby nie wiedziała, że muszą wcześniej przejść szereg badań lekarskich, obejmujących badania krwi, próby wątrobowe i EKG, zaś samo noszenie maski jest dozwolone tylko przez trzy kwadranse? W zawodach narażonych na działanie pyłu rozporządzenie w sprawie ochrony dróg oddechowych (G26) precyzyjne reguluje zasady noszenia masek zakrywających usta i nos. Do przeprowadzania odpowiednich badań sprawnościowych upoważnieni są wyłącznie lekarze medycyny pracy oraz lekarze zakładowi. Przepisów tych nie wprowadzano bez powodu. Wypowiedzi tej pani jako minister zdrowia miały duże znaczenie opiniotwórcze. Tym bardziej, że jest lekarką. Zawód zobowiązuje ją do zapobiegania sytuacjom, w których obywatele Niemiec mogliby doznać uszczerbku na zdrowiu. Z racji swojego stanowiska skutecznie forsowała rozwiązania mogące przynieść różnym grupom ludności konkretne szkody. Jej dyletantyzm nie był wyjątkiem. Dyletanci to ludzie, którzy aspirują do podejmowania profesjonalnych decyzji, ale nie mają do tego wystarczających kompetencji.
α-ketoglutaran ogranicza skutki niedotlenienia, działając supresyjnie na czynniki HIF1α i NFKB. Jednocześnie aktywuje fosforylację oksydacyjną, gen supresorowy nowotworu pP53 oraz metylację DNA. Działa hamująco na angiogenezę oraz śródbłonkowe i epidermalne czynniki wzrostu. α-ketoglutaran chroni też serce. W trakcie operacji serca oraz w okresie pooperacyjnym obserwowano obniżenie aktywności kinazy kreatynowej i troponiny, zaś śródoperacyjnie poprawę nasycenia tlenem oraz poziomu mleczanu [Gyanwali, B. 2021].
Sami zaobserwowaliśmy w naszych badaniach działanie przeciwdławicowe α-ketoglutaranu w przebiegu niestabilnej dusznicy bolesnej. W ciągu dwóch do trzech tygodni zapotrzebowanie na nitroglicerynę spadało praktycznie do zera. Dławica piersiowa, która występowała tylko w przypadku silnego stresu psychicznego lub wysiłku fizycznego, ulegała ustabilizowaniu. Wymagana dawka alfa-ketoglutaranu wynosiła 3 x 2 kapsułki 300 mg, tj. 1,8 grama dziennie. Dawka taka obniża poziom cholesterolu całkowitego [Radzki, R. P., 2009]. Przyjmowanie α-ketoglutaranu jest wskazane we wszystkich przewlekłych chorobach nerek. Szczególnie dobrze chroni nerki przed i po poważnych zabiegach chirurgicznych [Riedel, E., 1996, Tokonami, N., 2018].
Ponieważ alfa-ketoglutaran redukuje stres oksydacyjny (maleje stężenie dialdehydu malonowego), oczyszcza organizm z amoniaku oraz hamuje syntezę mleczanu, jest wskazany we wszystkich przewlekłych chorobach neurologicznych, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, ALS, choroba Huntingtona, udar mózgu itp. α-ketoglutaran ulega przekształceniu do glutaminianu w wyniku aminacji (przyłączenia grupy aminowej NH2). W obecności witaminy B6 ulega dekarboksylacji do hamującego neuroprzekaźnika GABA. W rezultacie α-ketoglutaran poprawia pamięć długo- i krótkoterminową.
Po wchłonięciu, biologiczny okres półtrwania alfa-ketoglutaranu wynosi poniżej 5 minut. Jest on natychmiast metabolizowany w przewodzie pokarmowym [Lambert, B. D et al., 2006], między innymi do glutaminy i glutaminianu. Związki te są ważnymi dostawcami energii dla komórek błony śluzowej jelit. 95% glutaminianu i 70% glutaminy trafia do błony śluzowej [Matthews, D. E., 1993]. Dlatego podawanie α-ketoglutaranu jest wskazane we wszystkich przewlekłych chorobach jelit, takich jak zespół jelita drażliwego, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Eozynofilowe zapalenie jelita grubego wymaga również podawania witaminy B12, biotyny, tauryny i koenzymu Q10.
α-ketoglutaran może hamować zanik mięśni obserwowany przy długotrwałym ograniczeniu ruchu oraz w okresach pooperacyjnych (sarkopenia). α-ketoglutaran blokuje hydroksylazę prolylową, dzięki czemu nie dochodzi do interakcji z receptorami beta-adrenergicznymi. W konsekwencji następuje spowolnienie rozpadu białek mięśniowych oraz poprawa bilansu azotowego.
Sarkopenia rozwija się również po poważnych urazach mięśni. Glutamina przenosi się wówczas z mięśni do jelit, gdzie jest wykorzystywana jako źródło energii. W konsekwencji synteza białek mięśniowych ulega ograniczeniu, co pociąga za sobą nasilenie sarkopenii.
Do chorób dobrze reagujących na α-ketoglutaran należą choroby wątroby. Zarówno w stłuszczeniowym zapaleniu wątroby, jak i innych przewlekłych chorobach wątroby, takich jak zapalenie dróg żółciowych, działanie przeciwzapalne α-ketoglutaranu jest korzystne. α-ketoglutaran obniża również poziom amoniaku i glutaminianu.
W przypadku zespołu metabolicznego i cukrzycy typu II przepisujemy alfa-ketoglutaran w dawce 2 gramów dziennie. Wraz z kwasem alfa-liponowym i witaminą B1, związek ten aktywuje dehydrogenazę pirogronianową, a tym samym poprawia metabolizm glukozy i trójglicerydów. Alfa-ketoglutaran jest skuteczny przy osteoporozie. Przyjmowanie 6 gramów α-ketoglutaranu przez okres 6 tygodni zwiększyło gęstość kości u kobiet po menopauzie o 1,6% [Filip et al., 2007].
α-ketoglutaran sprawdza się jako czynnik wspierający wzrost, dojrzewanie komórek, układ odpornościowy oraz jako środek przeciwzapalny. Alfa-ketoglutaran powinien być stosowany we wszystkich chorobach przewlekłych i stanach zapalnych. Jest dobrze tolerowany. Od ponad dziesięciu lat praktykowana dzienna dawka rzędu 300 mg była z dzisiejszej perspektywy zbyt niska. W przypadku chorób przewlekłych podajemy obecnie 1,8 grama (3 x 2 kapsułki po 300 mg przed posiłkami), a także dawki wyższe.
Doz. Dr. sc. med. Bodo Kuklinski
Wielandstraße 7
18055 Rostock