Choroba Alzheimera, podobnie jak choroba Parkinsona, należy do najczęściej występujących chorób neurodegeneracyjnych dotyczących pacjentów w podeszłym wieku. Charakteryzuje się zaburzeniami procesu myślenia, uczenia się i zachowania¹. Najpowszechniej przytaczanym objawem tej choroby są zaniki pamięci, które odbierają pacjentowi możliwość rozpoznawania otoczenia czy bliskich mu osób. Chory wymaga odpowiedniej opieki, bo gubi się we własnym domu, boi się, czuje się zagrożony, a swoich opiekunów w pewnym momencie odbiera jako obcych. Taki dramatyczny przebieg choroby może trwać długie lata. 

Ilu ludzi ma chorobę Alzheimera?

Prognozy epidemiologiczne w zakresie rozwoju choroby Alzheimera są niepokojące, gdyż szacuje się, że w najbliższych czterech dekadach jej częstość występowania na świecie może wzrosnąć aż trzykrotnie².

Według danych Światowej Organizacji Zdrowia, na całym świecie żyje około 50 milionów ludzi mających którąś postać demencji. Alzheimer dotyka około 5,8 miliona osób w wieku 65 lat i starszych. Odpowiada za 60-80% przypadków otępienia związanego z wiekiem¹. 

Większość diagnoz choroby Alzheimera to postaci o późnym początku lub sporadyczne (bez określonej przyczyny). Dotychczas odnotowano niewiele przypadków choroby o wczesnym początku lub postaci rodzinnych, dziedziczonych autosomalnie dominująco¹.

Jakie są przyczyny choroby Alzheimera?

Dokładna etiologia choroby Alzheimera jest nieznana. Wiadomo jednak, że demencja pojawiająca się w jej przebiegu wynika z gromadzenia się nieprawidłowych blaszek i splotów białkowych w neuronach hipokampa i korowych mózgu. Taka akumulacja prowadzi do neurodegeneracji (nieodwracalnego uszkodzenia neuronów) i śmierci komórek³.

Znane są także inne koncepcje uszkodzenia neuronów w przebiegu tej choroby. Obejmują one m.in. nieprawidłowe mikrokrążenie, dysfunkcję połączeń międzyneuronalnych, zwiększone wytwarzanie β-amyloidu i zmniejszony jego klirens. Opisuje się także zwiększoną odpowiedź zapalną w jej etiologii, jak również zwiększoną produkcję reaktywnych form tlenu, upośledzony metabolizm mózgu, hiperfosforylację białka tau oraz zaburzenie sygnalizacji acetylocholiny. Warto wspomnieć, że z tymi wszystkimi nieprawidłowościami powiązane są dysfunkcje mitochondrialne³.

Czynniki ryzyka choroby Alzheimera

Do czynników ryzyka zaliczamy: wiek, historię choroby w rodzinie, aspekty genetyczne oraz czynniki zewnętrzne, jak urazy i czynniki środowiskowe³.

Wiek stanowi jeden z częściej opisywanych czynników ryzyka zachorowania. Osoby w wieku powyżej 65. roku życia są bardziej podatne na wystąpienie demencji typu Alzheimera z powodu już zaawansowanego procesu starzenia się komórek nerwowych⁴. 

Posiadanie w rodzinie osoby, która ma rozpoznaną chorobę Alzheimera, również stanowi istotny czynnik zagrożenia jej powielenia. Ma to związek z możliwością rodzinnego przekazywania skłonności do danej choroby¹.

Z kolei czynniki genetyczne danej osoby są powiązana z genotypem ApoE. Wśród ludzi występuje wiele form tego genu, jednak osoby, które dziedziczą ApoE4, są znacznie bardziej podatne na wystąpienie demencji Alzheimera. Pozostałymi genami zaangażowanymi w ryzyko choroby są: presenilina 1, presenilina 2 oraz gen APP.^5,6,7

Czynniki zewnętrzne mogące odgrywać dużą rolę w możliwości wystąpienia choroby Alzheimera to przede wszystkim przebyte ciężkie urazy głowy (mózgu) oraz hiperlipidemia, nadciśnienie tętnicze, homocysteinemia, cukrzyca i otyłość.^4,8,9

Patofizjologia choroby Alzheimera

W patofizjologii Alzheimera obserwuje się zakłócenia sygnalizacji neuroprzekaźników, zwłaszcza acetylocholiny, wraz z nagromadzeniem dużej liczby plaków i splotów białkowych. Pojawiają się też zmiany w funkcjonowaniu sieci neuronalnych, jeszcze przed wystąpieniem pierwszych objawów. Zmiany te obejmują deficyty aktywacji i dezaktywacji (możliwe do identyfikacji na dziesięciolecia przed wystąpieniem objawów klinicznych u osób z poważnymi czynnikami ryzyka choroby), nieprawidłową oscylacyjną aktywność rytmiczną i hipersynchronię sieci neuronalnej¹⁰.

Plaki (blaszki) powstają w wyniku akumulacji wielu fragmentów białka β-amyloidu w synapsie neuronowej. Sploty białkowe to efekt skręcenia włókien białka tau wewnątrz neuronów. Tworzenie się plaków prowadzi do śmierci neuronów, zakłócając przekazywanie sygnałów między nimi, podczas gdy splątki białka tau zakłócają transport składników odżywczych lub innych ważnych cząsteczek wewnątrz komórki, prowadząc do zwyrodnienia neuronów³.

Przebieg choroby rozpoczyna się od nagromadzenia blaszek i splotów białkowych w partiach mózgu odpowiedzialnych za uczenie się i pamięć. Akumulacja nieprawidłowych substancji rozprzestrzenia się w różnych innych częściach mózgu, prowadząc do apoptozy lub śmierci kolejnych neuronów³.

Podobnie jak w przypadku choroby Parkinsona, w dużej liczbie przypadków Alzheimera, obserwuje się także odkładanie białka presynaptycznego α-synukleiny, a także białka wiążącego RNA TDP-43 w mózgu. α-synukleina może również samoorganizować się w patogenne oligomery i tworzyć większe agregaty zwane ciałami Lewy’ego. Zarówno białko tau, jak i α-synukleina mogą również zostać uwolnione do przestrzeni zewnątrzkomórkowej i szybko zdominować pozostałe komórki³.

Upośledzona lub wadliwa transmisja cholinergiczna spowodowana selektywną degeneracją neuronów cholinergicznych w hipokampie, korze czołowej, ciele migdałowatym oraz obniżenie poziomu receptorów muskarynowych i nikotynowych również stanowią cechy identyfikujące chorobę Alzheimera. Zaburzenie neuroprzekaźnictwa cholinergicznego prowadzi do upośledzenia sygnalizacji glutaminergicznej, czego skutkiem jest ekscytotoksyczność neuronalna poprzez nadmierną aktywację receptorów NMDA i AMPA. Receptory te pomagają regulować fizjologiczną sygnalizację wapniową.³

Zwiększenie obciążenia białkiem amyloidowym-β prowadzi również do hiperaktywacji NMDA, AMPA i kanałów jonowych, bramkowanych napięciem w cytozolu komórki, co z kolei potęguje napływ wapnia, powodując przeciążenie cytozolu wapniem¹¹.

Aby utrzymać homeostazę wapnia, mitochondria aktywnie pobierają jon wapnia, co powoduje depolaryzację błony, która aktywuje mitochondrialne pory przejściowe (mPTP). Zwiększa też produkcję reaktywnych form tlenu (ROS), dysfunkcję metaboliczną i uwalnianie cytochromu C, powodując inicjację apoptozy neuronów poprzez aktywację kaspaz na trzech szlakach sygnalizacyjnych: zwiększonej oligomeryzacji tzw. receptorów śmierci np. FADD; mitochondrialnym szlaku apoptozy; upośledzeniu metabolizmu Ca2+ na skutek warunków stresowych panujących w siateczce wewnątrzplazmatycznej z nadmierną akumulacją nieprawidłowo sfałdowanych białek w świetle siateczki³. 

Choroba Alzheimera o wczesnym początku jest związana z takimi genami jak: ApoE4, gen białka prekursorowego amYloid-β (APP), presenilina-1 (PS-1) i presenilina-2 (PS-2). Są one dziedziczone w sposób autosomalny dominujący. Przykładowo mutacje w PS-1 i PS-2 zlokalizowane w siateczce wewnątrzplazmatycznej przyspieszają apoptozę komórkową poprzez zaburzenie wewnątrzsiateczkowych reakcji stresowych. Prezeniliny będące katalityczną częścią kompleksu γ-sekretazy wykazują rozszczepienie prekursorowego amYloid-β, prowadząc do powstania amyloiduβ (Aβ) i utrzymania homeostazy wapnia oraz ich transmisji przez synapsy³. Mutacja G206D genu PS1 zmniejsza interakcję wzmacniacza prezeniliny-2 (Pen2) i podnosi stosunek Aβ42/Aβ40 oraz nasila akumulację Ca2+ w siateczce wewnątrzplazmatycznej¹². PS1 może również zakłócać autofagię nieprawidłowych białek poprzez opóźnianie proteolizy lizosomalnej. Mutacje w genach APP prowadzą do zwiększonej produkcji Aβ42, która powoduje progresję choroby Alzheimera³.

ApoE4 zwiększa liczbę neurodegeneracji za pośrednictwem białek tau i Aβ z powodu nadmiernej pobudliwości neuronów w mózgach nosicieli alleli ApoE4. Dochodzi też do zmniejszenia wrażliwości wzbudzonych neuronów na sygnały hamujące GABAergiczne. Chociaż dowody wskazują na kluczową rolę ApoE4 w patogenezie choroby, to przegląd literatury wykazał znaczące różnice w statusie nosicieli ApoE4³⁵. Częstość występowania genu okazała się znacznie niższa u osób ze społeczności azjatyckich i południowoeuropejskich w porównaniu z osobami rekrutowanymi z Ameryki Północnej i Europy Północnej. Nie stwierdzono również, aby wspomniany gen odgrywał kluczową rolę w chorobie Alzheimera w populacji Nigerii. Zatem ApoE4 niekoniecznie można uznać za wyznacznik choroby³.

Należy też pamiętać, że w mózgach osób z chorobą Alzheimera obserwuje się nieprawidłową strukturę mikronaczyniową, co powoduje, że mózg jest słabiej odżywiony i niewystarczająco zaopatrzony w tlen. Inne zmiany w mózgu obejmują: zanik korowych i podkorowych obszarów mózgu, takich jak obustronny, środkowo-skroniowy i tylny obszar mózgu. Ponadto, w początkowym stadium choroby dochodzi do aktywacji tzw. układu odpornościowego mózgu składającego się z mikrogleju z fagocytami (pierwsza linia obrony) oraz astrocytów, które pełnią funkcję neuroprotekcyjną i wspomagającą, a także regulują funkcjonowanie synaps. Wywierają one działanie neuroprotekcyjne poprzez usuwanie nagromadzonego Aβ³. Istotna jest także koncepcja zapalna choroby Alzheimera. Badano związek między zapaleniem neuronów a płytkami β-amyloidowymi i ładunkiem białka tau za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej. Zaobserwowano, że zwiększenie ładunku β-amyloidu prowadzi do zwiększonej aktywacji mikrogleju i stanu zapalnego.^3,13

Patogeneza choroby Alzheimera jest wieloczynnikowa. Opisuje ją zarówno fosforylacja białka tau, metabolizm amyloidu-β, upośledzona homeostaza wapnia, wzmożone reakcje zapalne, insulinooporność, biosynteza acetylocholiny, dysfunkcje mitochondrialne czy stres oksydacyjny i apoptoza neuronów¹⁴. Warto jednak zauważyć, że mediatorami patogenezy choroby są dysfunkcje mitochondrialne dotyczące ich budowy, niewydolności bioenergetycznej, stresu oksydacyjnego czy zaburzenia enzymatyczne.

Reklama

Kompendium Medycyny Mitochondrialnej Sprawdź

QuinoMit® Q10 Fluid – Ubichinol MSE Sprawdź

Memoserin Sprawdź

Neuro-Intercell® Sprawdź

B-Kompleks Intercell® Sprawdź

Glutathion MSE Sprawdź

Jakie dysfunkcje mitochondrialne mogą być odpowiedzialne za chorobę Alzheimera?

Nieprawidłowa budowa mitochondriów

Dzięki reakcjom rozszczepienia i fuzji, mitochondria są w stanie zachować swój kształt i rozmiar. W przypadku choroby Alzheimera reakcje te są zaburzone w wyniku nieprawidłowej ekspresji genów, takich jak Drp-1 (dynamika białka), Fis-1(rozszczepienie) oraz Mfn1, Mfn2 i Opa1 (fuzja), które są niezbędne do utrzymania prawidłowego funkcjonowania mitochondriów³. 

W badaniach immunoblot tkanek osób z chorobą Alzheimera wykazano spadek stężenia Drp-1, Mfn1, Mfn2 i Opa1 przy jednoczesnym wzroście Fis-1, co sugeruje większy stopień rozszczepienia mitochondriów w porównaniu z fuzją mitochondriów. Ponadto uważa się, że obniżone stężenie Drp-1 jest odpowiedzialne za nieprawidłową dystrybucję mitochondriów, morfologię i brak równowagi podziału mitochondriów. Prawdopodobnie z powodu tych zmian, mitochondria pobrane od pacjentów z chorobą Alzheimera wydają się być obrzęknięte, zniekształcone i powiększone³. 

 Zmiany rozmiaru i kształtu mitochondriów są również czymś naturalnym, co pozwala im na ruch i dystrybuowanie swoich funkcji. Poruszają się one postępująco wzdłuż ciała komórki nerwowej do aksonów, dendrytów i synaps i wracają do ciała komórki drogą wsteczną. U osób chorych odkładanie się płytek β-amyloidowych zaburza prawidłowy mitochondrialny transport postępujący i wsteczny w neuronach obszaru hipokampa, prowadząc do neurodegeneracji. W badaniach na mysich modelach wykazano, że ekspozycja neuronów hipokampa myszy na β-amyloid zmniejsza liczbę ruchliwych mitochondriów, zmienia rozmieszczenie mitochondriów i zmniejsza liczbę mitochondriów poruszających się wstecznie, co jest odpowiedzialne za zmniejszoną podaż ATP i zwyrodnienie synaptyczne związane z chorobą¹⁵.

Aby utrzymać homeostazę mitochondriów, organella te często przechodzą autofagię zwaną mitofagią (pochłanianie uszkodzonych mitochondriów). W przypadku osób z chorobą Alzheimera mitofagia jest zwykle silnie upośledzona w obszarze hipokampa, przez co dochodzi tam do nagromadzenia dysfunkcyjnych neuronów, co jest związane z niewystarczającym usuwaniem uszkodzonych mitochondriów i rosnącym stresem oksydacyjnym¹⁵.

Niewydolność bioenergetyczna komórek

Ponieważ mitochondria są siłą napędową komórki, głównym dowodem nieprawidłowego funkcjonowania mitochondriów będącego przyczyną postępu choroby Alzheimera jest hipometabolizm energetyczny obserwowany w niektórych częściach mózgu pacjentów. Jest on skutkiem zaburzeń mikrokrążenia w niektórych częściach mózgu, co prowadzi do zmian niedokrwiennych. Zmniejszony dopływ krwi i tlenu do neuronów prowadzi do zmniejszenia tworzenia się ATP, co wywołuje stres oksydacyjny, poprzez indukowanie dysfunkcji pompy Na+K+ATPazy i załamanie przekazywania impulsów, dysfunkcję neuroprzekaźników i zaburzone rozszczepianie APP.³

Nieprawidłowości w rozszczepianiu APP przyczyniają się do nadmiernego tworzenia się amyloidu beta. Ponadto zaburzony metabolizm energii powoduje powstawanie nieprawidłowych cząsteczek białka poprzez nieprawidłowe fałdowanie, rozkład i rozszczepianie cząsteczek białka, co dodatkowo ma szkodliwy wpływ na struktury komórkowe. Hiperfosforylacja białka tau wynikająca z zaburzonego metabolizmu prowadzi również do uszkodzenia mikrotubul. Obszary hipokampa i kora mózgowa są stosunkowo bardziej podatne na hipometabolizm energii i związane z nim zmiany biochemiczne prowadzące do deficytów poznawczych i zaburzeń pamięci³.

Kolejną ważniejszą przyczyną hipometabolizmu mózgu w chorobie Alzheimera jest wysokie zapotrzebowanie energetyczne hiperaktywnego mikrogleju lub wysoce aktywowanego układu odpornościowego mózgu, co dodatkowo ogranicza dostępność energii dla neuronów³.

Zaburzony metabolizm glukozy w mózgu utrudnia przezbłonowy transport jonów, recykling pęcherzyków i sygnalizację synaptyczną, co doprowadza do nadpobudliwości, braku równowagi pobudzająco-hamującej i upośledzenia funkcji neuronów korowych. Efektem tych procesów jest pogorszenie efektywności energetycznych mózgu.³

W badaniach płynu mózgowo-rdzeniowego pacjentów zaobserwowano znaczny wzrost mleczanu oraz hipometabolizm glukozy w mózgu. Zwiększony poziom mleczanu u badanych korelował ze zmniejszonym wychwytem glukozy w lewej środkowej korze przedczołowej, korze oczodołowo-czołowej i zakręcie przyhipokampowym¹⁶.

Trzeba jeszcze pamiętać, że biogeneza i metabolizm mitochondriów są kontrolowane i modulowane przez ekspresję receptorów estrogenowych i koaktywatora 1α receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PGC-1α)¹⁷. Procesy te wyzwalają różne czynniki transkrypcyjne, takie jak jądrowe czynniki oddechowe 1 i 2 (NRF1, NRF2), które sterują ekspresją mitochondrialnego czynnika transkrypcyjnego A (TFAM) regulującego biogenezę nowego mitochondrialnego DNA oraz białek z już istniejących.¹⁸

Singulani et all (2020) w swoim badaniu na modelach mysich oceniali poziomy ekspresji białek podjednostki katalitycznej kinazy białkowej cAMP-α (PKAC-α), białka cAMP (CREB), PGC-1α, NRF1, NRF2 i TFAM. Zaobserwowali, że poziomy ich ekspresji u młodych myszy były znacząco obniżone, bez zauważalnego odkładania się amyloidu-β, co sugeruje, że upośledzona biosynteza mitochondriów za pośrednictwem PGC-1α poprzedza dysfunkcję mitochondriów i dalszy postęp objawów choroby Alzheimera w późniejszym wieku¹⁹.

Stres oksydacyjny

Kolejnym argumentem wskazującym na zaangażowanie mitochondriów w etiologię choroby Alzheimera jest produkowanie przez nie reaktywnych form tlenu oraz zaburzenie równowagi oksydacyjnej. Wśród pacjentów z chorobą Alzheimera obserwuje się niższy poziom różnych endogennych przeciwutleniaczy, takich jak bilirubina, kwas moczowy i albumina w osoczu, co wskazuje na brak równowagi oksydacyjnej w mózgach pacjentów z tym rozpoznaniem. Jej skutkiem jest znaczny wzrost peroksydacji lipidów w mózgu oraz utleniania białek i DNA/RNA, co prowadzi do śmierci neuronów²⁰.

W badaniach na małych grupach stwierdzono znaczny wzrost liczby utlenionych zasad w jądrowym i mitochondrialnym DNA płatów czołowych, ciemieniowych i skroniowych oraz móżdżku u 8 osób z chorobą Alzheimera (w porównaniu z 8-osobową grupą kontrolną dobraną pod względem wieku), co koreluje z wyższym poziomem reaktywnych form tlenu w mitochondriach. Ponadto stwierdzono, że poziom 8-hydroksyguaniny (biomarkera uszkodzenia DNA) jest 10-krotnie wyższy niż w przypadku innych utlenionych adduktów, co wskazuje, że uszkodzenie oksydacyjne mitochondrialnego DNA jest czynnikiem, który zwiększa ryzyko neurodegeneracji w przebiegu choroby Alzheimera.²¹

Nieprawidłowe stężenia enzymów

Upośledzony poziom enzymów biorących udział w łańcuchu transportu elektronów (ETC) i cyklu Krebsa (TCA) jest kolejną przesłanką sugerującą udział dysfunkcji mitochondrialnych w patogenezie choroby Alzheimera. Hipometabolizm energii wynika ze znacznie niższych poziomów i aktywności różnych enzymów tworzących część łańcucha elektronów.³

W badaniach autopsyjnych, prowadzonych w latach 90. XX wieku, wykazano spadek poziomu i aktywności kompleksu dehydrogenazy α-ketoglutaranu (enzymu ograniczającego szybkość cyklu ETC) w korze skroniowej, korze ciemieniowej i obszarach hipokampa pacjentów z chorobą Alzheimera [22, 23]. Wcześniej, stwierdzono także niedobór enzymów oksydazy cytochromowej i dehydrogenazy pirogronianowej.³

Z kolei białko β-amyloidowe mające udział w etiologii choroby Alzheimera, w sposób zależny od ilości zmniejsza jego wpływ na kompleks ETC 4 (oksydazę cytochromu C). Interakcja tego białka z dehydrogenazą alkoholową wiążącą Aβ w macierzy mitochondrialnej pogarsza przepuszczalność mitochondriów i neuronów, wytwarzanie reaktywnych form tlenu, a także uszkadza pory przejściowe przepuszczalności mitochondriów (mPTP). Zaburzenia te prowadzą do zwyrodnienia synaptycznego i pogorszenia funkcji poznawczych pacjentów z chorobą Alzheimera³.

Podsumowując, na wystąpienie i progresję choroby Alzheimera wpływa wiele różnorodnych czynników mitochondrialnych. Mogą być one związane z zaburzeniami budowy i poruszania się mitochondriów, zwiększonym stresem oksydacyjnym, a także rozregulowaniem enzymów biorących udział w funkcjonowaniu mitochondriów, czy wreszcie nieprawidłowym metabolizmem mózgowym i zaburzoną biogenezą mitochondriów. Ich poznanie inspiruje do podjęcia badań w celu opracowania kolejnych opcji terapeutycznych.