Dysfunkcje mitochondriów w chorobie Parkinsona

Choroba Parkinsona jest jedną z częściej występujących chorób neurodegeneracyjnych, związanych z wiekiem. Na podium ustępuje miejsca jedynie chorobie Alzheimera. W jej obrazie klinicznym dominują objawy motoryczne, takie jak bradykinezja, hipokineza, sztywność mięśniowa, drżenie spoczynkowe i niestabilność postawy. Pojawia się też dysfunkcja układu autonomicznego, zaburzenia snu, depresja i demencja (otępienie)^1,2.

Mimo, że patogeneza choroby Parkinsona od lat stanowi przedmiot wielu badań naukowych, nadal pozostaje nieznana. Od niedawna w etiologii choroby duże znaczenie patogenetyczne przypisuje się akumulacji białka znanego jako α-synukleina (α-syn) w mózgu³. Jest to niskocząsteczkowe białko cytozolowe, które występuje w presynaptycznych zakończeniach neuronów dopaminergicznych. Jest kodowana przez gen SNCA. Zaobserwowano, że nieprawidłowa agregacja tego białka hamuje syntezę dopaminy. Z kolei obniżony poziom tego neuroprzekaźnika wpływa na pojawienie się zaburzeń ruchowych i postawy, jakie są charakterystyczne dla choroby Parkinsona. Możliwy mechanizm lub nawet mechanizmy (ponieważ może być ich kilka) molekularne, prowadzące do gromadzenia się α-syn w przebiegu chorób neurodegeneracyjnych, pozostają nieznane, choć prezentowane są różne hipotezy³.

Kluczowe znaczenie w patogenezie choroby Parkinsona i innych synukleinopatii może mieć oligomeryzacja i powstawanie włóknistych form α-synukleiny³. Poziom tego białka w ośrodkowym układzie nerwowym zależny jest od równowagi pomiędzy szybkością syntezy, agregacji i klirensu α-synukleiny, a zaburzenie ich szlaków sprzyja nieprawidłowościom α-syn. Akumulacja α-syn w niektórych rodzinnych postaciach parkinsonizmu jest związana z multiplikacją (pomnażaniem) genu SNCA (z powodu zwiększonej ekspresji tego białka), podczas gdy w innych postaciach, mutacje genu SNCA prowadzą do zwiększenia skłonności α-synukleiny do agregacji w neuronach. Przeprowadzenie asocjacyjnego badania całego genomu (ang. genome-wide association studies, GWAS) wykazało, że osoby posiadające polimorfizm w genie SNCA są obarczone większym ryzykiem wystąpienia choroby Parkinsona. Jednym z takich polimorfizmów jest polimorfizm Rep1. Jest on zlokalizowany w regionie promotora SNCA i może zwiększać podatność na chorobę Parkinsona (poprzez wzmocnienie ekspresji α-syn)³.

Uważa się także, że postępujące uszkodzenie neuronów dopaminergicznych istoty czarnej charakterystyczne dla choroby, może wynikać z dysfunkcji mitochondriów oraz zwiększonego stresu oksydacyjnego¹. Dysfunkcja mitochondriów w chorobie Parkinsona charakteryzuje się głównie wytwarzaniem reaktywnych form tlenu (ROS), spadkiem aktywności enzymatycznej kompleksu mitochondrialnego oraz uwalnianiem cytochromu-c, wyczerpaniem ATP i aktywacją kaspazy 3.⁴ Zarówno stres oksydacyjny jak i reaktywne formy tlenu, nie tylko powodują bezpośrednie uszkodzenia komórkowe, ale także aktywują szlaki sygnałowe prowadzące do śmierci komórki, czyli apoptozy^1,4.

Etiopatogeneza zarówno sporadycznej, jak i rodzinnej postaci choroby Parkinsona jest złożona i wiąże się ze zmiennym udziałem czynników środowiskowych (toksyny), procesu starzenia się i podatności genetycznej lub ich kombinacji. Czynniki środowiskowe i genetyczne wpływają na różne aspekty mitochondriów, w tym na ich cykl życiowy, bioenergetykę, mitochondrialną kontrolę jakości białek (prawidłowego importu, fałdowania i regulowanego obrotu białek), dynamiczne zmiany morfologii i łączności (fuzja, rozszczepienie) mitochondriów, dystrybucję subkomórkową (transport) oraz regulację szlaków śmierci komórek. Wszystko to bezpośrednio lub pośrednio może wpływać na funkcję mitochondrialnych systemów degradacji białek, w tym układu ubikwityna-proteasom (ang. ubiquitin-proteasome system, UPS) i lizosomalnego szlaku autofagii (ang. autophagy lysosomal pathway, ALP), a w efekcie powodować śmierć neuronów dopaminergicznych⁴.

Czy choroba Parkinsona jest zależna od procesu starzenia się?

Na możliwą rolę procesu starzenia się w patogenezie choroby Parkinsona, wskazuje statystyka i dane epidemiologiczne. Większa częstość występowania choroby notowana jest w późnym wieku średnim (40-60 lat). Ponadto znaczny wzrost pojawiania się objawów choroby Parkinsona przypada na wiek geriatryczny (po 60. roku życia). Wykazano też, że zaawansowany wiek pacjentów wiąże się z szybszym tempem progresji objawów ruchowych, zmniejszoną reakcją na lewodopę oraz poważniejszymi zaburzeniami chodu i postawy. Ponadto w późniejszych latach życia, u chorych pojawiają się bardziej nasilone zaburzenia funkcji poznawczych oraz demencja⁴.

Czy dysfunkcje mitochondriów powodujące chorobę Parkinsona są zapisane w genach?

Postęp w genetyce sprawił, że zidentyfikowano różne geny związane z parkinsonizmem. Większość z nich może wpływać na fizjologię i funkcjonowanie mitochondriów lub je regulować. Choroba Parkinsona w głównej mierze ma charakter sporadyczny, ale istnieje kilka genów, które powiązano z rodzinną chorobą Parkinsona. Zaliczamy tu następujące geny: PARK2, PARK6, PARK8 i PARK7 . Ich mutacje są dziedziczone w sposób autosomalny recesywny lub dominujący⁵. 

Sporadyczna choroba Parkinsona jest uważana za złożoną chorobę neurodegeneracyjną, której etiopatogeneza opiera się na podatności genetycznej, jak i na czynnikach środowiskowych⁴.

Warto wspomnieć, że z chorobą Parkinsona mogą być też związane mutacje mitochondrialnego DNA. Zaobserwowano, że poziom mutacji mtDNA w neuronach istoty czarnej jest istotnie podwyższony w pacjentów z chorobą Parkinsona we wczesnym stadium (postać z ciałami Lewy’ego)⁴.

Trzeba podkreślić, że genetyczne postaci choroby Parkinsona są na ogół rzadkie. Dotychczas opisano 18 specyficznych regionów chromosomowych charakterystycznych dla choroby, które nazwano regionami PARK. Mutacje opisane dla rodzinnych postaci choroby Parkinsona obejmują autosomalne dominujące mutacje SNCA (PARK1, PARK4), UCHL1 (PARK5), LRRK2 (PARK8), HTRA2 (PARK13) lub autosomalne recesywne mutacje PARK (PARK2), PINK1 (PARK6), DJ-1 (PARK7) oraz ATP13A2 (PARK9)⁴.

Jaka jest patofizjologia dysfunkcji mitochondrialnych w chorobie Parkinsona?

Istnieje kilka mechanizmów molekularnych leżących u podstaw neurodegeneracji neuronów dopaminergicznych istoty czarnej. Należy zwrócić szczególną uwagę na układ ubikwityna-proteasom, dynamikę mitochondriów oraz mitochondrialną fibrylizację i agregację α-synukleiny, a także wewnątrzkomórkowy poziom wapnia i śmierć komórki⁴.

Wykazano, że agregacja alfa synukleiny (α-syn) i dysfunkcja mitochondriów wzajemnie ze sobą oddziałują, jednak nie sprecyzowano czy nieprawidłowe fałdowanie lub agregacja α-syn poprzedza uszkodzenie mitochondriów i je wywołuje, czy też dysfunkcje mitochondriów prowadzą do odkładania się α-syn. Mechanizmy te są obserwowane zarówno w przypadkach sporadycznych, jak i rodzinnych choroby Parkinsona⁶.

Jaki udział mają α-syn w dysfunkcji mitochondriów?

α-synukleina:

• powoduje upośledzenie mitochondrialnego kompleksu I i innych kompleksów łańcucha transportu elektronów;
• indukuje aktywację mPTP (mPTP, ang. mitochondria Permeability Transition Pore), który hamuje aktywność kompleksu mitochondrialnego I i indukuje objawy choroby Parkinsona;
• powoduje rozregulowanie poziomu wapnia w mitochondriach poprzez przeciążenie wapniem spowodowane nadmiernym mitochondrialnym wychwytem wapnia lub upośledzonym odpływem wapnia (co może prowadzić do nieprawidłowego funkcjonowania mitochondriów i indukcji śmierci neuronów);
• powoduje upośledzenie systemów mitochondrialnej kontroli jakości białek (MQC, ang. mitochondrial quality control); system ten „zapewnia prawidłową pracę organelli i ogranicza uszkodzenia mitochondriów, zapewniając tym samym integralność komórkową.”⁶
• może znacząco utrudniać proces importu białek do mitochondriów;
• zakłóca integralność błony mitochondrialnej przez celowanie w kardiolipinę;
• prowadzi do dysfunkcji mitochondrialnych poprzez zaburzenie homeostazy dopaminy i wyzwalanie uwalniania mitochondrialnego heksokinazy typu 1.⁶

Alfa-synukleiny poprzez aktywacje różnych szlaków prowadzą do zwiększonego wytwarzania reaktywnych form tlenu i trwałego uszkodzenia oksydacyjnego mitochondriów, co może prowadzić do znacznych zmian i dysfunkcji mitochondriów. Biorąc pod uwagę kluczową rolę kardiolipiny w przepuszczalności błony mitochondrialnej i dysfunkcji wywołanej przez α-syn, podkreśla się krytyczne zapotrzebowanie na przeciwutleniacze, które specyficznie chronią kardiolipinę przed stresem oksydacyjnym⁶.

Szlak ubikwityna-proteasom

Dysfunkcja mitochondrialnego układu ubikwityna-proteasom odpowiada za wysoce selektywną degradację krótkotrwałych białek wewnątrzkomórkowych i błony komórkowej w podstawowych warunkach metabolicznych. Prowadzi także do nieprawidłowego pofałdowania lub uszkodzenia białka znajdującego się w cytozolu, jądrze lub retikulum endoplazmatycznym. Układ polega na celowaniu ubikwityny w podatne białka. Tylko nierozwinięte ubikwitynowane białka mogą przejść przez wąski otwór proteasomu. Wynikająca z dysfunkcji układu ubikwityna-proteasom akumulacja nieprawidłowo sfałdowanych białek jest silnie powiązana z patogenezą choroby Parkinsona, co w połączeniu z niebezpieczeństwem oksydacyjnym doprowadzi do śmierci neuronów dopaminergicznych. Zwiększony stres oksydacyjny może prowadzić do upośledzenia działania układu, wpływając w ten sposób na przeżycie komórek. Białka PINK1, Parkin i DJ-1 regulują normalne funkcjonowanie mitochondriów, podczas gdy α-synukleina, Parkin, UCHL1 biorą udział w utrzymaniu układu ubikwityna-proteasom⁷.

Porządki w mitochondriach i programowana śmierć komórki

Fuzja, rozszczepienie i mitofagia mitochondriów są istotne dla neurotransmisji, utrzymania synaptycznego i przeżycia neuronów, co wykazało, że dysfunkcja neuronów może spowodować zakłócenie dynamiki mitochondriów⁸. Fuzja wydaje się niezbędna, ponieważ proces ten prawdopodobnie zapewnia mitochondriom szansę na wymieszanie ich zawartości, umożliwiając w ten sposób komplementację białek, naprawę mtDNA i równomierną dystrybucję metabolitów. Natomiast rozszczepienie mitochondriów może ułatwiać równą segregację mitochondriów do komórek potomnych w procesie podziału komórkowego i poprawia dystrybucję mitochondriów wzdłuż ścieżek cytoszkieletowych. Odgrywa także kluczową rolę w kierowaniu uszkodzonych segmentów mitochondriów do autofagii, pełniąc rolę porządkową w komórce. Wykazano, że fragmentacja mitochondriów w dopaminergicznej linii komórkowej może być indukowana przez toksyny takie jak np. rotenon^1,9,10.

Mitofagia to selektywny proces autofagii mitochondriów. Jest krytycznym mechanizmem mitochondrialnej kontroli jakości wymaganym do wyeliminowania uszkodzonych lub nadmiarowych mitochondriów. Sugeruje się, że wadliwa mitofagia jest jednym z głównych mechanizmów patologicznych leżących u podstaw dysfunkcji mitochondriów w autosomalnych recesywnych postaciach choroby Parkinsona, w tym spowodowanych mutacjami w PINK1 i Parkin. Model sygnalizacji PINK1-Parkin stał się nowym paradygmatem przygotowania uszkodzonych mitochondriów do dalszej degradacji, działając jako para: czujnik i efektor^4,11.

Które toksyny środowiskowe uszkadzają mitochondria?

Mitochondria są szczególnie wrażliwe na działanie środowiska silnie oksydacyjnego i reaktywnych form tlenu powstałych w procesie fosforylacji oksydacyjnej. W mitochondrialnej patogenezie choroby Parkinsona, szczególny udział mają defekty mitochondrialnego kompleksu I łańcucha oddechowego. Mogą być one skutkiem działania m.in. pestycydów. Kilka badań epidemiologicznych wykazało, że pestycydy i inne toksyny ze środowiska, które hamują kompleks I, biorą udział w patogenezie sporadycznej choroby Parkinsona. Przykładowo 1-metylo4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna (MPTP) hamuje kompleks I, zmniejsza produkcję ATP i zwiększa wytwarzanie reaktywnych form tlenu, hamuje kompleksy mitochondrialne III i IV, zmniejsza aktywność mitochondriów i ekspresję genów mitochondrialnych. Ponadto zmienia białka mitochondrialne, jak białka opiekuńcze, enzymy metaboliczne, białka związane z fosforylacją oksydacyjną oraz wewnętrzne i zewnętrzne białka mitochondrialne. MPTP modyfikuje też białka związane z dysfunkcją mitochondriów, sygnalizacją dopaminy, systemem ubikwityny, a także sygnalizacją wapniową, odpowiedzią na stres oksydacyjny i apoptozę. Z kolei rotenon zmniejsza aktywność kompleksu I, a maneb hamuje kompleks mitochondrialny III. Parakwat gromadzi się w mitochondriach i działa jako silny aktywator reakcji utleniania-redukcji, który przekształca wolne rodniki oddziałujące z tlenem cząsteczkowym w ponadtlenek i inne reaktywne formy tlenu¹³.

Jakie substancje mogą łagodzić dysfunkcje mitochondrialne związane z chorobą Parkinsona?

Lepsze zrozumienie roli mitochondriów w patofizjologii choroby Parkinsona może stanowić uzasadnienie dla opracowania nowych interwencji terapeutycznych w walce z chorobą Parkinsona⁴.

Dotychczas w badaniach klinicznych nad chorobą Parkinsona badano niektóre związki o potencjale neuroprotekcyjnym, w tym kilka zwykłych modulatorów mitochondrialnych, takich jak kreatyna (N-aminoiminometylo-N-metyloglicyna) i koenzym Q10 (CoQ10)⁴. W leczeniu chorób neurodegeneracyjnych zwraca się uwagę na zasadność stosowania kombinacji CoQ10, witamin z grupy B, NADH, L-karnityny, witaminy D i kwasu alfa-liponowego¹⁴.

Koenzym Q jest ważnym przeciwutleniaczem zlokalizowanym w mitochondriach i błonach lipidowych. Jest składnikiem łańcucha transportu elektronów i wykazał działanie neuroprotekcyjne przeciwko toksynom mitochondrialnym, takim jak MPTP⁴. Może wpływać ochronnie na neurony dopaminergiczne, gdyż hamuje utratę dopaminy i agregację alfa-synukleiny w modelach mysich¹³.

Obiecujące wyniki w zakresie działania neuroprotekcyjnego w chorobie Parkinsona mają również L-karnityna i kwas alfa-liponowy. Leczenie szczurów z chorobą Parkinsona, za pomocą acetylo-L-karnityny lub kwasu α-liponowego poprawiło sprawność motoryczną i zmniejszyło poziom nadtlenków lipidów w mózgach szczurów w porównaniu z grupą otrzymującą rotenon. Ponadto, produkcja ATP została zwiększona wraz z leczeniem acetylo-L-karnityną¹⁵.

Witamina D jest ważna dla rozwoju mózgu, jego dojrzałej aktywności. Jej poziom może być związany z wieloma chorobami neurologicznymi, w tym chorobą Parkinsona. Wysoką częstość występowania niedoborów witaminy D u pacjentów w porównaniu z populacją kontrolną odnotowano już blisko dwadzieścia lat temu. Odkrycie to jest interesujące, biorąc pod uwagę neuroprotekcyjne działanie witaminy D, wywoływane przez działanie czynników neurotroficznych, regulację wzrostu nerwów lub ochronę przed cytotoksycznością. Niedobór witaminy D wydaje się być powiązany z ciężkością i postępem choroby, ale nie z wiekiem jej wystąpienia czy czasem trwania choroby. Brakuje jednak dowodów na zmniejszenie objawów klinicznych i niepełnosprawności u pacjentów z chorobą Parkinsona dzięki suplementacji witaminy D¹⁶.

W leczeniu choroby Parkinsona zwraca się także uwagę na podaż witamin z grupy B i folianów. Chorzy leczeni lewodopą cechują się zwiększonym poziomem homocysteiny osoczowej, w porównaniu z pacjentami, którzy nie byli leczeni lewodopą. Skojarzona suplementacja witaminą B12 i folianami wiązała się ze znacząco obniżonym poziomem homocysteiny w tej grupie chorych¹⁷. Z kolei dzięki suplementacji NADH w przypadku choroby Parkinsona, można uzyskać złagodzenie objawów poznawczych czy ruchowych. Poprawa szczególnie dotyczyła młodszych pacjentów, z mniej zaawansowaną chorobą¹⁸.

Na zakończenie, trzeba również wspomnieć, że swój udział w łagodzeniu dysfunkcji mitochondrialnych związanych z chorobą Parkinsona, mają też ćwiczenia fizyczne. Mitochondria komórkowe „lubią” aktywność fizyczną. Regularne ćwiczenia mogą przyczynić się do podtrzymania proteostazy mitochondrialnej poprzez aktywację UPRmt, poprawę mitofagii i oczyszczanie uszkodzonych mitochondriów. Ponadto, ćwiczenia fizyczne regulują poziom białek mitochondrialnych poprzez kontrolę transportu białek mitochondrialnych, a także utrzymanie proteostazy mitochondrialnej. Proteostaza mitochondriów dzięki aktywności fizycznej może też łagodzić uszkodzenia spowodowane stresem oksydacyjnym i regulować metabolizm energetyczny organizmu¹⁹.

Reklama

Neuro-Intercell® Sprawdź

L-karnityna MSE Sprawdź

B-Kompleks Intercell® Sprawdź

QuinoMit® Q10 Fluid – Ubichinol MSE Sprawdź

D3-Intercell® 4000 I.E. Sprawdź