Badania nad zależnością łączącą mitochondria z autyzmem rozpoczęto już wiele lat temu. W ramach opracowania opublikowanego w sierpniu 2021 roku uczeni stwierdzili jednoznacznie, iż mitochondria czy też raczej ich niewydolność spełniają kluczową rolę w patofizjologii zaburzeń ze spektrum autystycznego. Zjawisko to znajduje swoje potwierdzenie w mutacjach genetycznych, szlakach metabolicznych, aktywności biologicznej poszczególnych neuroprzekaźników, jak również w prezentowanych objawach klinicznych autyzmu. Jakie są dowody powiązania wydajności pracy mitochondriów i poziomu stresu oksydacyjnego z obrazem chorobowym? Jakie czynniki ryzyka wyróżniono ze strony matki? Co z tym wszystkim mają wspólnego bakterie jelitowe? W jaki sposób możemy wesprzeć produkcję energii u osób w spektrum autyzmu? Odpowiedzi poszukamy w poniższym artykule.

Autyzm – czynniki genetyczne i środowiskowe

Współczesna medycyna nie dysponuje żadnym lekiem ani innym środkiem terapeutycznym, który oferowałby możliwość wyleczenia autyzmu. Podobnie niejasne pozostają bezpośrednie przyczyny jego występowania. Naukowcy przypuszczają, iż za występowaniem objawów należących do spektrum autyzmu może kryć się wiele odrębnych czynników jednocześnie. Hipoteza ta pozostaje w zgodzie z różnorodnością prezentowanych objawów oraz ich niejednostajnym nasileniem na przestrzeni życia poszczególnych pacjentów. Autyzm to zaburzenie o silnej heterogeniczności prezentowanych objawów, któremu nierzadko towarzyszy wiele innych problemów, co dodatkowo utrudnia trafne postawienie diagnozy. Dotychczas za najważniejsze czynniki ryzyka wystąpienia autyzmu uznawano mutacje genetyczne, wpływ czynników środowiskowych, schorzenia metaboliczne matki, w tym nieprawidłowe funkcjonowanie jej układu odpornościowego, ekspozycja na infekcje, toksyny, metale ciężkie i/lub stres. Przypuszczalnie zupełnie nieprzypadkowo zaprezentowana lista pokrywa się z czynnikami sprzyjającymi wystąpieniu mitochondriopatii¹.

Mitochondria reagują bardzo wrażliwie na stresory środowiskowe, zarówno te endo- jak też egzogenne, w szczególności toksyny środowiskowe, leki medycyny klasycznej, aktywację układu odpornościowego czy zakłócenia szlaków metabolicznych, a także obciążenie organizmu stresem. Wiele spośród wymienionych czynników kojarzy się jednocześnie z genezą autyzmu, co sugeruje, iż mitochondria mogą stanowić tutaj brakujące ogniwo biologiczne².

Przyczyna autyzmu – czy wszystkiemu winne są mitochondria?

W literaturze od dziesięcioleci pojawiały się wzmianki o obserwowanym u osób z autyzmem zwiększonym poziomie stresu oksydacyjnego oraz niewydolności funkcjonowania mitochondriów. Już w 1985 roku u osób ze spektrum autystycznego zaobserwowano istotne statystycznie występowanie kwasicy mleczanowej – zjawiska, które wskazuje na zaburzenie pracy mitochondriów. Inne badanie kliniczne z grupą kontrolną wykazało występowanie podwyższonego poziomu pirogronianu w plazmie krwi u 8 z 10 dzieci z autyzmem. Również ten marker wskazuje na dysfunkcje na poziomie mitochondrialnym. Kolejne studia kliniczne stwierdziły częstsze niż w grupie kontrolnej uszkodzenia enzymatycznych kompleksów łańcucha oddechowego w obrębie komórek mięśni szkieletowych autystów. Kolejnym dowodem na współwystępowanie mitochondriopatii u osób z zaburzeniami ze spektrum autyzmu jest stwierdzony podwyższony poziom mleczanu w ich komórkach mózgowych. Ponadto w badaniach z grupą kontrolną u autystów stwierdzano aberracje w obrębie takich typowych markerów mitochondriopatii jak L-karnityna, ubichinon czy stosunek mleczanu do pirogronianu.

W membranach erytrocytów u dzieci autystycznych stwierdzono również wysoki poziom digoksyny i niski poziom Na+/K+ ATP-azy. Digoksyna wywiera hamujący wpływ na układ sympatyczny, którego zaburzenia doprowadzają do autyzmu.³

Wiele badań potwierdziło u dzieci autystycznych występowanie biochemicznych zmian w serum i moczu. U 100 autystycznych dzieci w trakcie badań stwierdzono również bardzo niski poziom karnityny i podwyższone wartości alaniny i amoniaku w serum, co sugeruje łagodną dysfunkcję mitochondriów.⁴

Autyzm to pierwotnie dysfunkcja centralnego układu nerwowego, któremu towarzyszy wiele innych problemów. Szeroki wachlarz schorzeń współwystępujących to kolejna cecha, łącząca autyzm z mitochondriopatią.  Mitochondriopaci znają bardzo dobrze z własnego doświadczenia takie problemy zdrowotne autystów jak zaburzenia snu, hipotonia, dysfunkcyjność układu trawiennego, nieprawidłowości w rozwoju czy uporczywa słabość mięśni. U osób z autyzmem stwierdza się zwiększoną liczbę przypadków jednoczesnego występowania astmy, stanu przeciwcukrzycowego, niskiego ciśnienia krwi, deregulację funkcjonowania układu odpornościowego, jak również niewydolność pracy układu krążenia lub zespół metaboliczny. 

W badaniach mikroskopowych komórki autystów ze statystyczną istotnością wykazują różnorakie uszkodzenia poszczególnych ogniw łańcucha oddechowego. Łańcuch oddechowy to grupa mitochondrialnych enzymów oraz kompleksów enzymatycznych, która odpowiada za ostatni etap produkcji molekuł ATP w organizmie. Z powyższego wynika, iż z dużym prawdopodobieństwem u przynajmniej niektórych autystów zaopatrzenie komórek w energię jest niewystarczające dla utrzymania prawidłowego przebiegu wszystkich procesów metabolicznych. W szczególności ryzyko problemów z zasobami dostępnej energii dotyczy tak wrażliwego na jej niedobory narządu, jakim jest nasz mózg. Centralny układ nerwowy człowieka zużywa około 20% całkowitego wolumenu adenozynotrójfosforanu (ATP) w organizmie, z czego około 96% podlega konsumpcji przez neurony.

Genetyczne przyczyny autyzmu

Do jednej z najbardziej energochłonnych aktywności centralnego układu nerwowego należy przetwarzanie informacji oraz przekaźnictwo sygnałowe – czynności, które u autystów nie działają w pełni optymalnie. W świecie nauki za jedną z najbardziej charakterystycznych cech autyzmu uważa się właśnie dysfunkcjonalne procesowanie informacji. Istnieje wręcz teza, iż usprawnienie tego obszaru aktywności mózgu mogłoby pozytywnie wpłynąć na zachowanie osób ze spektrum, jak również ich zdolności kognitywne oraz jakość komunikacji z otoczeniem. Jedną z najważniejszych molekuł, która bierze udział w mechanizmach transdukcji sygnałowej jest wapń. Mutacje w obrębie genów kodujących kanały wapniowe bramkowane napięciem (rodzina genów od CACNA1A do CACNA1I) uważa się za jeden z czynników rozwoju autyzmu. Uczeni od dawna przyglądają się patofizjologii zakłóceń wewnątrzkomórkowej homeostazy wapnia jako jednemu z czynników, które towarzyszą wielu przypadkom omawianego spektrum zaburzeń. Tymczasem tak się składa, iż komórkowym strażnikiem równowagi wapniowej są mitochondria. W kontekście starzenia wspominałam o tym w jednym z naszych starszych artykułów. Istnienie mitochondrialnego uniportera wapniowego (ang. mitochondria calcium uniporter, MCU) zostało odkryte już w latach 50. ubiegłego wieku. Pomimo to, znaczenie roli mitochondriów przy gospodarce wapniowej w obrębie układu nerwowego nie zostało jeszcze do końca przebadane. Przypuszcza się natomiast, iż deregulacja szlaków wapniowych w obrębie synaps prowadzi do perturbacji behawioralnych, a rola tego zjawiska może być większa niż do tej pory uważano^2,5.

Biochemiczne przyczyny powstawania autyzmu

Przykładowo niewielkie badanie z 2010 roku sugerowało, iż nadmiar jonów Ca2+ (zjawisko, które jest nieodmiennie kojarzone z dysfunkcjonalnymi mitochondriami) odpowiada za aktywację mechanizmu AGC (ang. Mitochondrial aspartate/glutamate carrier), modyfikującego kaskadę sygnałową w obrębie komórek mózgowych. Zbyt duża ilość jonów wapniowych generuje również zwiększoną ilość wolnych rodników tlenowych ROS, przyczyniając się tym samym do procesów neurozapalnych⁶.

Jak się wydaje, jony wapnia mają krytyczne znaczenie przy chociażby aktywacji różnych ścieżek sygnałowych, regulacji transkrypcji, a także inicjacji synaptycznej transmisji sygnałowej. Z tego względu utrzymywanie prawidłowej homeostazy wapniowej jest kluczowe dla żywotności oraz sprawności neuronów. Dysfunkcje w obrębie mitochondrialnej gospodarki wapniowej obserwuje się zarówno w procesie starzenia mózgu, jak również przy takich chorobach neurodegeneracyjnych, jak zespół Alzheimera, zespół Parkinsona itp. Wynikiem wspomnianych zaburzeń jest obumieranie komórek nerwowych połączone z utrudnionym przekaźnictwem sygnałowym.⁷

Do ciekawych wniosków doszedł pewien zespół badawczy z Philadelphii, który przeanalizował model myszy z mutacją mtDNA, dającą obraz objawów podobnych do objawów spektrum autyzmu, bez dodatkowego upośledzenia psychofizycznego. Podczas testów zwierzęta z mutacją mtDNA były bardziej lękliwe i popadały w dłuższy / głębszy okres „zamrożenia” (reakcja „freeze”) niż miało to miejsce u ich rówieśników z grupy kontrolnej.  Otrzymane rezultaty potwierdziły początkową tezę, mówiącą o tym, iż za przynajmniej częścią przypadków autyzmu może kryć się ogólnoustrojowa mitochondriopatia, manifestująca się poprzez objawy ze strony centralnego układu nerwowego⁸.

Z czysto biochemicznego punktu widzenia powyższą teorię potwierdza istnienie leku – Anavex 2-73, antagonisty receptora sigma 1, który pozostaje aktywny między retikulum endoplazmatycznym a błoną mitochondrialną, a którego zadaniem jest normalizacja poziomu jonów wapnia i tym samym poziomu stresu oksydacyjnego.⁹

Czynniki ryzyka zaburzeń ze spektrum autyzmu pochodzące od matki

Inny aspekt, który zdaje się potwierdzać rolę dysfunkcyjności mitochondriów w patogenezie, jak również obrazie autyzmu, stanowi potwierdzony statystycznie fakt, iż po stronie matki do czynników ryzyka wystąpienia autyzmu u dziecka należą takie zaburzenia szlaków metabolicznych (a co za tym idzie pracy mitochondriów) jak:

• poporodowa hiperglikemia intraneurynowa u noworodka, której sprzyja z kolei wysokie spożycie węglowodanów przez matkę bądź brak ruchu na 24h przed porodem;
• cukrzyca matki zwiększa ryzyko wystąpienia autyzmu u dziecka aż o 50%;
• wysokotłuszczowa dieta matki wpływa na wyższe prawdopodobieństwo wystąpienia autyzmu u dziecka;
• poposiłkowe hiperglikemie matki, bez zdiagnozowanej cukrzycy;
• hipoglikemia noworodkowa zwiększa ryzyko dysfunkcji mitochondriów dziecka.

Zdaniem uczonych perturbacje w obrębie gospodarki glukozą u matki to zjawisko, które stanowi charakterystyczną cechę mitochondriopatii i zwiększa ryzyko autyzmu u jej potomstwa.

Koenzym Q10 i jego potencjalny wpływ na objawy autyzmu

Jeżeli hipoteza uczonych o ścisłym związku łączącym zaburzenia ze spektrum autyzmu i mitochondriopatie jest przynajmniej częściowo słuszna, to możemy przypuszczać, iż wiele środków, które wspomagają pracę mitochondriów, może przyczyniać się również do złagodzenia objawów autyzmu. Jedną z grup mitoceutyków, czyli substancji o pozytywnym wpływie na pracę mitochondriów stanowią antyoksydanty. Niektórzy badacze sygnalizowali już kilka lat temu, iż ograniczenie ekspozycji neuronów na wolne rodniki tlenowe może przyczyniać się do poprawy obrazu chorobowego.¹³

Badania post-mortem tkanki mózgowej autystycznych dzieci wykazywały u nich wzmożony stres oksydacyjny oraz dysfunkcje na poziomie mitochondrialnym, co znacząco ograniczało produkcję energii w ich organizmie, w tym również energii na potrzeby neuronów. Stres oksydacyjny sprzyjał też wzmożonym neuronalnym stanom zapalnym. W swoim artykule z 2022 roku grupa uczonych postulowała, iż zapobieganie, korekta lub przynajmniej minimalizowanie nowych uszkodzeń na poziomie mitochondrialnym mogłoby przyczynić się do poprawy objawów klinicznych i posłużyć jako pośredni środek terapeutyczny.¹⁴

Koenzym Q10 to jedyny, znany dotychczas, produkowany endogennie antyoksydant rozpuszczalny w tłuszczach (lipofilny).¹⁵ Rola koenzymu Q10 nie ogranicza się przy tym do funkcji antyoksydacyjnych. Jako komponent mitochondrialnej sieci transportu elektronów (ang. mitochondrial electron transport chain, mETC), koenzym Q10 aktywnie uczestniczy w procesie transportu elektronów. Procesie, który odpowiada nie tylko za produkcję energii, lecz również przekaźnictwo sygnałowe w obrębie układu nerwowego.¹⁶ Obecny we wszystkich obszarach mózgu, zarówno w obrębie neuronów, jak też gleju mózgowego koenzym Q10 jest zdaniem uczonych niezbędny do utrzymywania prawidłowych funkcji tego narządu.¹⁷

Jak dotychczas, potencjał terapeutyczny koenzymu Q10 w zarządzaniu zaburzeniami ze spektrum autystycznego nie został wystarczająco przebadany. Jedno z niewielu badań nad zastosowaniem ubichinolu u autystycznych dzieci zrealizowano w 2014 roku na grupie łącznie 24 maluchów w wieku od 3 do 6 lat. Otrzymane rezultaty okazały się wysoce obiecujące i wskazywały jednoznacznie, iż u 42% dzieci zaobserwowano poprawę umiejętności zabawy z rówieśnikami, a u 34% – istotną poprawę jakości snu¹⁸. Takich studiów klinicznych jak to potrzeba nam znacznie więcej, aby w sposób naukowy udowodnić zasadność przyczynowej terapii objawów spektrum autystycznego koenzymem Q10. Czas pokaże, czy medycyna mitochondrialna może przyczynić się i w tym obszarze do zdecydowanej poprawy samopoczucia oraz jakości życia osób autyzmem.

Reklama

Kompendium Medycyny Mitochondrialnej Sprawdź

B-Kompleks Intercell® Sprawdź

Immun-Intercell® dla dzieci Sprawdź

SIAMIT ® Q10 Komb Sprawdź

QuinoMit® Q10 Fluid – Ubichinol MSE Sprawdź