Homocysteina – jak wpływa na zdrowie?

Wysoki poziom homocysteiny jest związany z wieloma problemami zdrowotnymi, w tym chorobami tarczycy, chorobami serca, depresją, udarem, chorobami autoimmunologicznymi, procesami neurodegeneracyjnymi. Przedstawiamy sposób, w jaki można obniżyć poziom homocysteiny.

Czym jest homocysteina?

Homocysteina powstaje we wnętrzu komórek z S-adenozylometioniny (SAM) zwanej „aktywną metioniną” [1]. Nadmiar homocysteiny jest toksyczny i odgrywa rolę markera ryzyka wielu chorób przewlekłych w tym chorób serca, udaru, chorób autoimmunologicznych, raka, a także chorób neurodegeneracyjnych.

Dlaczego wysoki poziom homocysteiny jest szkodliwy?

Uważa się, że homocysteina jest toksyczna z następujących powodów:

• prowadzi do homocysteinylowania białek i ich dezaktywacji [2,3],
• nasial stres oksydacyjny [4],
• uszkadza DNA [5,6].

Homocysteinylacja (przyłączenie homocysteiny do białek)

W przypadku nadmiaru homocysteiny może ona przyłączać się do białek i zmieniać ich strukturę. W ten sposób dochodzi do powstania tiolaktonu homocysteiny (HCTL). Przemiana homocysteiny w HCTL ulega nasileniu w warunkach upośledzenia innych szlaków metabolizmu homocysteiny (transsulfuracji i remetylacj), na skutek genetycznie uwarunkowanych zaburzeń aktywności enzymów katalizujących te reakcje lub w efekcie niedoboru kofaktorów: kwasu foliowego, witaminy B12 lub B6 [7]. Tiolakton homocysteiny może przyłączać się do wielu rodzajów białek, w tym: hemoglobiny, albuminy, immunoglobulin (przeciwciał), LDL, HDL, transferryny i fibrynogenu [8]. W badaniu na modelu zwierzęcym udowodniono, że tiolakton homocysteiny może hamować ATPazę Na⁺ / K⁺ (enzym odpowiedzialny za przewodzenie sygnałów nerwowych) w mózgu szczurów, co oznacza, że ​​może zakłócać funkcjonowanie neuronów [9]. Te zmodyfikowane białka mogą aktywować geny zaangażowane w rozwój miażdżycy tętnic i chorób sercowo-naczyniowych [10]. Układ odpornościowy może również nie rozpoznać tych zmodyfikowanych białek i zacząć je atakować, co prowadzi do autoimmunizacji i procesów zapalnych. Ponadto przyłączenie homocysteiny do naczyń krwionośnych może uszkodzić ściany naczyń krwionośnych [11].

Homocysteina zwiększa stres oksydacyjny

Grupy chemiczne w homocysteinie mogą wpływać na ogólny potencjał elektryczny białek i komórek oraz zwiększać stres oksydacyjny w komórkach. Ponadto wykazano, że modyfikacja białka przez tiolakton (HTL) jest kolejną przyczyną toksyczności homocysteiny. Ten mechanizm, określany jako „homocysteinylacja białka”, znany jest z tego, że powoduje denaturację białka, inaktywację enzymu, a nawet tworzenie amyloidu. Może to prowadzić do zwiększonej toksyczności komórkowej i nieprawidłowego fałdowania białek, co jest związane z chorobami neurodegeneracyjnymi [12].

Metabolizm homocysteiny

Homocysteina jest przekształcana w mniej toksyczne i bardziej użyteczne aminokwasy poprzez trzy szlaki biochemiczne, w tym remetylację lub transsulfurację. Remetylacja obejmuje przyłączenie do homocysteiny grupy metylowej z 5-metylotetrahydrofolianu, produktu rozkładu kwasu foliowego, aby wytworzyć metioninę. [13] Witamina B12 jest ważnym czynnikiem w tym procesie, podobnie jak enzym MTHFR [14,15]. Transsulfuracja to przekształcanie homocysteiny do cysteiny. Proces ten jest nieodwracalny, a ważnym kofaktorem w tej przemianie jest witamina B6 [16,17]. W tym szlaku homocysteina łączy się z seryną, tworząc cystationinę, a następnie cysteinę. Później może brać ona udział w syntezie glutationu [18].

Homocysteina a mitochondria

Homocysteina indukuje uszkodzenie mitochondriów i hamuje wytwarzanie energii (ATP) [19]. Ponadto powoduje wyciek cytochromu C i zwiększenie ilości reaktywnych form tlenu [20].

Choroby związane z wysokim poziomem homocysteiny

Jeśli ilość wytworzonego aminokwasu jest większa od ilości metabolizowanej, przenika on do przestrzeni pozakomórkowej, gdzie ulega utlenieniu. Kiedy całkowite stężenie w osoczu krwi jest wyższe niż 15 μmol/l, mówi się o hiperhomocysteinemii.

Homocysteina uszkadza naczynia krwionośne

Już od wczesnych lat 90 wiadomo, że wysoki poziom homocysteiny (hiperhomocysteinemia) wpływa na uszkodzenia naczyń krwionośnych i związanych z nimi chorób [21]. Poziom homocysteiny we krwi u osób z chorobą wieńcową był znacznie wyższy niż u zdrowych pacjentów. Problem ten dotyczy zwłaszcza pacjentów ze zwiększonym ryzykiem miażdżycy i chorób wieńcowych [22,23] oraz naczyń mózgowych i tętnic obwodowych [24]. Homocysteina może powodować reakcję zapalną w naczyniowych komórkach poprzez stymulowanie produkcji białka zapalnego CRP [25]. Powodując rozwój stanów zapalnych w uszkodzonych naczyniach krwionośnych, homocysteina prowadzi do powstawania zakrzepów [26, 27].

Przyczynia się do udaru

Homocysteina uważana za czynnik ryzyka udaru [28]. Homocysteina aktywuje receptor NMDA i nasila syntezę NO^o oraz nadtlenoazotynu, powodując nadmierną stymulację neuronów. Dlatego wysoki poziom homocysteiny może zwiększać uszkodzenie neuronów podczas udaru mózgu [29].

Homocysteina sprzyja insulinooporności

Insulinooporności i podwyższony poziom homocysteiny towarzyszy innym chorobom. U pacjentów z PCOS i opornością na insulinę stwierdzono wyższy poziom homocysteiny [30]. Hiperhomocysteinemia występowała także u osób z nieprawidłowym wydalaniem albuminy z moczem opornych na insulinę [31].

Pogarsza retinopatię cukrzycową

U chorych na cukrzycę poziom homocysteiny pozostaje pozytywnie skorelowany z nasileniem zmian zwyrodnieniowych siatkówki, spowodowanych wysokim poziomem cukru we krwi [32].

Nasila uszkodzenia oksydacyjne

Wysokie poziomy homocysteiny mogą powodować obniżony poziom cysteiny. Brak tego aminokwasu obniża produkcję glutationu – silnego przeciwutleniacza prowadząc do zwiększonych uszkodzeń wolno rodnikowych [33].

Homocysteina i zdrowie mózgu

Homocysteina działa jako agonista receptorów glutaminianowych, w tym receptorów NMDA, powodując aktywację szlaków MAPK i p38 MAPK, które prowadzą do śmierci komórek neuronalnych. Homocysteina powoduje, także śmierć komórek w glejowe mózgu (rodzaj komórek odpornościowych w mózgu) [34]. W mózgu homocysteina indukuje uszkodzenie mitochondriów i tłumi wytwarzanie energii (ATP) oraz powoduje wyciek cytochromu C i reaktywnych form tlenu [35]. Homocysteina może zaburzać szczelność bariery krew-mózg i powodować płynu mózgowego [36]. Działając jako pobudzający neuroprzekaźnik dla receptorów NMDA, który może zwiększać stres oksydacyjny i powodować nieszczelność naczyń krwionośnych w mózgu [37, 38].

Homocysteina a depresja

Badania wykazały, że wysoki poziom homocysteiny jest skorelowany z niskim poziomem serotoniny (neuroprzekaźnika odpowiedzialnego za nastrój). Wysokie stężenia homocysteiny w surowicy może być związane z depresją u mężczyzn w średnim wieku [39]. Jedno z badań wykazało, że osoby z najwyższymi poziomami homocysteiny (> 12 µmol/L) mają zwykle niższe poziomy SAMe, substancji odżywczej, która jest niezbędna do produkcji neuroprzekaźników związanych z poprawą nastroju [40]. Niektórzy badacze spekulują, że depresja poporodowa (PPD) wiąże się tymczasowo z wysokimi poziomami homocysteiny, co widać w statystycznie znaczącym badaniu wykazującym pozytywny związek między poziomem homocysteiny i PPD [41]. Wykazano, że suplementacja witaminami B2, B6, B12 i kwasem foliowym skutecznie obniża poziom homocysteiny i zmniejsza objawy depresyjne [42].

Choroba Alzheimera

Wysoki poziomyhomocystein jest również związany ze spadkiem funkcji poznawczych i chorobą Alzheimera [43, 44]. Osoby starsze z podwyższonym poziomem homocysteiny we krwi mają wysokie ryzyko rozwoju demencji [45]. W innym badaniu dowiedziono, że osoby starsze z poziomem homocysteiny powyżej 14 µmol/l były prawie dwa razy bardziej narażone na rozwój choroby Alzheimera [46]. Z kolei w badaniu na modelu komórkowym i zwierzęcym wykazano, że homocysteina jest w stanie wywołać uszkodzenie neuronów poprzez nasilenie stresu oksydacyjnego (ponad czterokrotne), uszkodzenie DNA i aktywację czynników proapoptotycznych [47].

Choroba Parkinsona

Podwyższony poziom homocysteiny może powodować chorobę Parkinsona [48]. Leki na chorobę Parkinsona (L-Dopa) zwiększają poziom homocysteiny [49].

Migrena

Sugeruje się, że homocysteina może wiązać się z migreną poprzez stany zapalne, uszkodzenie naczyń krwionośnych i towarzyszący niedobór witamin z grupy B.  Stężenie homocysteiny w płynie mózgowym (płynie mózgowo-rdzeniowym) wzrasta u pacjentów z migreną [50]. Osoby z mutacjami w genach biorących udział w metabolizmie homocysteiny, takie jak mutacja MTHFR, częściej chorują na migrenę [51]. Suplementacja witaminy B zmniejsza nasilenie i częstotliwość ataków migreny [52].

Może powodować osteoporozę

Wysoka homocysteina jest czynnikiem ryzyka osteoporozy [53]. Homocysteina zmniejsza aktywność osteoblastów (komórek, które budują nowe tkanki kostne), a zwiększa aktywność osteoklastów (komórek degradujących tkankę kości) [54]. Ponadto zwiększa aktywność enzymu MMP (metaloproteinaz macierzy), które degradują zewnątrzkomórkową macierz kostną [55]. Homocysteina uszkadza hydroksyprolinę (ważny aminokwas dla kości) i kolagen [56].

Homocysteina a autoimmunologiczne zapalenie tarczycy

Poziom T-Hcy jest podwyższony w niedoczynności tarczycy [57]. U pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy stężenie homocysteiny w surowicy jest podwyższone [58]. Po leczeniu lewotyroksyną (syntetyczny T4) poziom homocysteiny w surowicy zmniejsza się [59]. Niedokrwistość złośliwa często występuje u pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy, co sugeruje, że niedobór witaminy B12 może prowadzić do podwyższonej homocysteiny i podatności na choroby tarczycy [60]. Optymalizacja funkcji tarczycy może pomóc obniżyć poziom homocysteiny, szczególnie w obecności odpowiedniego poziomu folianów [61].

Reumatoidalne zapalenie stawów

Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów mają podwyższony poziom homocysteiny. Stan ten wynika z niskiego poziomu folianów, witaminą B12 oraz wysokimi markerami stanu zapalnego: CRP i cystatyną C [62].

Łuszczyca

Osoby z łuszczycą, mają zwykle wysoki poziom homocysteiny we krwi i niski poziom kwasu foliowego [63]. Jedno z badań wykazało, że  wysoki poziom homocysteiny można uznać za jeden z czynników ryzyka u pacjentów z łuszczycą [64].

Reklama

Homocystein-Intercell Sprawdź

QuinoMit® Q10 Fluid – Ubichinol MSE Sprawdź

Witamina B12 MSE MAX Sprawdź

Witamina B12 MSE 250µg Sprawdź

Nowotwory

Komórki nowotworowe potrzebują dużo metioniny do produkcji białek. Zdrowe komórki mogą wytwarzać metioninę poprzez remetylację homocysteiny, ale komórki rakowe nie, dlatego pacjenci z rakiem zwykle mają podwyższony poziom homocysteiny [65, 66].

Czynniki podnoszące poziom homocysteiny

Oprócz chorób zapalnych związanych z wysoką homocysteiną istnieją również inne czynniki, które mogą zwiększać jej poziom.

Dieta wysokobiałkowa

Dieta bogata w metioninę np. z dużą zawartością mięsa może zwiększyć poziom homocysteiny we krwi [67].

Leki

Wysokie poziomy homocysteiny obserwuje się także u osób przyjmujących określone leki, w tym metotreksat w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, metformina w przypadku cukrzycy, cholestyramina w przypadku podwyższonych trójglicerydów we krwi oraz szereg leków przeciwpadaczkowych [68].

Niewydolność nerek

Nerki są odpowiedzialne za usuwanie homocysteiny z krwi [69,70]. Nerki pomagają również przekształcić homocysteinę w inne substancje [71]. Dlatego każde zmniejszenie czynności nerek powoduje kumulację homocysteiny. Nawet osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek mają podwyższony poziom homocysteiny [72,73,74]. Natomiast u osób z ciężką chorobą nerek poziom homocysteiny jest dużo bardziej podniesiony, ponadto występują u nich znacznie podwyższone wskaźnik chorób sercowo-naczyniowychm nawet 30-krotnie wyższe niż u osób zdrowych [75,76].

Czynniki genetyczne

Wrodzona homocystynuria

Osoby z rzadką chorobą genetyczną zwaną homocystynurią to rzadka choroba genetyczna w której, w wyniku mutacji enzym syntaza β-cystationionowa rozkładający homocysteinę jest nieaktywny, co prowadzi do jej gromadzenia. Chorzy narażeni są na ciężką chorobę sercowo-naczyniową [77].

Mutacje MTHFR

Gen MTHFR koduje enzym, reduktazę metylenotetrahydrofolianową, który pomaga przekształcić kwas foliowy w jego bioaktywną formę. Mutacja tego genu powoduje zmniejszoną aktywność MTHFR i gromadzenie się homocysteiny. [78] Różnice genetyczne w genie MTHFR powodują obniżoną aktywność wytwarzanego enzymu i są powiązane z szeregiem chorób, w tym zaburzeniami sercowo-naczyniowymi, wadami neurologicznymi, niektórymi postaciami raka, zaburzeniami psychicznymi, cukrzycą i powikłaniami ciąży [79, 80].

Dwie najczęstsze mutacje MTHFR (polimorfizmy) to:

• MTHFR C677T (Rs1801133). Mutacja ta (allel A) wiąże się ze zmniejszoną aktywnością enzymów, podwyższonym poziomem homocysteiny i zmienionym rozkładem kwasu foliowego [81]. U osób heterozygotycznych pod względem mutacji C677T w genie (z allelem „A”) aktywność enzymu maleje o 35%, a u  osób homozygotycznych (z allelem „AA”) nawet o 70%. [82]
• MTHFR A1298C (rs1801131). Łagodniejsza postać mutacji genu MTFHR niż C677T [83].

Zmniejszona aktywność enzymu MTHFR powoduje obniżoną konwersję aminokwasu homocysteiny do metioniny i akumulację homocysteiny we krwi [84].

Mutacje BHMT

Metylotransferaza betaina-homocysteina (BHMT) katalizuje konwersję betainy i homocysteiny do dimetyloglicyny i metioniny. Mutacja genu kodującego ten enzym może wpływać na metabolizm homocysteiny. [85]

Mutacje CBS

Gen CBS koduje enzym zwany beta-syntazą cystationiny. Enzym ten jest odpowiedzialny za wykorzystanie witaminy B6 do konwersji homocysteiny i seryny do cząsteczki zwanej cystationiną. Inny enzym przekształca cystationinę w cysteinę, która jest wykorzystywana do budowy białek lub jest rozkładana i wydalana z moczem. Mutacje w tym genie mogą powodować gromadzenie się homocysteiny i innych potencjalnie toksycznych związków we krwi [86].

Jak obniżyć poziom homocysteiny?

Poziom homocysteiny zmienia się w zależności od diety, stylu życia dlatego modyfikacja tych czynników może pomóc nam utrzymać jej odpowiedni poziom. Do najważniejszych czynników decydujących o jej poziomach należą:

Witaminy z grupy B i kwas foliowy

Najlepszym sposobem na zapobieganie wysokiego poziomu homocysteiny jest odpowiednie spożycie kwasu foliowego, witaminy B12 i witaminy B6. Witamina B6 i B12 są niezbędnymi kofaktorami metabolizmu homocysteiny [87]. Natomiast kwas foliowy jest rozkładany przez enzym MTFHR do 5-metylotetrahydrofolianu, który dostarcza grupę metylową potrzebną do metabolizmu homocysteiny do metioniny [88]. Badania pokazują, że niedobór którejkolwiek z tych witamin powoduje wzrost poziomu homocysteiny [89]. U osób z podwyższoną homocysteiną suplementacja tych witamin unormowała poziom homocysteiny [90]. Próbując obniżyć homocysteinę, ważne jest przyjmowanie 5-MTHF, aktywnej formy folianu metylu. 5-MTHF prawie 7 krotnie lepiej podnosi poziom kwasu foliowego we krwi niż zwykły, nieaktywny kwas foliowy [91]. Jedno z badań wykazało, że 113mcg / dobę 5 – MTHF obniżyło poziomy homocysteiny o średnio 14,6% w ciągu 24 tygodni [92].

Źródła grupy metylowej

Niedobór grupy metylowej hamuje rozkładanie homocysteiny i podnosi jej poziom, dlatego skuteczna okazuje się suplementacja donorami metylowymi, takimi jak cholina i betaina. Badania na zwierzętach z wysoką homocysteinę dowodzą skuteczności stosowania choliny i betainy [93, 94].

Estrogen

Wyższy poziom estrogenu wiąże się z niższym poziomem homocysteiny [95]. Potwierdzają to badania u kobiet w ciąży, w okresie przedmenopauzalnym i pomenopauzalnym stosujące estrogenową terapię zastępczą [96]. Między innymi dlatego terapia estrogenowa obniża także ryzyko sercowo-naczyniowe [97]. Dowody sugerują, że estrogen może przyczyniać się do obniżenia poziomu homocysteiny poprzez modulowanie metabolizmu aminokwasów, w tym zwłaszcza metioniny [98].

Badanie poziomu homocysteiny

Poziom homocysteiny w osoczu krwi nie powinien przekraczać 10 µmol/l [99]. Poziom homocysteiny powyżej 15 µmol /L wiąże się z jeszcze większym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych [100, 101]. Większość homocysteiny we krwi jest związana z białkami [102]. Pomiar całkowitej homocysteiny we krwi jest dosyć skomplikowany, ponieważ homocysteina uwalniana jest z komórek krwi nawet po pobraniu. Dlatego poziom homocysteiny w próbkach krwi wzrasta już po godzinie od pobrania krwi [103, 104]. Z tego powodu bardzo ważne jest, aby w laboratorium usunięto komórki krwi z próbki przez wirowanie w ciągu 30 minut od pobrania krwi.

Posiłek o wysokiej zawartości białka może znacznie zwiększyć poziom homocysteiny, dlatego przed badaniem należy być na czczo [105]. Podwyższony poziom homocysteiny informuje zazwyczaj o niedoborze kwasu foliowego, witaminy B12 i/lub B6, dlatego warto dodatkowo wykonać pomiary poziomu tych witamin.