Homocysteina – jak wpływa na zdrowie?

Dlaczego nadmiar homocysteiny w organizmie jest szkodliwy? Czym grozi jej podwyższony poziom i w jaki sposób można go obniżyć?

Homocysteina - jak wpływa na zdrowie?

Wysoki poziom homocysteiny jest związany z wieloma problemami zdrowotnymi, w tym chorobami tarczycy, chorobami serca, depresją, udarem, chorobami autoimmunologicznymi, procesami neurodegeneracyjnymi. Przedstawiamy sposób, w jaki można obniżyć poziom homocysteiny.

Czym jest homocysteina?

Homocysteina powstaje we wnętrzu komórek z S-adenozylometioniny (SAM) zwanej „aktywną metioniną” [1]. Nadmiar homocysteiny jest toksyczny i odgrywa rolę markera ryzyka wielu chorób przewlekłych w tym chorób serca, udaru, chorób autoimmunologicznych, raka, a także chorób neurodegeneracyjnych.

Dlaczego wysoki poziom homocysteiny jest szkodliwy?

Uważa się, że homocysteina jest toksyczna z następujących powodów:

  • prowadzi do homocysteinylowania białek i ich dezaktywacji [2,3],
  • nasial stres oksydacyjny [4],
  • uszkadza DNA [5,6].

Homocysteinylacja (przyłączenie homocysteiny do białek)

W przypadku nadmiaru homocysteiny może ona przyłączać się do białek i zmieniać ich strukturę. W ten sposób dochodzi do powstania tiolaktonu homocysteiny (HCTL). Przemiana homocysteiny w HCTL ulega nasileniu w warunkach upośledzenia innych szlaków metabolizmu homocysteiny (transsulfuracji i remetylacj), na skutek genetycznie uwarunkowanych zaburzeń aktywności enzymów katalizujących te reakcje lub w efekcie niedoboru kofaktorów: kwasu foliowego, witaminy B12 lub B6 [7]. 

Tiolakton homocysteiny może przyłączać się do wielu rodzajów białek, w tym: hemoglobiny, albuminy, immunoglobulin (przeciwciał), LDL, HDL, transferryny i fibrynogenu [8].

W badaniu na modelu zwierzęcym udowodniono, że tiolakton homocysteiny może hamować ATPazę Na+ / K+ (enzym odpowiedzialny za przewodzenie sygnałów nerwowych) w mózgu szczurów, co oznacza, że ​​może zakłócać funkcjonowanie neuronów [9].

Te zmodyfikowane białka mogą aktywować geny zaangażowane w rozwój miażdżycy tętnic i chorób sercowo-naczyniowych [10].

Układ odpornościowy może również nie rozpoznać tych zmodyfikowanych białek i zacząć je atakować, co prowadzi do autoimmunizacji i procesów zapalnych. Ponadto przyłączenie homocysteiny do naczyń krwionośnych może uszkodzić ściany naczyń krwionośnych [11].

Homocysteina zwiększa stres oksydacyjny

Grupy chemiczne w homocysteinie mogą wpływać na ogólny potencjał elektryczny białek i komórek oraz zwiększać stres oksydacyjny w komórkach.

Ponadto wykazano, że modyfikacja białka przez tiolakton (HTL) jest kolejną przyczyną toksyczności homocysteiny. Ten mechanizm, określany jako „homocysteinylacja białka”, znany jest z tego, że powoduje denaturację białka, inaktywację enzymu, a nawet tworzenie amyloidu.

Może to prowadzić do zwiększonej toksyczności komórkowej i nieprawidłowego fałdowania białek, co jest związane z chorobami neurodegeneracyjnymi [12].

Metabolizm homocysteiny

Homocysteina jest przekształcana w mniej toksyczne i bardziej użyteczne aminokwasy poprzez trzy szlaki biochemiczne, w tym remetylację lub transsulfurację:

Remetylacja obejmuje przyłączenie do homocysteiny grupy metylowej z 5-metylotetrahydrofolianu, produktu rozkładu kwasu foliowego, aby wytworzyć metioninę. [13]

Witamina B12 jest ważnym czynnikiem w tym procesie, podobnie jak enzym MTHFR [14,15].

Transsulfuracja to przekształcanie homocysteiny do cysteiny. Proces ten jest nieodwracalny, a ważnym kofaktorem w tej przemianie jest witamina B6 [16,17]. W tym szlaku homocysteina łączy się z seryną, tworząc cystationinę, a następnie cysteinę. Później może brać ona udział w syntezie glutationu [18].

Homocysteina a mitochondria

Homocysteina indukuje uszkodzenie mitochondriów i hamuje wytwarzanie energii (ATP) [19]. Ponadto powoduje wyciek cytochromu C i zwiększenie ilości reaktywnych form tlenu [20].

Choroby związane z wysokim poziomem homocysteiny

Jeśli ilość wytworzonego aminokwasu jest większa od ilości metabolizowanej, przenika on do przestrzeni pozakomórkowej, gdzie ulega utlenieniu. Kiedy całkowite stężenie w osoczu krwi jest wyższe niż 15 μmol/l, mówi się o hiperhomocysteinemii.

Homocysteina uszkadza naczynia krwionośne

Już od wczesnych lat 90 wiadomo, że wysoki poziom homocysteiny (hiperhomocysteinemia) wpływa na uszkodzenia naczyń krwionośnych i związanych z nimi chorób [21]. Poziom homocysteiny we krwi u osób z chorobą wieńcową był znacznie wyższy niż u zdrowych pacjentów. Problem ten dotyczy zwłaszcza pacjentów ze zwiększonym ryzykiem miażdżycy i chorób wieńcowych [22,23] oraz naczyń mózgowych i tętnic obwodowych [24].

Homocysteina może powodować reakcję zapalną w naczyniowych komórkach poprzez stymulowanie produkcji białka zapalnego CRP [25]. Powodując rozwój stanów zapalnych w uszkodzonych naczyniach krwionośnych, homocysteina prowadzi do powstawania zakrzepów [26, 27].

Przyczynia się do udaru

Homocysteina uważana za czynnik ryzyka udaru [28]. Homocysteina aktywuje receptor NMDA i nasila syntezę NOo oraz nadtlenoazotynu, powodując nadmierną stymulację neuronów. Dlatego wysoki poziom homocysteiny może zwiększać uszkodzenie neuronów podczas udaru mózgu [29].

Homocysteina sprzyja insulinooporności

Insulinooporności i podwyższony poziom homocysteiny towarzyszy innym chorobom. U pacjentów z PCOS i opornością na insulinę stwierdzono wyższy poziom homocysteiny [30]. Hiperhomocysteinemia występowała także u osób z nieprawidłowym wydalaniem albuminy z moczem opornych na insulinę [31].

Pogarsza retinopatię cukrzycową

U chorych na cukrzycę poziom homocysteiny pozostaje pozytywnie skorelowany z nasileniem zmian zwyrodnieniowych siatkówki, spowodowanych wysokim poziomem cukru we krwi [32].

Nasila uszkodzenia oksydacyjne

Wysokie poziomy homocysteiny mogą powodować obniżony poziom cysteiny.

Brak tego aminokwasu obniża produkcję glutationu – silnego przeciwutleniacza prowadząc do zwiększonych uszkodzeń wolno rodnikowych [33].

Homocysteina i zdrowie mózgu

Homocysteina działa jako agonista receptorów glutaminianowych, w tym receptorów NMDA, powodując aktywację szlaków MAPK i p38 MAPK, które prowadzą do śmierci komórek neuronalnych.

Homocysteina powoduje, także śmierć komórek w glejowe mózgu (rodzaj komórek odpornościowych w mózgu) [34].

W mózgu homocysteina indukuje uszkodzenie mitochondriów i tłumi wytwarzanie energii (ATP) oraz powoduje wyciek cytochromu C i reaktywnych form tlenu [35].

Homocysteina może zaburzać szczelność bariery krew-mózg i powodować płynu mózgowego [36]. Działając jako pobudzający neuroprzekaźnik dla receptorów NMDA, który może zwiększać stres oksydacyjny i powodować nieszczelność naczyń krwionośnych w mózgu [37, 38].

Homocysteina a depresja

Badania wykazały, że wysoki poziom homocysteiny jest skorelowany z niskim poziomem serotoniny (neuroprzekaźnika odpowiedzialnego za nastrój). Wysokie stężenia homocysteiny w surowicy może być związane z depresją u mężczyzn w średnim wieku [39].

Jedno z badań wykazało, że osoby z najwyższymi poziomami homocysteiny (> 12 µmol/L) mają zwykle niższe poziomy SAMe, substancji odżywczej, która jest niezbędna do produkcji neuroprzekaźników związanych z poprawą nastroju [40].

Niektórzy badacze spekulują, że depresja poporodowa (PPD) wiąże się tymczasowo z wysokimi poziomami homocysteiny, co widać w statystycznie znaczącym badaniu wykazującym pozytywny związek między poziomem homocysteiny i PPD [41].

Wykazano, że suplementacja witaminami B2, B6, B12 i kwasem foliowym skutecznie obniża poziom homocysteiny i zmniejsza objawy depresyjne [42].

Choroba Alzheimera

Wysoki poziomyhomocystein jest również związany ze spadkiem funkcji poznawczych i chorobą Alzheimera [43, 44]. Osoby starsze z podwyższonym poziomem homocysteiny we krwi mają wysokie ryzyko rozwoju demencji [45].

W innym badaniu dowiedziono, że osoby starsze z poziomem homocysteiny powyżej 14 µmol/l były prawie dwa razy bardziej narażone na rozwój choroby Alzheimera [46].

Z kolei w badaniu na modelu komórkowym i zwierzęcym wykazano, że homocysteina jest w stanie wywołać uszkodzenie neuronów poprzez nasilenie stresu oksydacyjnego (ponad czterokrotne), uszkodzenie DNA i aktywację czynników proapoptotycznych [47].

Choroba Parkinsona

Podwyższony poziom homocysteiny może powodować chorobę Parkinsona [48]. Leki na chorobę Parkinsona (L-Dopa) zwiększają poziom homocysteiny [49].

Migrena

Sugeruje się, że homocysteina może wiązać się z migreną poprzez stany zapalne, uszkodzenie naczyń krwionośnych i towarzyszący niedobór witamin z grupy B.  Stężenie homocysteiny w płynie mózgowym (płynie mózgowo-rdzeniowym) wzrasta u pacjentów z migreną [50].

Osoby z mutacjami w genach biorących udział w metabolizmie homocysteiny, takie jak mutacja MTHFR, częściej chorują na migrenę [51]. Suplementacja witaminy B zmniejsza nasilenie i częstotliwość ataków migreny [52].

Może powodować osteoporozę

Wysoka homocysteina jest czynnikiem ryzyka osteoporozy [53]. Homocysteina zmniejsza aktywność osteoblastów (komórek, które budują nowe tkanki kostne), a zwiększa aktywność osteoklastów (komórek degradujących tkankę kości) [54].

Ponadto zwiększa aktywność enzymu MMP (metaloproteinaz macierzy), które degradują zewnątrzkomórkową macierz kostną [55]. Homocysteina uszkadza hydroksyprolinę (ważny aminokwas dla kości) i kolagen [56].

Homocysteina a autoimmunologiczne zapalenie tarczycy

Poziom T-Hcy jest podwyższony w niedoczynności tarczycy [57].

U pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy stężenie homocysteiny w surowicy jest podwyższone [58]. Po leczeniu lewotyroksyną (syntetyczny T4) poziom homocysteiny w surowicy zmniejsza się [59].

Niedokrwistość złośliwa często występuje u pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy, co sugeruje, że niedobór witaminy B12 może prowadzić do podwyższonej homocysteiny i podatności na choroby tarczycy [60].

Optymalizacja funkcji tarczycy może pomóc obniżyć poziom homocysteiny, szczególnie w obecności odpowiedniego poziomu folianów [61].

Reumatoidalne zapalenie stawów

Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów mają podwyższony poziom homocysteiny. Stan ten wynika z niskiego poziomu folianów, witaminą B12 oraz wysokimi markerami stanu zapalnego: CRP i cystatyną C [62].

Łuszczyca

Osoby z łuszczycą, mają zwykle wysoki poziom homocysteiny we krwi i niski poziom kwasu foliowego [63]. Jedno z badań wykazało, że  wysoki poziom homocysteiny można uznać za jeden z czynników ryzyka u pacjentów z łuszczycą [64].

Nowotwory

Komórki nowotworowe potrzebują dużo metioniny do produkcji białek. Zdrowe komórki mogą wytwarzać metioninę poprzez remetylację homocysteiny, ale komórki rakowe nie, dlatego pacjenci z rakiem zwykle mają podwyższony poziom homocysteiny [65, 66].

Czynniki podnoszące poziom homocysteiny

Oprócz chorób zapalnych związanych z wysoką homocysteiną istnieją również inne czynniki, które mogą zwiększać jej poziom.

Dieta wysokobiałkowa

Dieta bogata w metioninę np. z dużą zawartością mięsa może zwiększyć poziom homocysteiny we krwi [67].

Leki

Wysokie poziomy homocysteiny obserwuje się także u osób przyjmujących określone leki, w tym metotreksat w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, metformina w przypadku cukrzycy, cholestyramina w przypadku podwyższonych trójglicerydów we krwi oraz szereg leków przeciwpadaczkowych [68].

Niewydolność nerek

Nerki są odpowiedzialne za usuwanie homocysteiny z krwi [69,70].

Nerki pomagają również przekształcić homocysteinę w inne substancje [71]. Dlatego każde zmniejszenie czynności nerek powoduje kumulację homocysteiny.

Nawet osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek mają podwyższony poziom homocysteiny [72,73,74].

Natomiast u osób z ciężką chorobą nerek poziom homocysteiny jest dużo bardziej podniesiony, ponadto występują u nich znacznie podwyższone wskaźnik chorób sercowo-naczyniowychm nawet 30-krotnie wyższe niż u osób zdrowych [75,76].

Czynniki genetyczne

Wrodzona homocystynuria

Osoby z rzadką chorobą genetyczną zwaną homocystynurią to rzadka choroba genetyczna w której, w wyniku mutacji enzym syntaza β-cystationionowa rozkładający homocysteinę jest nieaktywny, co prowadzi do jej gromadzenia. Chorzy narażeni są na ciężką chorobę sercowo-naczyniową [77].

Mutacje MTHFR

Gen MTHFR koduje enzym, reduktazę metylenotetrahydrofolianową, który pomaga przekształcić kwas foliowy w jego bioaktywną formę.

Mutacja tego genu powoduje zmniejszoną aktywność MTHFR i gromadzenie się homocysteiny. [78]

Różnice genetyczne w genie MTHFR powodują obniżoną aktywność wytwarzanego enzymu i są powiązane z szeregiem chorób, w tym zaburzeniami sercowo-naczyniowymi, wadami neurologicznymi, niektórymi postaciami raka, zaburzeniami psychicznymi, cukrzycą i powikłaniami ciąży [79, 80].

Dwie najczęstsze mutacje MTHFR (polimorfizmy) to:

  • MTHFR C677T (Rs1801133). Mutacja ta (allel A) wiąże się ze zmniejszoną aktywnością enzymów, podwyższonym poziomem homocysteiny i zmienionym rozkładem kwasu foliowego [81]. U osób heterozygotycznych pod względem mutacji C677T w genie (z allelem „A”) aktywność enzymu maleje o 35%, a u  osób homozygotycznych (z allelem „AA”) nawet o 70%. [82]
  • MTHFR A1298C (rs1801131). Łagodniejsza postać mutacji genu MTFHR niż C677T [83].

Zmniejszona aktywność enzymu MTHFR powoduje obniżoną konwersję aminokwasu homocysteiny do metioniny i akumulację homocysteiny we krwi [84].

Mutacje BHMT

Metylotransferaza betaina-homocysteina (BHMT) katalizuje konwersję betainy i homocysteiny do dimetyloglicyny i metioniny. Mutacja genu kodującego ten enzym może wpływać na metabolizm homocysteiny. [85]

Mutacje CBS

Gen CBS koduje enzym zwany beta-syntazą cystationiny. Enzym ten jest odpowiedzialny za wykorzystanie witaminy B6 do konwersji homocysteiny i seryny do cząsteczki zwanej cystationiną. Inny enzym przekształca cystationinę w cysteinę, która jest wykorzystywana do budowy białek lub jest rozkładana i wydalana z moczem.

Mutacje w tym genie mogą powodować gromadzenie się homocysteiny i innych potencjalnie toksycznych związków we krwi [86].

Jak obniżyć poziom homocysteiny?

Poziom homocysteiny zmienia się w zależności od diety, stylu życia dlatego modyfikacja tych czynników może pomóc nam utrzymać jej odpowiedni poziom. Do najważniejszych czynników decydujących o jej poziomach należą:

Witaminy z grupy B i kwas foliowy

Najlepszym sposobem na zapobieganie wysokiego poziomu homocysteiny jest odpowiednie spożycie kwasu foliowego, witaminy B12 i witaminy B6.

Witamina B6 i B12 są niezbędnymi kofaktorami metabolizmu homocysteiny [87]. Natomiast kwas foliowy jest rozkładany przez enzym MTFHR do 5-metylotetrahydrofolianu, który dostarcza grupę metylową potrzebną do metabolizmu homocysteiny do metioniny [88].

Badania pokazują, że niedobór którejkolwiek z tych witamin powoduje wzrost poziomu homocysteiny [89].

U osób z podwyższoną homocysteiną suplementacja tych witamin unormowała poziom homocysteiny [90].

Próbując obniżyć homocysteinę, ważne jest przyjmowanie 5-MTHF, aktywnej formy folianu metylu. 5-MTHF prawie 7 krotnie lepiej podnosi poziom kwasu foliowego we krwi niż zwykły, nieaktywny kwas foliowy [91].

Jedno z badań wykazało, że 113mcg / dobę 5 – MTHF obniżyło poziomy homocysteiny o średnio 14,6% w ciągu 24 tygodni [92].

Źródła grupy metylowej

Niedobór grupy metylowej hamuje rozkładanie homocysteiny i podnosi jej poziom, dlatego skuteczna okazuje się suplementacja donorami metylowymi, takimi jak cholina i betaina.

Badania na zwierzętach z wysoką homocysteinę dowodzą skuteczności stosowania choliny i betainy [93, 94].

Estrogen

Wyższy poziom estrogenu wiąże się z niższym poziomem homocysteiny [95].

Potwierdzają to badania u kobiet w ciąży, w okresie przedmenopauzalnym i pomenopauzalnym stosujące estrogenową terapię zastępczą [96]. Między innymi dlatego terapia estrogenowa obniża także ryzyko sercowo-naczyniowe [97].

Dowody sugerują, że estrogen może przyczyniać się do obniżenia poziomu homocysteiny poprzez modulowanie metabolizmu aminokwasów, w tym zwłaszcza metioniny [98].

Badanie poziomu homocysteiny

Poziom homocysteiny w osoczu krwi nie powinien przekraczać 10 µmol/l [99]. Poziom homocysteiny powyżej 15 µmol /L wiąże się z jeszcze większym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych [100, 101]. Większość homocysteiny we krwi jest związana z białkami [102]. Pomiar całkowitej homocysteiny we krwi jest dosyć skomplikowany, ponieważ homocysteina uwalniana jest z komórek krwi nawet po pobraniu. Dlatego poziom homocysteiny w próbkach krwi wzrasta już po godzinie od pobrania krwi [103, 104]. Z tego powodu bardzo ważne jest, aby w laboratorium usunięto komórki krwi z próbki przez wirowanie w ciągu 30 minut od pobrania krwi.

Posiłek o wysokiej zawartości białka może znacznie zwiększyć poziom homocysteiny, dlatego przed badaniem należy być na czczo [105]. Podwyższony poziom homocysteiny informuje zazwyczaj o niedoborze kwasu foliowego, witaminy B12 i/lub B6, dlatego warto dodatkowo wykonać pomiary poziomu tych witamin.

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3078648/
  2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17285228/
  3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16702349/
  4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10419887/
  5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16967206/
  6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11432446/
  7. http://dl.cm-uj.krakow.pl:8080/Content/793/PDF/Przeciwciala%20przeciwko%20homocysteinylowanym%20bialkom.pdf
  8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19261978/
  9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19224340/
  10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25802182/
  11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15131313/
  12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26318987/
  13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3078648/
  14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3078648/
  15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10448523/
  16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3078648/
  17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10448523/
  18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12631446/
  19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25194713/
  20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25194713/
  21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24966483/
  22. https://emedicine.medscape.com/article/1950759-overview#aw2aab6b3
  23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8479518/
  24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8479518/
  25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17225194/
  26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25016361/
  27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24928335/
  28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24748879/
  29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4326479/
  30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4575758/
  31. https://care.diabetesjournals.org/content/24/8/1403.short
  32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27994434/
  33. https://academic.oup.com/cardiovascres/article/53/3/577/325910#ref-44
  34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25804098/
  35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25194713/
  36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16189268/
  37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18080868/
  38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23237596/
  39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15585771/
  40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10896698/
  41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24309856/
  42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21771745/
  43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10746355/
  44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11589919/
  45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11589919/
  46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11844848/
  47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24867323/
  48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27732886/
  49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27318154/
  50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24613517/
  51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27191890/
  52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24613517/
  53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27859269/
  54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3951268/
  55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3951268/
  56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3951268/
  57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10646653/
  58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28038798/
  59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21745107/
  60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25936607/
  61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10646653/
  62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26690891/
  63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17107384/
  64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20943063/
  65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10206314/
  66. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S000989810200092X?via%3Dihub
  67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19204075/
  68. https://link.springer.com/article/10.2165/00003495-200262040-00005
  69. https://www.kidneyinternational-online.org/article/S0085-2538(15)30790-0/fulltext
  70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9359866/
  71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16197295/
  72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16221223/
  73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12234312/
  74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10987584/
  75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10405218/
  76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16395265/
  77. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2795104/
  78. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/2734/homocystinuria-due-to-mthfr-deficiency
  79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26149435/
  80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19967264/
  81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19144510/
  82. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM200104123441517
  83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19144510/
  84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19967264/
  85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9281325/
  86. https://medlineplus.gov/genetics/gene/cbs/
  87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10926922/
  88. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3078648/
  89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10926922/
  90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19967264/
  91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14769778/
  92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12600857/
  93. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1271/bbb.70791
  94. https://www.hindawi.com/journals/tswj/2014/904501/
  95. https://academic.oup.com/aje/article/152/2/140/87691?ijkey=9af1c5df1f02e1d9d868699e9e3c0be3fbcbb354&keytype2=tf_ipsecsha
  96. https://europepmc.org/article/med/9622279
  97. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4424426/
  98. https://academic.oup.com/cardiovascres/article/53/3/577/325910
  99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15159287/
  100. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199707243370403#t=article
  101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1640615/
  102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7749831/
  103. https://academic.oup.com/clinchem/article-abstract/39/9/1764/5647208
  104. https://www.cdc.gov/nchs/data/nhanes/nhanes_03_04/l06_c_met_homocysteine.pdf
  105. https://academic.oup.com/ajcn/article/82/3/553/4862967