Jak wspomóc Pacjentów z mitochondriopatiami pierwotnymi?

Analiza na przykładzie zespołu Leigha, MERRF oraz MELAS

Jak wspomóc Pacjentów z mitochondriopatiami pierwotnymi?

Wrodzone zaburzenia funkcjonowania mitochondriów czyli tak zwane mitchondriopatie pierwotne wynikają z mutacji genetycznych mitochondrialnego DNA (mtDNA) lub tych mutacji RNA bądź DNA jądra, które bezpośrednio wpływają na mechanizmy związane z mitochondrialną produkcją energii, a w szczególności z cyklem fosforylacji oksydacyjnej (OX-PHOS). Mitochondriopatie pierwotne mogą być dziedziczone ze strony matki lub mieć charakter de novo [1].

Dzisiaj przyjrzymy się bliżej trzem najczęściej diagnozowanym rodzajom mitochondriopatii pierwotnych, to jest zespołowi Leigha, zespołowi MELAS oraz MERRF, a także spróbujemy odpowiedzieć sobie na pytanie, w jaki sposób medycyna mitochondrialna oraz nieodłącznie związana z nią Mitodieta mogą wesprzeć terapię takich pacjentów.

Zespół Leigha

Patofizjologia:

Najczęstsza przyczyna choroby to blokada pracy I lub IV kompleksu łańcucha oddechowego.

W ramach badań diagnostycznych można stwierdzić obecność mutacji genów NDUFS1, MT-ND1, mutację dehydrogenazy NADH (I kompleksu łańcucha oddechowego), mutację genu COX (mutacje oksydazy cytochromu C, IV kompleksu łańcucha oddechowego), mutację genu SURF1 lub mutacje DNA jądra, które z kolei negatywnie wpływają na mtDNA.

Objawy zespołu Leigha pojawiają się najczęściej w pierwszym roku życia i obejmują zaburzenia mielinizacji komórek nerwowych oraz nerwów obwodowych, ataksję (brak kontroli nad wykonywanymi ruchami), dystonię (mimowolne skręcanie i wyginanie części ciała), zanik nerwu wzrokowego, zaburzenia psychomotoryczne, opóźnienie rozwoju, silne zaburzenia oddychania, neuropatię obwodową oraz objawy piramidowe czyli m. in. osłabienie oraz wiotkość mięśni, niedowłady, wzmożoną spastyczność mięśniową czy zanik niektórych odruchów [2]. Niektórzy pacjenci z zespołem Leigha cierpią dodatkowo z powodu nawracających ataków epilepsji [6].

Zespołowi Leigha często towarzyszy upośledzenie funkcji dehydrogenazy pirogronianowej (PDH), endogennej biosyntezy koenzymu Q10 oraz enzymu biotynidaza, co zwiększa zapotrzebowanie organizmu odpowiednio na kofaktory PDH, koenzym Q10 i biotynę [3].

Uwagi dotyczące terapii mitochondrialnej i postępowania z Pacjentem:

Pacjentom z zespołem Leigha zaleca się w szczególności suplementację witaminą B1 (tiaminą), ryboflawiną, biotyną oraz koenzymem Q10 jak również dietę wysokotłuszczową oraz bogatą w naturalne źródła substancji alkalizujących, na przykład cytrynianów (dla zrównoważenia kwasicy metabolicznej). Koenzym Q10 powinien być podawany w jego najbardziej bioaktywnej postaci czyli w formie zredukowanego ubichinolu. Dieta bogata w tłuszcz a uboga w węglowodany ma na celu możliwą optymalizację produkcji energii i zapobiega nasilaniu kwasicy mleczanowej w organizmie (o samym nadmiarze kwasu mlekowego na poziomie komórkowym przeczytasz więcej w dalszej części artykułu).

Wsparcie dehydrogenazy pirogronianowej oraz I i IV łańcucha oddechowego

Terapia pacjentów z zespołem Leigha powinna obejmować również szczególną dbałość o cały łańcuch oddechowy pacjenta, tak aby maksymalnie wspomóc jego ograniczoną mutacjami wydajność. W szczególności chodzi tutaj o I oraz IV kompleks łańcucha oddechowego oraz dehydrogenazę pirogronianową, jako enzymu limitującego dostarczanie substratów niezbędnych dla przebiegu reakcji fosforylacji oksydacyjnej.

  1. I kompleks łańcucha oddechowego

Przypomnijmy, kompleks I pracuje na NADH i przenosi cząstki jonów na ubichinon (koenzym Q10). Jednocześnie kompleks I posiada centrum żelazowo – siarkowe, jest więc wrażliwy na działanie NO (żelazo jako metal przejściowy łatwo ulega utlenieniu i cechuje się wysoką podatnością na działanie rodników).

Jak stwierdza doktor Kuklinski, działanie I kompleksu blokuje deficyt glutationu (GSH) a pośrednio – stres nitrozacyjny, ponieważ tlenek azotu (NO) powoduje utlenianie glutationu co prowadzi do dezaktywacji GSH [8]. Z tego względu istotnym elementem mitochondrialnego wsparcia pacjentów z zespołem Leigha jest dostarczanie organizmowi substratów do syntezy glutationu oraz (ew. dożylne) podawanie samego GSH.

uwaga: działanie kompleksu I hamują też takie substancje jak:

mobarbital (barbituran), rotenon (środek owadobójczy, w Polsce zakazany, uwaga na produkty importowane z EU), pierycydyna A (antybiotyk)

Ważne: Ponieważ do prawidłowego działania I kompleksu niezbędne jest również NADH, pacjenci z zespołem Leigha mogą skorzystać z ostrożnej suplementacji witaminą B3 (amid kwasu nikotynowego).

  1. IV kompleks łańcucha oddechowego czyli kompleks oksydazy cytochromowej

IV kompleks katalizuje reakcję między cytochromem C oraz tlenem. Cytochrom C to białko, w którego skład wchodzi aminokwas cysteina a także grupa hemowa, stąd pacjenci z zespołem MERRF mogą skorzystać również z suplementacji N-acetylocysteiny.

Silnymi inhibitorami IV kompleksu łańcucha oddechowego są cyjanki (stosowane m. in. w nawozach sztucznych, w naturze występujące głównie w pestkach śliwek czy gorzkich migdałach, ale także w manioku) oraz siarczki, tlenek węgla CO i substancje chemiczne zawierające związki azotu N3 – azydki (stosowane przy produkcji amunicji). Czynności oksydazy cytochromowej ograniczają również niedobory żelaza w organizmie.

  1. Kompleks dehydrogenazy pirogronianowej PDH

Dzięki aktywności tego kompleksu enzymatycznego pozyskany z glukozy pirogronian może zostać włączony do mitochondrialnego cyklu Krebsa jako acetylo – koenzym A. Bez sprawnego działania tego enzymu pirogronian nie może posłużyć organizmowi jako źródło energii, a powstały w ten sposób nadmiar pirogronianu ulega przekształceniu do kwasu mlekowego, co blokuje dodatkowo pracę mitochondriów (czytaj niżej).

Kofaktorem PDH jest pirofosforan tiaminy – aktywna postać witaminy B1. To właśnie dlatego, suplementacja tiaminy przynosi u części pacjentów pewną poprawę stanu zdrowia.

Silnym inhibitorem kompleksu dehydrogenaza pirogronianowa są związki arsenu [14].

Zespół MELAS

Patofizjologia:

Zespół MELAS to inaczej miopatia mitochondrialna, encefalopatia, kwasica mleczanowa,  występowanie incydentów podobnych do udarów, (ang. mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes), i stanowi wynik mutacji w obrębie mtDNA, na przykład w genach: MT-TL1, MTTQ, MTTK, MTTH. Ewentualnie, przyczynę choroby mogą stanowić mutacje samego RNA.

Zespół MELAS może przybierać u dotkniętych nim osób różną postać – od najłagodniejszej formy przypominającej cukrzycę typu 2 do bardzo ciężkiej z nawracającymi napadami podobnymi do udaru mózgu, kwasicą mleczanową oraz kardiomiopatią [3]. Chorobie często towarzyszy postępująca utrata zdolności kognitywnych, zespół przewlekłego zmęczenia a także encefalopatia czyli uszkodzenia mózgowia [15].

Uwagi dotyczące terapii i postępowania z Pacjentem:

DiMauro et al., 2006 zaproponował następującą formę terapeutycznego wsparcia osób, cierpiących z powodu zespolu MELAS [10]:

  • usuwanie szkodliwych metabolitów oraz optymalizacja nieuszkodzonych procesów produkcji energii (tiamina, L-karnityna, tauryna, kreatyna)
  • obejście blokad występujących w obrębie łańcucha oddechowego (przy pomocy ryboflawiny, koenzymu Q10, witaminy C, tiaminy, witaminy K, kwasu dichlorooctowego
  • wsparcie produkcji ATP (L-karnityna, wszystkie izomery witaminy E, koenzym Q10)
  • prewencja stresu oksydacyjnego (wsparcie bufora antyoksydacyjnego: witamina E, witamina C, tauryna, koenzym Q10, kwas glutationowy, karnityna, kwas alfa-liponowy (ale nie u wszystkich!)
  • pobudzanie biogenezy mitochondriów poprzez stymulację syrtuin SIRT (resweratol);
  • pobudzanie autofagii (syrtuiny, spermidyna)
  • doustne podawanie argininy (aminokwasu względnie egzogennego), w celu uniknięcia ataków przypominających udar mózgu.

Podobne podejście, pozostające w zgodzie z założeniami medycyny mitochondrialnej, sugerują również inne opracowania naukowe [9].

Zespół MERRF

Patofizjologia:

Typowo pierwszym objawem zespołu MERRF (padaczka miokloniczna z poszarpanymi czerwonymi włóknami, ang. myoclonic epilepsy with ragged-red fibers), są mioklonie (mimowolne ruchy mięśni), do których dołączają stopniowo ataki epilepsji, ataksja, słabość mięśni oraz utrata zdolności kognitywnych i demencja (neurodegeneracja). Innym częstym symptomem choroby jest kardiomiopatia, której towarzyszą zaburzenia rytmu pracy serca – zespół Wolffa-Parkinsona-White’a [11].

Najczęstszą przyczyną zespołu MERRF są mutacje w obrębie mitochondrialnego DNA (mtDNA), a konkretniej w obrębie genu MT-TK – tego rodzaju mutacja stanowi aż 90% przypadków choroby.

Uwagi dotyczące terapii i postępowania z Pacjentem:

Pacjentom zalecana jest terapia mitochondrialna, obejmująca w szczególności witaminę B1, B6, B12, L-karnitynę oraz koenzym Q10.

Tabela 1. Porównanie objawów klinicznych zespołu MERFF oraz MELAS [4]:

Tab.1.

Objaw

Zespół MERRF

Zespół MELAS

Mioklonie/mimowolne krótkotrwałe skurcze ciała

tak

nie

Ataksja

tak

nie

Słabość mięśni

tak

tak

Epizodyczne wymioty

nie

tak

Obecność poszarpanych czerwonych włókien

tak

tak

Kwasica mleczanowa

tak

tak

Niedowład

nie

tak

Ślepota korowa

nie

tak

 

Ogólne wskazówki terapeutyczne:

Wynikające z wrodzonych zaburzeń pracy mitochondriów niedobory ATP dotykają najsilniej tych narządów oraz układów narządów, które zużywają największe ilości energii w organizmie, tj. mózgu (i całego układu nerwowego), mięśni (w tym mięśnia sercowego), oczu, wątroby oraz nerek.

Celowe wsparcie funkcjonowania mitochondriów oraz pracy narządów, które są najbardziej narażone na negatywne skutki niedoborów energii na poziomie komórkowym, może pozwolić na poprawę stanu zdrowia pacjenta oraz spowolnić postęp choroby.

Przykładowa suplementacja w ramach medycyny ortomolekularnej, wspólna dla wszystkich trzech zespołów chorobowych:

  • Koenzym Q10 (optymalna postać Q10 o najwyższej przyswajalności to ubichinol) [7]
  • Magnez oraz potas
  • Wszystkie witaminy z grupy B
  • Żelazo
  • Witamina C, witamina E
  • Mangan, molibden, miedź
  • Cynk
  • L-karnityna oraz acetylo-L-karniytyna
  • Selen i jod
  • Witamina D3 oraz witamina K2
  • W przypadku pewności co do BRAKU SKAŻENIA ORGANIZMU metalami ciężkimi bądź aluminium – kwas alfaliponowy
  • Cholina, cytykolina (CDP-cholina) oraz fosfatydylocholina – w celu wsparcia bariery krew-mózg oraz wszystkich błon komórkowych i mitochondrialnych w organizmie

Wprawdzie zalecana tutaj suplementacja nie pozwala na usunięcie bezpośrednich przyczyn choroby pacjenta, jednak z całą pewnością może przyczynić się do przynajmniej częściowego usprawnienia jego metabolizmu. Należy natomiast podkreślić, iż zaproponowany tutaj reżim terapeutyczny ma wyłącznie orientacyjny charakter – terapia pacjentów z mitochondriopatiami pierwotnymi powinna być prowadzona przez doświadczonych lekarzy.

Dodatkowo, z punktu widzenia terapeutycznego, istotne znaczenie dla zdrowia Pacjenta mają procesy autofagii czyli naturalnego procesu samooczyszczania i regeneracji organizmu. W przypadku mitochondriopatii pierwotnych, przy tak dużej skali uszkodzeń na poziomie mitochondrialnym oraz komórkowym, niezwykle ważne jest usuwanie toksyn i innych zbędnych metabolitów, powstałych w wyniku zakłóceń normalnych szlaków metabolicznych. Eliminację niepożądanych substancji umożliwia nam właśnie autofagia. U pacjentów z zespołem Leigha, MELAS, MERRF etc. możemy próbować pobudzić ją przy pomocy takich naturalnych substancji jak resweratrol czy spermidyna [12]. Ta ostatnia wyróżnia się wyjątkowo wysoką biodostępnością oraz bezpieczeństwem stosowania.

Kwasica mleczanowa - wspólny mianownik wszystkich schorzeń

Wspólną cechą wszystkich wymienionych tutaj zaburzeń jest ograniczenie zdolności organizmu do oksydacji glukozy oraz pirogronianu, a ponadto – wzmożona produkcja mleczanu [7]. W ramach terapeutycznego wsparcia organizmu pacjentów, niezwykle istotne staje się zatem zrównoważenie kwasicy mleczanowej, która dodatkowo utrudnia prawidłową pracę mitochondriów, a przez to pogłębia problemy niedoborów energii w organizmie.

Kwasica mleczanowa to nadmiar kwasu mlekowego na poziomie komórkowym oraz we krwi (pow. 4mmol/L) przy pH mniejszym lub równym 7,35, który nie może ulec metabolizowaniu przez wątrobę (posłużyć glukoneogenezie). Wspomniane zaburzenie stanowi najczęściej wynik blokady pracy dehydrogenazy pirogronianowej PDH czyli kompleksu enzymatycznego, który odpowiada za przemianę pirogronianu do acetylo-koenzymu A - substratu dla dalszych procesów metabolicznych, służących mitochondrialnej produkcji energii [5]. W skrajnych przypadkach kwasica mleczanowa może doprowadzić do silnego niedotlenienia i zgonu pacjenta, niezależnie od przyczyny samego nadmiaru mleczanu w organizmie.

Jednocześnie nadmiar mleczanu hamuje mitochondrialną produkcję energii m. in. poprzez nasilanie stresu oksydacyjnego w organizmie. Jak podkreśla w swojej książce Doktor Bodo Kukliński:

każda lokalna kwasica mleczanowa, towarzysząca na przykład stanowi zapalnemu, wiąże się z nasileniem syntezy molekuł (…) agresywnych rodników hydroperoksylowych“.

Ponadto:

„kwasica mleczanowa oraz przewlekły uwarunkowany działaniem układu współczulnego stres wiąże się z utratą potasu oraz magnezu. Klinicznymi objawami spadku ilości tych pierwiastków w organizmie są skurcze mięśni, mimowolne ruchy mięśni, tachykardia bądź przyspieszony puls spoczynkowy, dodatkowe uderzenia serca, dystonia, nawracające atakami ze strony układu współczulnego, napady dużych skoków ciśnienia krwi bądź przejście z niedociśnienia w nadciśnienie“ [13].

W odróżnieniu od kwasicy mleczanowej typu A, wynikającej z niedotlenienia tkanek/komórek, pacjenci, którzy cierpią z powodu wrodzonej mitochondriopatii wykazują kwasicę mleczanową typu B. Ta ostatnia stanowi najczęściej rezultat zaburzeń metabolizmu pirogronianu w organizmie (co ma miejsce w przypadku pacjentów z mitochondriopatiami pierwotnymi), nowotworu, zakażenia wirusem HIV a także niewydolności wątroby czy choroby alkoholowej.

Neutralizacja oraz maksymalne możliwe zwalczanie pierwotnych przyczyn nadmiaru mleczanu w organizmie to jedno z istotniejszych zadań, jakie stoi przed opiekunami osób, które cierpią z powodu zespołu Leigha, MERRF lub MELAS .

Negatywnym skutkom kwasicy mleczanowej przeciwdziała między innymi kwas cytrynowy (cytrynian), którego naturalnymi spożywczymi źródłami są:

  • cytryny
  • możliwie jak najkwaśniejsze jabłka
  • kwaśne wiśnie
  • maliny
  • jeżyny
  • czarna porzeczka
  • grzyby (jednak ze względu na ich ciężkostrawny charakter, dla Pacjentów są niewskazane).

Niezwykle istotne jest również odpowiednie nawodnienie organizmu, a także utrzymywanie wystarczającego poziomu elektrolitów: magnezu oraz potasu, w tym chętnie w postaci cytrynianów.

**

Niestety wszystkie omówione tutaj przykłady mitochondriopatii pierwotnych mają charakter postępujący. W tym przypadku zadaniem medycyny mitochondrialnej polega przede wszystkim na spowolnieniu rozwoju choroby oraz przyniesieniu poprawy stanu zdrowia pacjenta i jakości jego życia. Jeżeli stan Pacjenta pozwala na normalne żywienie, ze względu na zahamowanie produkcji energii z węglowodanów, wskazana jest odpowiednio dobrana dieta wysokotłuszczowa, którą opracowujemy zgodnie z podstawowymi założeniami Mitodiety. Takie synergiczne i kompleksowe podejście umożliwia opiekunom oraz terapeutom uzyskanie pozytywnych efektów podejmowanych działań, a przede wszystkim wspiera organizm samego chorego.

 

Autor: Sylwia Grodzicka

Bibliografia:

  1. https://www.orpha.net/data/patho/Ans/de/Mitochondriopathien-DE.pdf
  2. https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/leighs-disease
  3. https://www.mgz-muenchen.de/erkrankungen/diagnose/mitochondriale-enzephalomyopathie-laktatazidose-schlaganfall-aehnliche-episoden-melas.html
  4. Löffler, Petrides, Biochemie und Pathobiochemie, 9. Auflage, Springer
  5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6534940/
  6. https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/leighs-disease#:~:text=Subacute%20Necrotizing%20Encephalomyelopathy%20(Leigh's%20Disease)&text=Leigh's%20disease%20is%20a%20central,several%20weeks%20to%2015%20years.
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3504996/
  8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC136959/
  9. https://emedicine.medscape.com/article/946864-medication
  10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16810684/
  11. https://rarediseases.org/rare-diseases/merrf-syndrome/
  12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5980193/
  13. Kuklinski, B., Mitochondria. Diagnostyka uszkodzeń mitochondrialnych i skuteczne metody terapii, wyd. Mito-Pharma
  14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1637432/
  15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532959/#:~:text=Altered%20level%20of%20consciousness%20is,%2C%20diabetes%2C%20and%20chronic%20fatigue