Mutacje genetyczne i polimorfizmy a zapotrzebowanie na antyoksydanty

Czym różni się mutacja od polimorfizmu? Jak zmiany w DNA mogą wpływać na naszą zdolność do obrony przed wolnymi rodnikami?

Mutacje genetyczne zwiększające nasze zapotrzebowanie na substancje antyoksydacyjne

Nasz kod genetyczny – DNA, może ulegać różnym zmianom np. pod wpływem czynników środowiskowych. Jednak nie każda z nich musi oznaczać mutację ujawniającą się np. jako ciężka choroba dziedziczna. Mogą być to nawet niewielkie zmiany pojedynczych sekwencji, które nie dają objawów na pierwszy rzut oka, a dopiero z czasem zauważamy ich konsekwencje. Mają one równie znaczący wpływ na procesy zachodzące w organizmie.

Przyczyną każdego polimorfizmu jest mutacja,
ale nie każda mutacja jest polimorfizmem.

Przykładem są polimorfizmy, które mogą zadecydować np. o tym, czy sprawnie będziemy metabolizowali składniki odżywcze lub, czy nasze mitochondria będą miały odpowiednią ochronę antyoksydacyjną. Warto na początku rozróżnić, czym zatem jest mutacja i polimorfizm.

Polimorfizm genetyczny a mutacja – różnice

Mutacja (łac. mutatio – zmiana) to każda zmiana w sekwencji genomowego DNA, w wyniku której gen lub chromosom różni się od formy pierwotnej (dzikiej). Mutacje mogą zachodzić zarówno w komórkach somatycznych – wtedy nie są przekazywane potomstwu. Natomiast mutacje w gametach – są dziedziczone i mogą powodować zjawisko polimorfizmu.

Polimorfizm (gr. polymorphos – wielokształtny) to zjawisko występowania w populacji różnych odmian tego samego genu (czyli różne allele warunkujące odmienne cechy
fenotypowe). Oznacza to, że obecność polimorfizmu może powodować pojawienie się różnych cech u różnych osób. Najczęstszym rodzajem polimorfizmu jest SNP – (ang. single nucleotide polymorphism) polimorfizm pojedynczych nukleotydów i powoduje zmianę jedynie jednej litery w sekwencji DNA. Drugim równie częstym polimorfizmem jest delecja lub insercja (D/I ang. deletion/insertion), czyli utrata lub wstawienie dodatkowego nukleotydu.

Polimorfizm i mutacja nie są jednak synonimami. Mają różne pochodzenie, bowiem mutacja powstaje w wyniku działania szkodliwych czynników, natomiast polimorfizm może być cechą, która wykształca się np. podczas przystosowywanie się organizmów do nowych warunków środowiska. Również, częstość występowania jest różna. Polimorfizm występuje w populacji z częstością większą niż 1%, mutacja jest zjawiskiem rzadszymi i dotyczy mniej niż 1% populacji.

Polimorfizmy enzymów antyoksydacyjnych

Istnieją pewne polimorfizmy i mutacje, które powodują, że nasza bariera antyoksydacyjna jest osłabiona, co oznacza, że enzymy antyoksydacyjne słabiej chronią nas przed wolnymi rodnikami. Cząsteczki te są produktami ubocznymi fizjologicznych procesów wytwarzania energii w mitochondriach i muszą być regularnie rozkładane, aby uniknąć uszkodzenia komórek. Zatem każda sytuacja, w której mitochondria zaczynają wytwarzać zwiększoną ilość wolnych rodników, staje się prawdziwymi wyzwaniem dla organizmu.

Za ochronę przed wolnymi rodnikami odpowiadają 3 główne enzymy antyoksydacyjne: SOD (dysmutaza ponadtlenkowa), KAT (katalaza) i GPX (peroksydaza glutationowa) (więcej na temat ich działania w artykule: Mitochondrialna ochrona przed bólem i stanem zapalnym).

Zmiany w genach, które kodują informacje o działaniu tych enzymów, są częstymi polimorfizmami. Przykładowo polimorfizm genu SOD-2 dotyczy 70%-80% populacji1, czyli większości z nas. Polimorfizm ten może wynikać z doboru naturalnego, który nastąpił podczas przemieszczania się ludności z obszarów południowych na tereny północne o zimnym i niekorzystnym klimacie. Adaptacja do tych warunków spowodowała obniżenie aktywności metabolizmu, ponieważ potrzebne było zachowanie rezerw energii np. w postaci tkanki tłuszczowej. Dzięki temu łatwiej można było przetrwać okresy głodu. Zachowaniu energii sprzyjało również obniżenie aktywności fizycznej. Dlatego organizmy osób z polimorfizmem SOD2 są gorzej przystosowane do dużych obciążeń fizycznych, przez co szybciej się męczą, ich regeneracja trwa dłużej. Potrzebują często dodatkowej ochrony antyoksydacyjnej dostarczanej z zewnątrz i zmniejszania ekspozycji na czynniki, które wywołują nadprodukcję wolnych rodników: takich jak stres, nieprawidłowa wysoko przetworzona dieta, używki, czy nadmierny sport.

Polimorfizmy SOD

Gen SOD-1 zawiera informacje dotyczące wytwarzania enzymu zwanego dysmutazą ponadtlenkową. Enzym ten działa przy współudziale cynku w celu unieszkodliwienia rodników ponadtlenkowych. Badania potwierdzają wiele przykładów mutacji w tym genie. Większość tych mutacji polega na zamianie jednego z aminokwasów budujących białka w enzymie SOD-1 (dysmutazy ponadtlenkowej). Mutacja w genie SOD-1 hamuje działanie kompleksu I w mitochondriach, przez co spada potencjał błony mitochondrialnej, a konsekwencji osłabieniu ulega także wytwarzanie energii ATP3.

Przykładowo zastąpienie aminokwasu alaniny aminokwasem waliną w pozycji 5 enzymu (Ala5Val lub A5V) występuje u osób chorych na stwardnienie zanikowe boczne (ALS)4. W jej wyniku dochodzi do śmierci komórek nerwowych, które kontrolują ruch mięśni (neurony ruchowe). Śmierć komórek jest spowodowana zwiększoną liczbą szkodliwych rodników ponadtlenkowych, które nie mogą zostać rozłożone z powodu niewystarczającej liczby enzymów SOD-1.

Gen SOD2 należy do rodziny dysmutaz nadtlenkowych żelaza i/lub manganu. Koduje białko mitochondrialne, które wiąże się z nadtlenkowymi produktami ubocznymi fosforylacji oksydacyjnej i przekształca je w nadtlenek wodoru i tlen.

Mutacja w genie SOD-2 powoduje, że nie jesteśmy w stanie optymalnie rozkładać nadtlenku wodoru (H2O2) jednej z reaktywnych form tlenu. W konsekwencji nadprodukcji wolnych rodników spowodowanych tą mutacją może dochodzić nawet do kardiomiopatii5, przedwczesnego starzenia się, chorób neurologicznych, czy powikłań mikronaczyniowych w cukrzycy6.

Warto wspomnieć, że enzym ten do prawidłowego działania wymaga obecności manganu. Ten pierwiastek śladowy jest jednym z elementów, którego suplementacja może okazać się istotna dla wydolności organizmu. Dodatkowo mangan pomaga chronić komórki przed stresem oksydacyjnym.

Gen KAT odpowiada za kodowanie informacji o tworzeniu podjednostek enzymu zwanego katalazą (KAT). Na ten enzym składają się 4 podjednostki, każda zawiera żelazo, tworząc funkcjonalną całość. Katalaza jest aktywna w komórkach i tkankach w całym organizmie, gdzie rozkłada cząsteczki nadtlenku wodoru (H2O2) na tlen (O2) i wodę (H2O). W umiarkowanej ilości nadtlenek wodoru jest potrzebny do sygnalizacji międzykomórkowej, ale jego nadmiar staje się toksyczny dla komórek. Jeśli nadtlenek wodoru nie jest rozkładany przez katalazę, dodatkowe reakcje przekształcają go w związki zwane reaktywnymi formami tlenu, które mogą uszkadzać DNA, białka i błony komórkowe.

Stwierdzono, że co najmniej 13 mutacji w genie KAT7, które mogą prowadzić do akatalazji. To dziedziczna choroba metaboliczna spowodowana mutacją (delecją), która skutkuje brakiem enzymu katalazy w erytrocytach i fibrocytach. Mutacje, które powodują akatalasemię, występują w obu kopiach genu KAT w każdej komórce i zmniejszają aktywność katalazy poniżej 10% jej normalnej wydajności u osób zdrowych7. Niedobór tego enzymu prowadzi do nagromadzenia się nadtlenku wodoru do poziomu toksycznego w niektórych komórkach. Na przykład nadtlenek wodoru wytwarzany przez bakterie w jamie ustnej może gromadzić się w tkankach miękkich i uszkadzać je, prowadząc do owrzodzenia jamy ustnej. Nagromadzenie nadtlenku wodoru może również uszkadzać komórki beta trzustki, uwalniające hormon zwany insuliną, który to pomaga kontrolować poziom cukru we krwi. Uważa się, że nieprawidłowo działające komórki beta leżą u podstaw zwiększonego ryzyka cukrzycy typu 2 u osób z akatalasemią7. Pokrewny stan zwany hipokatalazja występuje, gdy tylko jedna z dwóch kopii genu KAT w każdej komórce ulegnie mutacji. Ta pojedyncza mutacja zmniejsza aktywność katalazy o około połowy.

Polimorfizmy COMT

Za podatność na stres mogą odpowiadać pewne hormony. Z kolei nadprodukcja hormonów stresu prowadzi do wzmożonego wytwarzania wolnych rodników. W zdrowym organizmie są one rozkładane przy pomocy enzymu katecholo-0-metylotransferazy (COMT). Enzym ten może przybierać różne polimorfizmy. Wpływają one na zmniejszenie jego aktywności. W wyniku niewystarczającego działania enzymu opóźnione zostaje rozkładanie hormonów stresu. Dlatego u osób z polimorfizmem stres utrzymuje się dużo dłużej. Dodatkowym zagrożeniem staje się uprawianie wytrzymałościowych, intensywnych sportów przy jednoczesnym polimorfizmie enzymu COMT. W tej sytuacji najbardziej narażone są narządy o wysokiej aktywności metabolicznej. Mózg, mięsień sercowy, układ odpornościowy czy trawienny wymagają specjalnej ochrony. Wtedy należy wspierać organizm odpowiednią dawką antyoksydantów.

Występują 3 polimorfizmy COMT: typ dziki (Val/Val) heterozygotyczny (Met/Val) i homozygotyczny (Met/Met)2. Jeżeli aminokwas valina zostanie zastąpiony jednym aminokwasem metioniny lub oboma – dochodzi do mutacji. W jej wyniku hormony stresu działają dłużej na organizm, a my potrzebujemy wsparcia bariery antyoksydacyjnej.

Aby sprawdzić naszą wydolność antyoksydacyjną, warto wykonać badania mierzące poziom stresu oksydacyjnego i nitrozacyjnego, oraz enzymów SOD, CAT i COMT.

Jak wzmocnić barierę antyoksydacyjną?

Kiedy nasz organizm ma osłabioną naturalną zdolność do eliminacji wolnych rodników, musimy pomóc mu, dostarczając antyoksydantów z zewnątrz. Zwłaszcza osoby z mutacjami lub polimorfizmami genów powinny unikać czynników zwiększających produkcję wolnych rodników i zadbać o ich skuteczną eliminację z komórek. Najbardziej znanymi przeciwutleniaczami, które w tym pomagają, są witaminy – w tym witamina C, a także silniejsze substancje takie jak koenzym Q10, czy glutation. Jednak w przypadku niedoborów enzymów antyoksydacyjnych możemy dostarczać je w postaci suplementacji z naturalnych źródeł np. kiełków roślin. Takie pochodzenie enzymów (SOD, KAT i GPX) posiada Evolenz, który wspomaga obronę przed wolnymi rodnikami.

Paulina Żurek

  1. B. Kukliński.: Mitochondria. Diagnostyka uszkodzeń mitochondrialnych i skuteczne metody terapii. Mito-pharma, Gorzów Wielkopolski, 2017.
  2. B. Kuklinski.: Sporty ekstremalne, a mitochondrialny polimorfizm enzymatyczny.
  3. Coussee, E., De Smet, P., Bogaert, E. et al.: G37R SOD I mutant alters  mitochondria1 complex  I activity, Ca(2+) uptake and ATP production. Cell Calcium 49 (2011) 217 – 225
  4. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/SOD1#conditions
  5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10425186
  6. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-010-2004-5
  7. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/acatalasemia#genes