Witamina B12 na co pomaga? Działanie i występowanie

Witamina B12 ma istotne znaczenie dla zdrowia. Przedstawiamy jej najważniejsze funkcje, przyczyny i konsekwencje niedoboru oraz jak prawidłowo zbadać jej poziom.

9 udokumentowanych korzyści zdrowotnych witaminy B12

Witamina B12 – nazywana kobalaminą, jest niezbędnym składnikiem dla organizmu, jednak nie jest wytwarzana w wystarczającej ilości. Pomaga w produkcji DNA, wspiera układ sercowo-naczyniowy i wytwarzanie energii. W tym artykule przedstawiamy więcej korzyści i funkcji witaminy B12, przyczyny i konsekwencje jej niedoborów, a także jak prawidłowo zbadać jej poziom, aby lepiej korzystać z tego mikroskładnika.  

Witamina B12 – działanie

Fizjologiczną formą występowania witaminy B12 w naszym organizmie jest hydroksykobalamina. Natomiast aktywną biologicznie postacią witaminy B12 jest metylokobalamina [1].

B12 bierze udział w syntezie DNA, wspomaga układ sercowo-naczyniowy, nerwowy i metabolizm energetyczny [2].

Witamina B12 może być magazynowana w wątrobie [3,4,5].

Kobalamina jest nośnikiem grup metylowych. Jako metylokobalamina pełni rolę koenzymu dla metylotransferazy homocysteinowej, uczestniczącej w syntezie metioniny.

Metylokobalamina razem z aktywnym kwasem foliowym 5-metylotetra-hydrofolianem (5-MTHF) bierze udział
w transmetylacji homocysteiny do metioniny. [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017]

Witamina B12 została uznana za „witaminę przeciwbólową” już w latach pięćdziesiątych [6].

Witamina B12 a mitochondria

Odpowiedni poziom B12 pozwala zachować prawidłowe procesy wytwarzania energii w mitochondriach i pomaga chronić mitochondria przed stresem oksydacyjnym. [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017 ]

U osób z wyższym poziomem witaminy B12 aktywność enzymów przeciwutleniających chroniących przed stresem oksydacyjnym (katalazy) była skuteczniejsza niż u osób z niedoborem B12 [7].

Podczas niedoboru witaminy B12 poziom kwasu metylocytynowego rośnie, a jego nadmiar wywołuje uszkodzenia mitochondriów: hamuje działanie enzymów mitochondrialnych: syntazy cytrynianowej, akonitazę oraz dehydrogenazę izocytrynianową, także fosfofruktokinazę, przez co produkcja energii w mitochondriach ulega obniżeniu. [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017]

W przypadku deficytu witaminy B12, (a także kobaltu, magnezu i żelaza) w organizmie dochodzi do zatoru propionylo – CoA [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017]. Wówczas enzym cyklu kwasu Krebsa – syntaza cytrynianowa zamiast kwasu oksalooctowego jako substrat metabolizuje propionylo – CoA, co prowadzi do powstania kwasu 2 – metylocytrynowego [8,9].

Stres nitrozacyjny i oksydacyjny prowadzi do wyczerpywania zasobów witaminy B12 i uszkodzeń mitochondriów. Wysoki poziom MCV oraz meta – hemoglobiny wskazują na występowanie stresu oksydacyjnego oraz wtórnego niedoboru witaminy B12. NO (tlenek azotu wydzielany nadmiernie w stresie nitrozacyjnym) indukuje niedobór witaminy B12 [10], przez co poziom MCV wzrasta.

Kobalamina musi zostać dostarczona do mitochondriów (przez białko transportujące TCII) gdzie jest wykorzystywana do wytwarzania mutazy malonylo-CoA – enzymu mitochondrialnego [11].

Kobalamina jest prekursorem produkcji SAM – uniwersalnego dawcy grup metylowych [12, 13, 14, 15, 16 ].

Kobalamina ułatwia konwersję metylo-malonylo-koenzymu A (MMA) do sukcynylo-CoA [17].

Formy witaminy B12

Podstawowe formy kobalaminy, które pełnią funkcje koenzymów to metylokobalamina i 5’ -deoksyadenozylokobalamina. Hydroksykobalamina pośredniczy w syntezie tych form [18].

Wymienione formy występują naturalnie, natomiast cyjanokobalamina jest związkiem syntetycznym wykorzystywanym
w suplementach diety [19].

Cyjanokobalamina często stosowana w suplementach nie jest zalecana, ponieważ obecny w niej cyjanek musi zostać poddany odtruciu przez glutation co zużywa zasoby tego cennego antyoksydantu. [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017]

Aktywna forma witaminy B12 – holotranskobalamina stanowi zaledwie 10-30% całkowitej puli witaminy B12 we krwi. Przeważa jej forma transportowa – holohaptokoryna, której udział wynosi od 70-90%. [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017]

Do holotranskobalaminy przyłączona jest hydroksykobalamina, która ulega następnie wchłonięciu do wnętrza komórek dzięki specjalnym receptorom witaminy B12. W kolejnym kroku hydroksykobalamina ulega rozłożeniu i przetworzeniu w przestrzeni międzykomórkowej na metylo – bądź adenozylokobalaminę. [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017]

Adenozylokobalamina odpowiada za aktywność enzymu – mutaza metylomalonowa (MCM), metylokobalamina zaś za działanie syntazy metioninowej. [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017]

Wchłanianie witaminy B12

Kobalamina zawarta w pożywieniu jest słabo przyswajalna, dlatego nasz organizm w celu dostarczenia jej do komórek wykorzystuje trzy białka:

  • czynnik wewnętrzny IF (Intrinsic Factor, inaczej czynnik Castle’a), białko produkowane w żołądku, które ułatwia proces jej wchłaniania,
  • haptokorynę (trans-kobalamina I),
  • transkobalamina II,

dopiero ta postać jest aktywna biologicznie i może zostać wykorzystywana w komórkach organizmu ludzkiego.

Witamina B12 – na co pomaga?

Witamina B12 obniża poziom homocysteiny

Witamina B12 wpływa na zdrowie układu sercowo-naczyniowego, głównie dzięki obniżaniu poziomu homocysteiny, co jest obecnie uważane za główny czynnik ryzyka chorób serca [20].

Witamina B12 pomaga chronić przed chorobami serca, takimi jak zawał serca lub udar mózgu, obniżając wysoki poziom homocysteiny we krwi. Istnieją również pewne dowody na to, że B12 może pomóc w kontrolowaniu wysokiego poziomu cholesterolu i wysokiego ciśnienia krwi [21].

Niedobór witaminy B12 powoduje wzrost poziomu homocysteiny. Homocysteina aktywuje receptor NMDA i nasila syntezę NO oraz nadtlenoazotynu, które wywołują stres nitrozacyjny i prowadzą do zablokowania funkcji mitochondriów. Zaburzenie pracy mitochondriów prowadzi do wydzielenie cytochromów stanu zapalnego oraz aktywacji kaspazy, która powoduje niszczenie komórek neuronalnych [22].

Witamina B12 działa przeciwbólowo

Metylkobalamina jest najskuteczniejszą formą witaminy B12 zastosowaną w bólach pochodzenia nerwowego [23].

Metylokobalamina hamuje produkcję cytokin stanu zapalnego w limfocytach T i spekuluje się, że może w ten sposób pomóc pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów [24].

Metylokobalamina zwiększa szybkość przewodzenia impulsów nerwowych, regenerację mieliny, regenerację neuronów
i hamuje transmisję bólu obwodowego [25, 26, 27, 28].

Metylokobalamina, forma witaminy B12, zmniejsza objawy bólu nóg oraz parestezje (nieprawidłowe odczucie, takie jak mrowienie lub kłucie) towarzyszące neuropatii cukrzycowej [29].

Domięśniowa iniekcja kobalaminy skutecznie łagodzi ból krzyża u pacjentów bez niedoborów witaminy B12 [30].

Kobalamin zapewnia skuteczne leczenie bólu w przypadku owrzodzeń jamy ustnej [31].

Metylkobalamina zmniejsza objawy bólowe w nerwobólach, neuropatii cukrzycowej i bólu krzyża [32, 33, 34].

Metylokobalamina poprawia ból w neuropatiach [35, 36, 37, 38].

Witamina B12 jest niezbędna dla prawidłowej pracy mózgu

B12 umożliwia reakcje metylacji w centralnym układzie nerwowym.

Suplementacja witamin B6, B12 oraz kwasu foliowego poprawia czynności związane z mową oraz funkcjami poznawczymi. Im wyższy niedobór tych składników tym szybciej zachodzi utrata zdolności umysłowych po 65 roku życia.

Trwające siedem lat badanie w instytucie Karolinska dowiodło, iż przyjmowanie witaminy B12 i kwasu foliowego poprawia wydajność pracy mózgu [39].

Niedobór witaminy B12 może powodować różne zaburzenia neurologiczne i psychiatryczne. Ze względu na swoją rolę
w zdrowiu układu nerwowego i sygnalizacji neuroprzekaźników, witamina B12 wpływa na funkcje poznawcze i jest stosowana w celu zmniejszenia ryzyka chorób neurodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera i demencji [40, 41]
.

Niedobory kwasu foliowego i witaminy B12 przyczyniają się do degeneracji mózgu i nasilają syntezę białek
o właściwościach degeneracyjnych np. białka tau, białek fosforyzowanych czy peptydu beta – amyloidowego. Towarzysza temu zaburzenia procesu metylacji [42, 43, 44, 45].

W przeglądzie systematycznym opublikowanym w International Psychogeriatrics poddano analizie 43 badania dotyczące związku witaminy B12 i upośledzenia funkcji poznawczych lub demencji. Naukowcy odkryli, że niski poziom witaminy B12 jest związany z chorobą Alzheimera, otępieniem i chorobą Parkinsona. Ponadto suplementacja witaminy B12 skutecznie zmniejszała niedobory i poprawiała funkcji poznawcze u pacjentów z istniejącym niedoborem witaminy B12 [46].

Kobalamina może odgrywać rolę w zapobieganiu zaburzeniom ośrodkowego układu nerwowego, zaburzeniom nastroju i demencji, w tym chorobie Alzheimera i otępieniu u osób w podeszłym wieku [47].

Witamina B12 przeciwko anemii

Witamina B12 bierze udział w tworzeniu czerwonych krwinek i zapobieganiu anemii. Jest potrzebna do prawidłowego dojrzewania erytrocytów i utrzymania ich właściwego poziomu. Pomaga zapobiegać anemii zwanej niedokrwistością megaloblastyczną, która powoduje objawy, takie jak przewlekłe zmęczenie i osłabienie [48, 49, 50].  

Witamina B12 a otyłość

Otyłości towarzyszy niedobór witaminy B12, który występuje już nawet wśród dzieci [51]. Tkanka tłuszczowa uwalnia białka zapalne – cytokiny, a tym samym aktywuje syntezę NO (tlenku azotu). Stres nitrozacyjny prowadzi do wyczerpywania zapasów witaminy B12 [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017]. Stąd niedobór tej witaminy w połączeniu ze stresem nitrozacyjnym często występuje u osób otyłych.

Witamina B12 poprawia rytm snu

Stosowanie witaminy B12 poprawia zaburzenia rytmu snu [52, 53]. Witamina B12 może poprawiać rytm dobowy oraz działanie melatoniny [54]. 

Witamina B12 zmniejsza depresję

Jedną z najczęściej badanych korzyści zdrowotnych witaminy B12 jest jej zdolność do regulowania działania układu nerwowego, zmniejszanie zaburzeń nastroju takich jak depresja i stany lękowe. Witamina B12, wraz z kwasem foliowym jest niezbędna do wytwarzania związku SAM (S-adenozylometionina). SAM ma kluczowe znaczenie dla funkcji neurologicznych, radzenia sobie ze stresem i regulacją nastroju [55].

W randomizowanym badaniu przeprowadzonym u pacjentów z depresją i niskim poziomem kobalaminy, suplementacja zmniejszyła objawy depresyjne [56].

Witamina B12 dla skóry

Witamina B12 sprzyja zdrowiu skóry poprzez zmniejszenie zaczerwienienia, suchości, stanów zapalnych i zmian trądzikowych. Może być stosowana na skórę w przypadku łuszczycy i egzemy. Może również zmniejszyć łamliwość włosów i paznokci. [57]

Witamina B12 (kobalamina) podawana miejscowo jest nową możliwością terapeutyczną w atopowym zapaleniu skóry. Jest dobrze tolerowana i bezpieczna zarówno dorosłych, jak i dzieci [58, 59].  

Witamina B12 ma pozytywne działanie podczas ciąży i laktacji

W jednym z randomizowanych badań klinicznych stwierdzono, że doustna suplementacja kobalaminą w dawce 250 µg na dobę w okresie ciąży i laktacji podnosi poziomy tej witaminy u matki i płodu oraz w mleku matki [60].

Zapotrzebowanie na B12

Według NIH (National Institutes of Health) zalecana dzienna dawka witaminy B12: [61]

  • Niemowlęta w wieku 0-6 miesięcy: 0,4 µg
  • Niemowlęta w wieku 7-12 miesięcy: 0,5 µg
  • Małe dzieci 1-3 lata: 0,9 µg
  • Dzieci w wieku 4-8 lat: 1,2 µg
  • Dzieci w wieku 9-13 lat: 1,8 µg
  • Dorośli mężczyźni i kobiety w wieku powyżej 14 lat: 2,4 µg
  • Kobiety w ciąży: 2,6 µg
  • Kobiety karmiące piersią: 2,8 µg

Badanie poziomu

Do badania poziomu witaminy B12 służy kilka testów:

  • Całkowita witamina B12 mierzona z krwi
  • Aktywna witamina B12 (wewnątrzkomórkowo)
  • HoloTC (holotranscobalamina)
  • Kwas metylomalonowy (MMA)

Podczas pomiaru całkowitej zawartości witaminy B12 we krwi, określane są jej różne formy, a postać aktywna stanowi zaledwie 6-20% całkowitego poziomu witaminy B12 [62, 63]. Zatem nawet jeżeli ten wynik będzie mieścił się w granicy normy możemy mieć niedobór aktywnej formy B12.

Dlatego eksperci twierdzą, że aktywny B12 jest bardziej dokładnym wskaźnikiem rzeczywistego poziomu witaminy B12 [64].

Około jedna czwarta krążącej kobalaminy (witaminy B12) wiąże się z transkobalaminą (holoTC) i dzięki temu jest dostępna dla komórek ciała. Z tego powodu holoTC jest również określane jako aktywna witamina B12 [65].

Witamina B12 rozkłada kwas metylomalonowy (MMA), który gromadzi się w organizmie wtedy, gdy poziom B12 jest niski. Dlatego MMA może być stosowany jako wskaźnik niedoboru witaminy B12. [66]

Kobalamina pomaga rozkładać kwas metylomalonowy (MMA) i homocysteinę – stąd wysoki poziom MMA lub homocysteiny we krwi może wskazywać na niedobór witaminy B12.

Miarodajne jest badanie określające poziom kwasu metylomalonowego w moczu. Wysokie wartości są objawem niedoboru witaminy B12. Badanie poziomu witaminy B12 w serum jest mniej wiarygodne, ponieważ witamina ta jest we krwi przyłączona do białek transportowych, w tym w 20% do transkobalaminy (holotranskobalamina czyli tzw. holoTC, biologicznie czynna forma witaminy B12) a w około 80% do haptokoryny (co daje nieaktywną biologicznie postać witaminy B12). Tymczasem badania krwi uwzględniają oba wspomniane kompleksy witaminy B12 zarówno postaci aktywnej jak i nie aktywnej, wskutek czego otrzymane wyniki ulegają zawyżeniu. W przybliżeniu 20%  obecnej w serum witaminy B12 jest aktywna biologicznie. [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017]

 

Materiał

Przedział referencyjny

Witamina B12

serum

190 – 900 pg/ml

Holo-TC

serum 

> 50 pmol/l

Kwas metylomalonowy

mocz  

< 1,60mg/g kreatyniny

Źródła witaminy B12

Źródłem kobalamin są przede wszystkim produkty zwierzęce:

  • mięso i podroby,
  • ryby,
  • nabiał,
  • jaja,

Dlatego niedobory tej witaminy dotyczą zwłaszcza wegetarian i wegan.

Objawy niedoboru

Wczesne objawy niedobory witaminy B12 obejmują: [67, 68, 69, 70, 71]

  • Uczucie chronicznego zmęczenia
  • Bóle mięśni i osłabienie
  • Zawroty i bóle głowy
  • Problemy z pamięcią i koncentracją
  • Obniżenie nastroju, podenerwowanie,
  • Krwawienie dziąseł
  • Problemy z trawieniem, takie jak nudności, biegunka lub skurcze
  • Słaby apetyt

Przewlekły niedobór witaminy B12 może prowadzić do  [72, 73, 74]:

  • Niedokrwistości
  • Problemów z układem sercowo-naczyniowym
  • Miażdżycy i hiperchomocysteinemii
  • Demencji
  • Zaburzeń zdrowia psychicznego, depresji,
  • Zaburzeń neurologicznych
  • Zaburzeń ruchu (utrata równowagi i kontroli mięśni)

Kogo dotyczą niedobory B12?

  • Weganie i wegetarianie [75, 76, 77]
  • Osoby z zaburzeniami wchłaniania oraz chorobami żołądka (wrzody, zgaga) i jelit (choroba Crohna, Whipple’a, zespół Zollingera-Ellisona) [78, 79, 80]
  • Osoby przyjmujące leki z grupy inhibitorów pompy protonowej lub antagonistów receptora histaminowego (H2) [81].
  • Osoby z cukrzycą typu 2, leczone metforminą. [82, 83, 84].
  • Osoby starsze i po 50 roku życia, u których spada produkcja tzw. czynnika wewnętrznego i maleje wchłanianie kobalaminy z przewodu pokarmowego. [85, 86, 87]
  • Otyli [88, 89, 90]
  • Kobiety w ciąży i karmiące piersią [91, 92]
  • Stosowanie doustnej antykoncepcji u kobiet powoduje obniżenie poziomu witaminy B12 [93]
  • Osoby u których występuje stres oksydacyjny i nitrozacyjny [94,95, 96,]

Suplementacja

Suplementacji witaminy B12 zawsze musi towarzyszyć przyjmowanie biotyny oraz kwasu foliowego. [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017 ] W przypadku braku biotyny wysokie dawki witaminy B12 mogą wywołać problemy ze skórą (wysypki, łamliwe paznokcie), ponieważ witamina B7 to kofaktor dla enzymów klasy karboksylaz i dekarboksylaz, zwłaszcza karboksylazy acetylo – koenzym A odpowiedzialną za syntezę kwasów tłuszczowych. [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017 ]

Witamina B12 służy ponadto do przenoszenia grupy metylowej, zatem należy zadbać również o kwas foliowy niezbędny do tego procesu.

Zalecane dawkowanie: 2,5 mg biotyny oraz od 400 do 800 µg kwasu foliowego dziennie.

Bezpieczeństwo stosowania B12, a skutki uboczne

Zazwyczaj spożycie witaminy B12 w ilościach przekraczających normę nie wywołuje szkodliwych efektów. W momencie przekroczenia zdolności wiązania kobalamin we krwi, jej nadmiar jest wydalany z moczem. [97]

Amerykański Instytut Medycyny nie ustalił górnego poziomu bezpieczeństwa dla witaminy B12, (tzw. upper level) z uwagi na niską możliwość działania toksycznego przez tą witaminę. W dokumencie Dietary Reference Intake również nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych związanych z nadmiernym spożyciem witaminy B12 z diety  i suplementów diety u zdrowych osób. [98]

Wyniki prób interwencyjnych potwierdzają te wnioski. W badaniach NORVIT i HOPE 2 suplementacja witaminą B12 (w połączeniu z kwasem foliowym i witaminą B6) nie powodowała poważnych działań niepożądanych po podaniu odpowiednio 0,4 mg przez 40 miesięcy (badanie NORVIT) i 1,0 mg przez 5 lat (HOPE 2 próby). [99, 100]

Wskazano natomiast możliwość interakcji witaminy B12 z dużymi dawkami kwasu foliowego.

Duże ilości kwasu foliowego mogą maskować szkodliwe skutki niedoboru witaminy B12 związane z niedokrwistością megaloblastyczną, nie korygując uszkodzeń neurologicznych [101].

Co więcej, wstępne dowody sugerują, że wysoki poziom kwasu foliowego w surowicy może nie tylko maskować niedobór witaminy B12, ale również zaostrzyć niedokrwistość i pogorszyć objawy rozpoznawcze związane z niedoborem witaminy B12 [102].

Interakcje z lekami

Leki, które mogą obniżać poziomy witaminy B12:

  • Aspiryna [103]
  • Leki zmniejszające wydzielanie kwasu solnego w żołądku oraz inhibitory pompy protonowej i blokery H2) [104, 105]
  • Leki na cukrzycę [106, 107, 108, 109]
  • Leki przeciwpadaczkowe [110]

Pacjenci z cukrzycą typu 2 przyjmujący metforminę są narażeni na niedobory witaminy B12 [111].

Inhibitory pompy protonowej lub blokery receptora histaminowego 2 (Zantac, Tagamet) mogą prowadzić do niedoboru witaminy B12 w wyniku gorszej absorpcji witaminy B12 [112, 113].

Stosowanie antykoncepcji hormonalnej wśród kobiet zmniejszyło poziomy witaminy B12 [114].

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16042603%20https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4042564/
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4772032/
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24513222/
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20629351
  5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10448529
  6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3888748/
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4808848/
  8. http://www.jbc.org/content/247/7/2200.full.pdf
  9. https://www.jns-journal.com/article/0022-510X(84)90147-3/fulltext
  10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7644061
  11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/561635
  12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10681269
  13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10681269
  14. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1471-4159.1983.tb00883.x
  15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9251242?access_num=9251242&link_type=MED&dopt=Abstract
  16. http://pharmrev.aspetjournals.org/content/18/1/95?ijkey=f5e767e7bf4a10234967173c2d04223ca38584b8&keytype2=tf_ipsecsha
  17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12918012/
  18. https://www.sciencedirect.com/referencework/9780123848857/encyclopedia-of-human-nutrition
  19. http://yadda.icm.edu.pl/yadda/element/bwmeta1.element.agro-article-b990a79b-52dd-492f-a79d-fa6323ac14b7
  20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0014047/
  21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0014047/
  22. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168010207018603
  23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3888748/
  24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1339917
  25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8021696/
  26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3888748/
  27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20045411/
  28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3888748/
  29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3568063
  30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11558625
  31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26025792
  32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23566267
  33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23279193
  34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24455309
  35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8021696/
  36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3888748/
  37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20045411/
  38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3888748/
  39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22077644
  40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21671542
  41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9155210
  42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20157245
  43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16155278
  44. http://https//febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1016/j.febslet.2006.04.088
  45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17384003
  46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22221769
  47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17052662
  48. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28189172
  49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16988104https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16988104
  50. https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminB12-Consumer/
  51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16953016
  52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2305167
  53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1759094
  54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1516676
  55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15671130
  56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24339839
  57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25559140
  58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15149512
  59. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19368512
  60. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25648738
  61. https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminB12-Consumer/
  62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4899389/
  63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3127527/
  64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3127504/
  65. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3127504/
  66. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17363419
  67. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23781950
  68. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1648656
  69. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26357561
  70. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29330271
  71. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25076673
  72. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441923/
  73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2696961/
  74. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4341306/
  75. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25369926
  76. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23356638/
  77. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12417096
  78. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10448529
  79. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18606874
  80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20629351/
  81. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11978157
  82. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22981397
  83. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22770998
  84. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16495296/
  85. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18606874
  86. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16087991
  87. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23592803
  88. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23892832
  89. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29115801
  90. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5374184/
  91. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25995278
  92. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26995945
  93. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3410054/
  94. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4503904/
  95. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4503904/
  96. https://n.neurology.org/content/58/9/1395.short
  97. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16760376
  98. https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminB12-HealthProfessional/
  99. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa055227
  100. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa060900
  101. https://www.elsevier.com/books/the-vitamins/combs-jr/978-0-12-802965-7
  102. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17972439
  103. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15464695
  104. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10369631
  105. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24327038
  106. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10369631
  107. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27716423
  108. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27130885
  109. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27130885
  110. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21246600
  111. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16495296/
  112. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24327038
  113. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9358143
  114. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3410054/