NAD cząsteczka młodości i konsekwencje jej niedoboru

Czym jest NAD+, jakie pełni funkcje w organizmie i czy można podnieść jego poziom?

NAD cząsteczka młodości i konsekwencje jej niedoboru

NAD+ jest niezbędną cząsteczką do wytwarzania energii w organizmie i regulacji kluczowych procesów komórkowych oraz do prawidłowej pracy mitochondriów. Dowiedz się, dlaczego jest to tak ważna i jak można ją pozyskać?  

Czym jest NAD+?

NAD+ to dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy jest rodzajem koenzymem znajdującym się w każdej komórce ciała. Składa się z adeniny i nikotynamidu. Występuje w dwóch postaciach: NAD+ i NADH. NADH zawiera 2 elektrony więcej niż NAD+ [1].

NAD+ ma dwa kluczowe zadania w ludzkim ciele: pomaga przekształcić składniki odżywcze w energię metaboliczną oraz działa jako cząsteczka pomocnicza dla białek, które regulują wiele procesów komórkowych [1].

Ponadto pełni inne funkcje ważnych ról dla zdrowia, w tym stymuluje sirtuiny i enzymy, które naprawiają uszkodzone DNA.

NAD+ jest niezbędny do zachowania prawidłowej pracy mitochondriów. [2] Niestety jego poziom naturalnie maleją z wiekiem, a niedobór NAD+ obserwuje się podczas zmęczenia i niektórych chorób. Dowiedz się jak zwiększyć jego poziom TUTAJ.

NAD+ a mitochondria

Produkcja ATP w mitochondriach wymaga kofaktora NAD+ dinukleotydu nikotynamidoadeninowego [2].

Mitochondrialny NADH ulega utlenieniu po oddaniu swoich elektronów kompleksowi I (NADH: oksoredoreduktaza ubichinonowa) ETC. Te elektrony są kolejno przekazywane z kompleksu I do ubichinonu (koenzym Q10), kompleksu III (oksydoreduktaza koenzymu Q-cytochromu c), cytochromu c i kompleksu IV (oksydaza cytochromu c), co powoduje redukcję tlenu do wody [2].

Ostatnie badania wykazały, że poziomy NAD są niezwykle ważne dla zachowania prawidłowych funkcji mitochondriów [3, 4]. Wykazano, że biosynteza, lokalizacja w komórce oraz transport NAD i jego związków pośrednich odgrywają ważną rolę w regulacji procesów biologicznych, co ma znaczący wpływ na funkcjonalność mitochondriów [5, 6, 7].

NAD+ aktywuje sirtuinę 3, która następnie przeprowadza zmiany w mitochondriach:

  • aktywuje SOD2, mitochondrialne enzymu przeciwutleniający.
  • aktywuje enzymy mitochondrialne odpowiedzialne za rozkład kwasów tłuszczowych i węglowodanów na energię.
  • Dezaktywuje HIF-1alfa, białka wytwarzanego przy niskim poziomie tlenu.

Produkcja NAD+ w organizmie

  1. Fosforylacja oksydacyjna w mitochondriach

Przekształcanie węglowodanów i tłuszczy w naszych komórkach pozwala na wytworzenie z nich energii, która następnie jest magazynowana poprzez tworzenie ATP i NADH.

Energia zmagazynowana w elektronach NADH może być następnie przekształcona w ATP w procesie zwanym „fosforylacją oksydacyjną” lub „oddychaniem komórkowym” w mitochondriach.

W procesie fosforylacji oksydacyjnej następuje przekształcenie NADH w NAD+. Z jednej cząsteczki NADH powstają 3 cząsteczki ATP.

Komórki w naszym ciele pobierają energię z pożywienia dzięki zawartym w nim elektronom. Podczas dostatecznego dostępu do pokarmu nasze komórki metabolizują więcej węglowodanów i tłuszczów wtedy poziom NADH wzrasta, podczas gdy poziom NAD+ maleją.

Kiedy elektrony przechodzą przez mitochondrialny łańcuch oddechowy, wytwarzana jest energia. NADH jest najważniejszym nośnikiem tych elektronów i zostaje przekształcony w NAD+, kiedy oddaje elektrony.

Niedobór składników pokarmowych do wytwarzania elektronów osłabia komórki co może skutkować osłabieniem i rozwojem chorób.

Z czego powstaje NAD+?

Prekursory – substancje budujące NAD+:

  • Kwas nikotynowy (PP, niacyna)
  • Rybozyd nikotynamidowy (witamina B3)
  • Aminokwas tryptofan (L-Trp)
  • Nikotynamid (amid witaminy B3)
  • Mononukleotyd nikotynamidowy (NMN)

Zasadniczo suplementacja prekursorami NAD+ w szlakach metabolicznych np. rybozydu nikotynamidu i NMN, jest bardziej skuteczna w zwiększaniu poziomów komórkowych NAD+ niż suplementacja samego NAD+ [8, 9].

W komórkach zachodzą następujące przemiany prekursorów do NAD+ :

  • Tryptofan do NAD+: w komórkach wątroby, neuronalnych i immunologicznych
  • Nikotynamid w kwas nikotynowy: przeprowadzany przez bakterie jelitowe
  • Kwas nikotynowy (B3) do NAD +: w komórkach wątroby, nerek, serca i jelit

Konwersja powyższych prekursorów do NAD+ nie jest możliwa stale, ponieważ te substancje są potrzebne także do innych procesów w komórkach [10, 11].

Dlatego wspieranie każdego z tych szlaków może zwiększać NAD+ szczególnie w tych w zależności od czynników, takich jak poziom stresu, stan zapalny i rytmu okołodobowy.

Mechanizmy działania NAD+

NAD+ to koenzym, który aktywuje enzymy wspierające reakcje redoks (przenoszenie elektronów) w organizmie. Enzymy te obejmują sirtuiny, polimerazy poli-ADP-rybozy (PARP) i CD38 [12]. Te enzymy potrzebują NAD+ do działania.

Sirtuiny a NAD+

Sirtuiny to grupa białek aktywowanych przez NAD+. Naukowcy często określają sirtuiny jako „strażników genomu” ze względu na ich rolę w regulowaniu homeostazy (równowagi) komórkowej.

Sirtuiny „wyłączają” niektóre geny sprzyjające starzeniu się, takie jak te związane ze stanem zapalnym, syntezą
i magazynowaniem tłuszczu oraz regulujące poziom cukru we krwi.

Im wyższy poziom NAD+, tym silniej aktywowane są sirtuiny [13].

NAD+ aktywuje Sirtuinę 1, która następnie aktywuje:

  • PPAR – gamma, która zwiększa wrażliwość na insulinę i jej wydzielanie [14].
  • PGC-1alfa [15], który stymuluje biogenezę mitochondriów (tworzenie nowych mitochondriów) i zwiększone utlenianie kwasów tłuszczowych
  • FOXO1 [16], część szlaku sygnalizacji insuliny. Aktywacja FOXO1 zmniejsza adipogenezę (wytwarzanie nowych komórek tłuszczowych) poprzez hamowanie PPAR-gamma
  • Geny kontrolujące rytm dobowy [17, 18].

Aktywacja PARP, enzymu, który naprawia uszkodzone DNA

NAD+ jest potrzebny do aktywności PARP (polimerazy rybozowej poli ADP). PARP jest enzymem, który naprawia DNA w odpowiedzi na uszkodzenie lub stres komórkowy.

Aktywność PARP koreluje z maksymalną długość życia u 13 gatunków ssaków. Na przykład ludzie mają 5 razy wyższą aktywność PARP niż szczury. Ludzie, którzy dożywają wieku 100 lat, mają również wyższą aktywność PARP.

Gdy w komórce występuje znaczna ilość uszkodzeń DNA, hamowanie PARP może spowodować apoptozę komórek. Dlatego inhibitory PARP są testowane jako terapia przeciwnowotworowa [19].

Zarówno PPAR, jak i sirtuiny wymagają obecności NAD+ do działania [20].

Konsekwencje niskiego poziomu NAD+

1. Stres oksydacyjny

SOD2 jest ważnym czynnikiem zmniejszającym komórkowy stres oksydacyjny.

NAD+ zwiększa aktywność enzymu przeciwutleniającego SOD2 poprzez Sirt3 [21].

2. Proces starzenia się

W mitochondriach ludzi młodych, NADH może z łatwością przekazać swoje elektrony w celu wytworzenia NAD+. Podczas procesu starzenia zwiększone uszkodzenie DNA zmniejsza NAD+, co prowadzi do zmniejszenia aktywności SIRT1 i zmniejszenia funkcji mitochondriów [22].

Poziomy NAD+ maleją wraz z wiekiem i podczas nasilenia stresu oksydacyjnego [23]. Im bardziej wzrasta poziom NAD+, tym bardziej aktywny jest SIRT1 [24]. Niski poziom NAD+ zmniejsza aktywność SIRT1, a niska aktywność SIRT1 wiąże się ze starzeniem. Ponadto w trakcie starzenia spadek funkcji genów kontrolujących rytm dobowy może obniżyć poziomy NAD+ [25].

3. Niedotlenienie

W przypadku niedotlenienia  (niski poziom tlenu), mitochondria działają mniej wydajnie. Tlen jest potrzebny, aby przyjmować elektrony w mitochondriach. Niski poziom tlenu powoduje, że elektrony nie są przyjmowane, więc automatycznie funkcje mitochondriów ulegają spowolnieniu.  

Niedotlenienie powoduje spowolnioną konwersję NADH do NAD+, nagromadzenie NADH i redukcję NAD+.

Niski NAD+ nazywa się „pseudohipoksją”, ponieważ wywołuje te same reakcje jak podczas niedotlenienia mimo odpowiedniego poziomu tlenu [26].

Niski poziom tlenu w komórkach powoduje również wyższy NADH i niższy NAD+. Niski NAD+ zmniejsza SIRT1, co następnie powoduje podwyższenie czynnika indukowanego hipoksją [27].

4. Oparzenie słoneczne i uszkodzenie skóry

NAD+ i NADH chronią przed uszkodzeniem / poparzeniem skóry na słońcu i rakiem skóry [28, 29].

NAD+ pochłania głównie widmo UVB, a NADH pochłania głównie widmo UVA.

5. Zmęczenie

Zmęczenie, niski poziom energii fizycznej i psychicznej są również oznakami niższego poziomu NAD+ / SIRT1.

Poziomy NAD+ w dużej mierze kontrolują „potencjał redoks”, ponieważ NAD+ ma zdolność do pozyskiwania elektronów.

Im wyższy potencjał redoks komórki, tym lepiej działają mitochondria i komórki.

Suplementacja NADH, NAD+ lub jego kofaktorów pomaga w zespole chronicznego zmęczenia i fibromialgii [30, 31].

6. Zespół metaboliczny

Aktywacja NAD+ i sirtuin aktywuje geny, które poprawiają metabolizm, pomagają w odchudzaniu i obniżają poziom cholesterolu LDL.

W badaniu na myszach suplementacja rybozydem nikotynamidowym (prekursorem NAD+) chroniła je przed otyłością spowodowaną dietą [32]. Zwierzęta te mogą również lepiej spalać tłuszcz i więcej kalorii oraz stać się bardziej wrażliwe na insulinę.

Sirtuiny poprawiają poziom i gospodarkę glukozy poprzez zwiększenie poziomu insuliny [33].

Zespół metaboliczny jest silnie powiązany z depresją. Niska aktywność sirtuiny wraz z obniżonym poziomem NAD+ i obniżoną dostępnością tryptofanu może nasilać depresję [34].

7. Choroby sercowo-naczyniowe

Mięsień sercowy wymaga intensywnej dostawy energii ATP, którą gwarantują sprawne mitochondria i aktywne sirtuiny [35].

Niski poziom NAD+, zwykle spowodowany uszkodzeniem DNA np. w niewydolnych sercach, może przyspieszyć rozwój choroby serca u zwierząt doświadczalnych [36].

Poziom NAD+ ulega obniżeniu również w przypadku uszkodzenia niedokrwienno- reperfuzyjnego (uszkodzenie serca z powodu braku przepływu krwi) [37].

Dlatego zaproponowano sposoby zwiększenia NAD+ i aktywacji Sirtuin jako leczenia lub leczenia uzupełniającego w chorobach serca [38, 39].

8. Stwardnienie rozsiane

Podczas przewlekłego stanu zapalnego układu nerwowego aktywacja cytokin może zmniejszyć dostępne NAD+ poza komórkami [40].

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym NAD+ wzrasta się w układzie odpornościowym i maleje w układzie nerwowym, powodując jego niedobór w neuronach [40].

Neurony z niedoborem NAD+ są bardziej podatne na uszkodzenia podczas choroby [41].

W zwierzęcych modelach stwardnienia rozsianego poziomy NAD+ są podwyższone w ośrodkowym układzie nerwowym z powodu zmian w układzie odpornościowym [40].

Zwiększenie NAD+ poprzez suplementację prekursorami NAD + lub post może pomóc w stwardnieniu rozsianym u zwierząt [42], ale wydaje się, że podawanie tryptofanu zwiększa liczbę limfocytów i nasila chorobę [43, 44].

9. Funkcje mózgu

Mózg ma wysokie zapotrzebowanie na energię, dlatego w neuronach znajdują się duże ilości mitochondriów.

Podawanie NADH poprawia funkcje poznawcze pacjentów z chorobą Alzheimera [45].

W mysim modelu choroby Alzheimera zwiększenie poziomu NAD+ przywraca funkcje poznawcze [46].

NADH może zwiększać biodostępność lewodopy, leku na chorobę Parkinsona [47, 48].

Podawanie NAD+ szczurom może zmniejszać uszkodzenie mózgu spowodowane brakiem tlenu (np. w wyniku udaru mózgu) [49].

10. Funkcja odpornościowa i zapalenie

W badaniach na modelu modelach zwierzęcym zwiększenie NAD+ odwraca chorobę autoimmunologiczną, co pokazuje, że niski NAD+ jest jedną z przyczyn rozregulowanego układu odpornościowego.

NAD+ odwraca autoimmunizację poprzez zwiększenie przeciwzapalnej różnorodności komórek Th1 i Th17 [50].

SIRT1 / NAD+ pomaga w częściowym usuwaniu patogenów poprzez aktywację MHC II i jest ważny dla układu odpornościowego. Niedotlenienie lub niski poziom tlenu zapobiegają aktywacji MHC II przez zmniejszenie aktywności SIRT1 (utleniony LDL również zmniejsza SIRT1 w makrofagach) [51].

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4963347/
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3683958/
  3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14960594/
  4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21917911/
  5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20007326/
  6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21550345/
  7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18165311/
  8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112140/
  9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19286518/
  10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2651433/
  11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18429699/
  12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112140/
  13. https://pharmrev.aspetjournals.org/content/64/1/166.full
  14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1860011/
  15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15744310/
  16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3753670/
  17. https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(13)00594-1
  18. https://news.mit.edu/2013/the-link-between-circadian-rhythms-and-aging-0620
  19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24450632/
  20. https://postepybiochemii.ptbioch.edu.pl/index.php/PB
  21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23071150/
  22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112140/#R52
  23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22848760/
  24. https://pharmrev.aspetjournals.org/content/64/1/166.full
  25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3963134/
  26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24360282/
  27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3746174/
  28. https://repository.arizona.edu/bitstream/handle/10150/194309/azu_etd_2411_sip1_m.pdf;jsessionid=84170715DB53BC5048E35D9E45868A84?sequence=1
  29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19149600/
  30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10071523/
  31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23922501/
  32. https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(12)00192-1
  33. https://login.library.utoronto.ca/index.php?url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=21985785
  34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4814520/
  35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5061741/
  36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23931755/
  37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5061741/
  38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5061741/
  39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3471225/
  40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2651433/
  41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17659530/
  42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16988050/
  43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10224276/
  44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15034022/
  45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15134388/
  46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23312803/
  47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8101414/
  48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9013405/
  49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17127275/
  50. https://www.nature.com/articles/ncomms6101
  51. https://academic.oup.com/nar/article/39/22/9549/2409095