Rak jajnika w perspektywie mitochondrialnej

Rak jajnika pozostaje do dzisiaj wiodącą formą nowotworu złośliwego narządów kobiecych, która może prowadzić do zgonu pacjentki. Po części dzieje się tak dlatego, iż po przeprowadzonej operacji oraz zakończeniu standardowej chemioterapii pochodnymi platyny i/lub taksanami, u większości pacjentek choroba powraca i to w formie opornej na chemioterapię. Rak jajnika stanowi unikalną formę nowotworu, który rozwija się, tworzy przerzuty i powraca wciąż w tym samym obszarze ciała – regionie podbrzusza, gdzie natrafia na szczególne środowisko, cechujące się hipoksją oraz niskim poziomem glukozy. W wymienionych warunkach komórki rakowe szybko uczą się, że do przetrwania potrzebne są im silne mitochondria oraz sprawnie funkcjonujące procesy fosforylacji oksydacyjnej. Tego rodzaju metaboliczne reprogramowanie nie tylko zapewnia komórkom nowotworowym możliwość przetrwania w szczególnie nieprzyjaznym środowisku, lecz jednocześnie czyni je niewrażliwymi na działanie chemioterapii¹. W dzisiejszym artykule przyglądamy się najnowszym odkryciom medycyny w zakresie skutecznego leczenia raka jajnika oraz potencjalnie kluczowej roli mitochondriów w tym zakresie.

Rak nadal pozostaje drugą po chorobach układu sercowo-naczyniowego najczęstszą przyczyną zgonów, pomimo ogromnych postępów współczesnej medycyny. W wielu przypadkach raka wysoki odsetek śmiertelności wiąże się ze zdolnością nowotworu do formowania rozsianych metastaz. Nie inaczej jest z rakiem jajnika, który cechuje się najwyższą śmiertelnością wśród pacjentek z nowotworami narządów układu rozrodczego na świecie².

W długim okresie opracowane dotychczas protokoły terapeutyczne w większości przypadków zawodzą, ponieważ ten rodzaj raka cechuje się wyjątkową agresywnością oraz odpornością na chemioterapię. Ponadto na wczesnym etapie nowotwór ten nie daje żadnych charakterystycznych objawów. Złotym standardem w walce z tym nowotworem złośliwym są wlewy cisplatyny bądź karboplatyny, ewentualnie leczenie taksanami: podejście to okazuje się skuteczne najczęściej we wczesnej fazie rozwoju nowotworu, jednak z czasem ryzyko oporności komórek rakowych na ten rodzaj leczenia nieubłaganie rośnie. Po początkowej remisji, nowotwór powraca, atakując nierzadko ze zdwojoną siłą. Diagnoza (nawrotu) nowotworu złośliwego jajnika kojarzona jest aż nazbyt często z wyrokiem śmierci. Niestety ten rodzaj raka faktycznie charakteryzuje się niekorzystnymi prognozami oraz stosunkowo niską ratą przeżywalności w długim okresie. Większość pacjentek, mimo ścisłego reżimu terapeutycznego, który obejmuje przeciętnie 6 cykli co 21 dni³, doświadcza przynajmniej jednego epizodu nawrotu nowotworu. Nierzadko powrót choroby wiąże się z brakiem pozytywnej odpowiedzi na chemioterapię oraz agresywnymi metastazami. Aż 70% pacjentek, które doświadczyły powrotu choroby odchodzi w ciągu pięciu lat, dlatego współczesna medycyna usilnie poszukuje skutecznej strategii terapeutycznej w tym kontekście⁴. Dlaczego tak się dzieje?

Wśród czynników, które zwiększają szanse pacjentek na wygraną z (powracającym) koszmarem nowotworu wymienia się przede wszystkim młody wiek, możliwie wczesne rozpoznanie, długie okresy remisji oraz zastosowanie systemicznej terapii kombinowanej, obejmującej nie tylko samą operację wycięcia guza oraz chemioterapię, ale także adjuwantne środki, które (ponownie) uwrażliwiają zmienione chorobowo komórki na działanie pochodnych platyny i/lub taksanów⁵. Głównym problemem, jaki wiąże się z nawrotem raka jajnika jest fakt, iż ponownie rosnący guz okazuje się bardzo często niewrażliwy na samo działanie klasycznej chemioterapii. Wyjaśnienie tego zjawiska absorbowało uczonych wiele lat, jednak z czasem medycynie udało się zidentyfikować potencjalnie kluczową odpowiedź, na pytanie, co umożliwia komórkom nowotworowym nie tylko przetrwanie, lecz również (jeszcze bardziej agresywną niż uprzednio) ponowną ekspansję w organizmie. Jak się wydaje, w walce o przeżycie, komórki rakowe sięgają po ultymatywny „as w rękawie”, jakim są mitochondria oraz przebiegająca w nich fosforylacja oksydacyjna.

Dzięki dekadom intensywnych badań wiemy już, iż komórki nowotworowe pozyskują energię oraz niezbędne im substancje poprzez niezwykle sprytne przeprogramowanie metabolizmu, co ułatwia im nie tylko przetrwanie, lecz również szybkie namnażanie się oraz tworzenie przerzutów (metastaz). Ponieważ organellami, które służą komórkom zarówno do produkcji energii, a jednocześnie regulują ich mechanizmy apoptotyczne są mitochondria, w ostatnich latach uczeni coraz więcej uwagi poświęcają badaniom nad rolą procesów mitochondrialnych przy genezie oraz rozwoju raka. Coraz więcej danych wskazuje również na to, iż właśnie ten komponent komórkowy umożliwia komórkom rakowym gwałtowny rozrost i ekspansję w organizmie gospodarza, a co więcej – co najmniej współodpowiada za brak odpowiedzi pacjenta na chemioterapię^6,7.

O ile w zdrowych komórkach głównym źródłem energii jest łańcuch oddechowy i związane z nim procesy fosforylacji oksydacyjnej (ang. OXPHOS), to w komórkach rakowych kluczową rolę odgrywa glikoliza, czyli proces pozyskiwania energii bezpośrednio z glukozy, o znacznie mniejszej wydajności energetycznej niż wspomniany przed chwilą łańcuch oddechowy. Przestawienie komórek rakowych na spalanie glukozy określa się jako efekt Warburga i stanowi ono wyrafinowany mechanizm decydujący o zwiększonej przeżywalności komórek rakowych. Odkrycie zdolności komórek raka jajnika do elastycznego dostosowywania zarówno ilości mitochondriów, jak również preferowanego szlaku metabolicznego dla pozyskiwania energii może mieć przełomowy charakter dla rozwoju nowoczesnych skutecznych strategii terapeutycznych. Identyfikacja potencjalnych przyczyn oporności komórek nowotworu złośliwego jajnika na chemioterapię staje się tym bardziej istotna, jeżeli weźmiemy pod uwagę skalę ilości przypadków nawrotu choroby. U nawet 70% pacjentek dochodzi do ponownego pojawienia się zmian nowotworowych, czemu towarzyszy brak odpowiedzi na wznowioną chemioterapię. Wśród mechanizmów, które przypuszczalnie mogą ułatwiać komórkom rakowym przetrwanie oraz rozrost, mimo podjętego leczenia uczeni wymieniają:

• zdolność komórek rakowych do naprawy DNA,
• zdolność dalszej replikacji, mimo uszkodzeń DNA dzięki ignorowaniu tych uszkodzeń,
• autofagia oraz związany z nią wyższy obrót mitochondriami.

Autorzy obszernej publikacji z 2024 roku⁸ dokonali przy tym potencjalnie niezwykle ważnej obserwacji: wprawdzie część komórek raka jajnika faktycznie preferuje glikolizę, jednak część populacji tych komórek wybiera fosforylację oksydacyjną jako metodę pozyskiwania niezbędnej energii. Metaboliczne przestawienie komórek na glikolizę promuje inwazyjność nowotworu (zahamowanie mitochondrialnych procesów apoptotycznych), podczas gdy komórki z aktywnym OXPHOS wykazują większą zdolność przetrwania, również w warunkach chemioterapii. Co ciekawe, te komórki raka jajnika, które ograniczyły ilość obecnych w nich mitochondriów (z czym wiąże się tak zwana dynamika mitochondrialna, o czym więcej za chwilę) cechują się większą przeżywalnością podczas leczenia pochodnymi platyny itp. Rozwiązanie, które w swojej prostocie wydaje się absolutnie genialne: skoro związany z chemioterapią zalew komórek wolnymi rodnikami uruchamia w mitochondriach procesy apoptotyczne, im mniej mitochondriów, tym mniejsze prawdopodobieństwo śmierci komórkowej.
Również autorzy artykułu z 2023 roku podkreślali rolę dynamiki mitochondrialnej przy skutecznej walce z rakiem jajnika, sygnalizując jednocześnie potencjalne ograniczenia takiego podejścia⁹.

Chodzi o to, iż rak jajnika charakteryzuje się nie tylko modyfikacją metabolizmu komórkowego¹⁰, lecz również unikalnie przemodelowanymi procesami dzielenia (fizji) oraz łączenia (fuzji) mitochondriów, które ogólnie określa się mianem dynamiki mitochondrialnej. Dynamika mitochondrialna decyduje o elastyczności sieci mitochondrialnej, co pozwala komórkom aktywnie dostosowywać się do aktualnych warunków otoczenia. Mitochondria nieustannie dzielą się i łączą, nie tylko w zdrowych komórkach, lecz również w obrębie tkanki rakowej. Procesy te zdają się decydować o (braku) czułości nowotworu na działanie chemioterapii¹¹. W świetle dotychczasowych badań, deregulacja fizji / fuzji mitochondrialnej zdaje się odgrywać niezwykle znaczącą rolę przy tworzeniu metastaz, a także przeżywalności tak zwanych nowotworowych komórek macierzystych (czyli komórek posiadających zdolność różnicowania we wszystkie rodzaje nowotworów)¹².

Oprócz zaburzeń dynamiki mitochondriów, rakowi jajnika towarzyszą często różne modyfikacje genetyczne, na przykład zmiany w obrębie mitochondrialnego DNA (mtDNA), którym towarzyszą z kolei perturbacje w obrębie łańcucha oddechowego¹³. Ponadto ten rodzaj nowotworu charakteryzuje się też zakłóceniami w komunikacji między mitochondriami a jądrem komórkowym, przemodelowaną autofagią oraz zaburzeniem homeostazy jonów wapnia¹⁴. Obserwowany u części komórek raka jajnika wzrost ilości kopii mtDNA sugeruje potencjalnie kluczowe znaczenie utrzymania sprawnego funkcjonowania mitochondriów dla rozrostu nowotworu¹⁵. Więcej kopii mtDNA oznacza lepsze zabezpieczenie stabilności szlaku fosforylacji oksydacyjnej, a tym samym syntezy ATP, utrzymywania prawidłowego potencjału błony komórkowej oraz zdolność utylizacji tlenu przy produkcji energii. Signorile et al. informowali w 2019 roku o zdolności niektórych komórek raka jajnika do syntezy kwasu cytrynowego jako wyniku wzrostu ilości kopii mtDNA.¹⁵

Właśnie taka metaboliczna heterogeniczność komórek nowotworu złośliwego jajnika wydaje się być niezwykle istotnym aspektem decydującym o stopniu agresywności choroby. Jak się wydaje część tych komórek wykazuje wysoką aktywność OXPHOS, podczas gdy pozostałe charakteryzują się ograniczeniem tego procesu. Te komórki rakowe, które wyspecjalizowały się w fosforylacji oksydacyjnej wyróżniają się jednoczesnym wzrostem ekspresji genów odpowiadających za zarządzanie łańcuchem oddechowym przy jednoczesnej zwiększonej ochronie antyoksydacyjnej.

Reklama

Kompendium Medycyny Mitochondrialnej Sprawdź

QuinoMit® Q10 Fluid – Ubichinol MSE Sprawdź

Rak jest chorobą środowiskową Sprawdź

Witamina C MSE matrix Sprawdź

Hipoteza „przetrwalnikowych komórek raka“ a nawrót nowotworu

Jak potwierdziły badania in vitro oraz in vivo, komórki rakowe charakteryzują się niezwykle cenną dla ich możliwości przetrwania oraz rozwoju zdolnością adaptacji do aktualnych warunków metabolicznych^16,17. Jednocześnie elastyczność ta pozostaje bezpośrednio związana z aktualną aktywnością nowotworu. Komórki rakowe zachowują się przy tym podobnie do bakterii czy grzybów – w niesprzyjających warunkach zdają się przechodzić w uśpiony stan przetrwalnikowy (postać przypominająca znane chociażby z nawracającej infekcji Candidą spory/endospory), który pozwala im przeżyć w nawet bardzo niekorzystnym otoczeniu^18,19.

W uproszczeniu wygląda to następująco:

Zdrowe komórki w normalnych warunkach (dostatecznie dużo glukozy oraz tlenu) będą czerpały energię zarówno z mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej, jak też z glikolizy. Komórki te są w stanie przeżyć zablokowanie OXPHOS, o ile ich glikoliza w dalszym ciągu będzie przebiegała prawidłowo.

Komórki rakowe w fazie proliferacji zwiększają zużycie ATP oraz nasilają procesy kopiowania DNA, dlatego muszą czerpać energię zarówno z OXPHOS, jak i glikolizy. Terapia cisplatyną i\ lub taksanami ogranicza ich zdolność namnażania, a jednoczesna blokada fosforylacji oksydacyjnej w tych komórkach sprawia, ze nie są one w stanie zaspokoić swoich potrzeb energetycznych i umierają.

Komórki rakowe w fazie wyciszenia, wywołanej niekorzystnymi warunkami metabolicznymi (niedobory glukozy, niedobory tlenu, obecność w słabo unaczynionych regionach ciała) redukują zużycie ATP oraz nasilają fosforylację oksydacyjną (w celu skompensowania niedostępności pozyskiwania energii na drodze glikolizy), stawiając na silne mitochondria. Co ciekawe, procesy OXPHOS mogą zachodzić nawet w warunkach zaledwie 0,5% stężenia tlenu²⁰. Jednocześnie przestają się namnażać, co sprawia, ze stają się mniej wrażliwe, a nawet niewrażliwe na działanie pochodnych platyny etc. Wprawdzie komórki te nie są w stanie czerpać energii z glikolizy, ponieważ brakuje im niezbędnego substratu, ale bez blokady fosforylacji oksydacyjnej przeżyją nawet w trudnych warunkach. Na ich uśmiercenie pozwala dopiero zahamowanie OXPHOS.

Cisplatyna (ang. cis-diammine-dichloro-platinum II) została pierwotnie opracowana jako środek przeciwko bakterii Escherichia coli, przy czym z czasem odkryto jej potężne właściwości antykancerogenne. Podawaną dożylnie cisplatynę stosuje się obecnie jako podstawowy środek terapeutyczny u pacjentów ze zdiagnozowanym nowotworem złośliwym, począwszy od białaczki, poprzez mięsaki, nowotwory głowy i szyi, aż po raka jąder i jajników. Śmiercionośne działanie cisplatyny polega na uwolnieniu jednego ligandu chloru po przeniknięciu do wnętrza komórki. Chlor hamuje syntezę DNA oraz wzrost komórki, wiążąc się z jej DNA²¹. Takie działanie cisplatyny czyni z niej skuteczny środek przeciwko aktywnym komórkom rakowym, ale jednocześnie osłabia jej działanie wobec komórek w stanie „przetrwalnikowym”, ponieważ cisplatyna nie tylko nie jest w stanie zahamować OXPHOS, lecz wręcz pobudza komórki rakowe do przestawienia się właśnie na tę formę pozyskiwania życiodajnej energii²².

Opisana w poprzedniej części tego artykułu zdolność komórek rakowych do dynamicznego sterowania metabolizmem oraz procesami mitochondrialnymi bezpośrednio koresponduje z teorią uśpionych komórek rakowych i po raz kolejny dowodzi niezwykłej roli mitochondriów w organizmie człowieka. Wzrost aktywności mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej wiąże się zarówno z osłabieniem namnażania komórek rakowych, jak też (niestety) z nasileniem ich oporności na chemioterapię. Z kolei przestawienie się komórek nowotworowych na glikolizę kojarzone jest z ich wrażliwością na terapię pochodnymi platyny i/lub taksanami²³.

Zdaniem uczonych, połączenie tradycyjnej chemioterapii ze środkami blokującymi mitochondrialną fosforylację oksydacyjną selektywnie w obrębie komórek nowotworowych stwarza nadzieję na skuteczne pokonanie raka opornego na chemioterapię²⁴. Deprywacja glukozy powoduje u komórek rakowych przejście do stanu przetrwalnikowego i zwiększa ryzyko braku odpowiedzi na chemioterapię, dlatego w tym miejscu ogromna prośba do wszystkich pacjentów o konsultację z lekarzem wszelkich planów „zagłodzenia raka“ kuracją postną czy też ścisłą dietą ketogeniczną²⁴_.

Nowotworowe komórki macierzyste i ich rola w oporności na chemioterapię

W tym miejscu warto też wspomnieć o drugim, możliwym scenariuszu braku odpowiedzi komórek nowotworu na chemioterapię. Oprócz odporności nabytej, pewna specjalna grupa komórek nowotworu może cechować się unikalną odpornością swoistą. Mowa tu o nowotworowych komórkach macierzystych (ang. Cancer stem cells, CSCs). Populacja nowotworowych komórek macierzystych jest zazwyczaj nieliczna, za to cechują się one niebywałą zdolnością regeneracji oraz tworzenia metastaz. Komórki CSC mogą faktycznie wykazywać się inherentną opornością na chemioterapię, a do potencjalnych przyczyn tego zjawiska należy chociażby ich wolne tempo proliferacji oraz aktywne mechanizmy antyapoptotyczne, wydajne mechanizmy naprawy DNA, skuteczna obrona antyrodnikowa oraz naturalna forma opisanych wyżej „przetrwalników^26,27. W opinii uczonych bez wątpienia skuteczna, nowoczesna terapia antynowotworowa powinna uwzględniać specyfikę zarówno zwykłych komórek rakowych, nowotworowych komórek macierzystych, jak też ewentualnie występujących komórek we wtórnym stanie uśpienia (opisana wyżej forma przetrwalnikowa). W tym kontekście wśród budzących nadzieje pacjentów najnowszych strategii terapeutycznych należy wspomnieć przede wszystkim o immunoterapii, terapii hormonalnej, terapii RNA oraz terapii genetycznego knockoutu^28,29. W tym kontekście część badaczy postuluje synergiczne zastosowanie zarówno środków farmakologicznych, jak również naturalnych substancji, które wykazują działanie antykancerogenne, immunomodulujące oraz antymetastatyczne^30,31.