Mangan – 13 korzyści dla zdrowia

Czym jest mangan oraz jakie pełni funkcje w organizmie? Poznaj źródła manganu i zapotrzebowanie. Dowiedz się, jak bezpiecznie suplementować mangan.

Mangan – 13 korzyści dla zdrowia

Mangan jest metalem niezbędnym do rozwoju, wzrostu i normalnego funkcjonowania naszego organizmu. Jego odpowiedni poziom zapewnia mocne kości i prawidłową pracę mózgu. Może również chronić przed depresją i cukrzycą, ale należy uważać podczas uzupełniania manganu, ponieważ zbyt wysokie dawki mogą być toksyczne. Przedstawiamy właściwości i działanie manganu, korzyści oraz zagrożenia podczas suplementacji. Poznaj zalecane poziomy manganu i źródła w pożywieniu.

Czym jest mangan?

Mangan (Mn) to pierwiastek niezbędny dla wszystkich organizmów żywych1. Wymagany do prawidłowego rozwoju, wzrostu i funkcji naszych organizmów2,3.

Mangan służy jako kofaktor dla wielu ważnych enzymów (takich jak syntetaza glutaminowa, mitochondrialna dysmutaza ponadtlenkowa, arginaza, fosfataza białkowa seryny / treoniny i dekarboksylaza pirogronianu)4,5.

Razem z enzymami odgrywa rolę w:

  • produkcji energii (ATP) (w mitochondriach)6,
  • ochronie antyoksydacyjnej7,
  • metabolizmie tłuszczów, białek i cukrów8,9,
  • trawieniu10,
  • rozwoju i funkcjonowaniu mózgu11,
  • produkcji tkanki kostnej i łącznej12,13,
  • produkcji hormonów płciowych i ich reprodukcji14,
  • odpowiedzi odpornościowej15.

Mangan jest elementem zdrowej diety. Jednak jego nadmierne spożycie powoduje toksyczność16. Dlatego konieczne jest zachowanie jego odpowiedniego poziomu.

Mangan a mitochondria

Mitochondria są organellami, które są najbogatsze w mangan. Prawdopodobnie ten pierwiastek może wychwytywać wolne rodniki w ramach kompleksu IV łańcucha oddechowego. Mangan to kofaktor licznych enzymów m.in. uczestniczących w cyklu kwasu cytrynowego, procesie krzepnięcia krwi, glukoneogenezy, metabolizmu tkanki kostnej oraz chrzęstnej, rozkładu białek, cyklu mocznikowym.

Niedobór manganu hamuje aktywność enzymów, powodując skutki uboczne dla metabolizmu. Przykładami enzymów, które nie działają prawidłowo bez manganu, są: [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017]:

  • SOD-2 (mitochondria) –  niedobór manganu w tym enzymie zmniejsza jego działanie antyoksydacyjne, nasilając stres oksydacyjny;
  • Transferazy glikozylowe – brak manganu powoduje spadek wytrzymałości łękotki oraz dysków kręgosłupa;
  • Karboksylaza pirogronianowa – jego nieprawidłowe działanie zaburza metabolizm węglowodanów, podnosi współczynnik mleczan / pirogronian, zakłóca syntezę ATP;
  • Enzymy glukoneogenezy – niedobór manganu powoduje zakłócenie procesu glukoneogenezy;
  • Fosfataza alkaliczna  – brak manganu powoduje zaburzenia metabolizmu fosforanów, metabolizmu witaminy B1 oraz B6.

Zarówno niedobór jak i nadmiar manganu jest toksyczny dla mitochondriów

W komórce mangan preferencyjnie gromadzi się w mitochondriach17. Podwyższony poziom manganu zaburza funkcję mitochondriów, prowadząc do nadmiernej produkcji rodnikowych form tlenu (ROS)18.

Mangan – właściwości i zastosowanie

  1. Mangan chroni przed stresem oksydacyjnym i nitrozacyjnym

Mangan jest kofaktorem enzymów przeciwutleniających. Wspierając ich działanie, chroni przed stresem oksydacyjnym i uszkodzeniem komórek19. Na tej samej zasadzie hamuje stres nitrozacyjny20.

Enzym zawierający mangan, dysmutaza ponadtlenkowa (MnSOD), jest głównym enzymem przeciwutleniającym. Neutralizuje toksyczne działanie reaktywnych form tlenu (ROS) w mitochondriach21,22. SOD zależna od manganu chroni komórki przed różnymi czynnikami rakotwórczymi, takimi jak toksyczne chemikalia i materiały radioaktywne, stres oksydacyjny i stan zapalny23. Niedobór manganu zmniejsza aktywność SOD-2, co prowadzi do uszkodzenia komórek i dysfunkcji mitochondriów24.

Innym ważnym enzymem zawierającym Mn jest katalaza. Jest to niezbędny enzym, który przekształca nadtlenek wodoru w tlen i wodę, zmniejszając w ten sposób stres oksydacyjny25.

Badanie przeprowadzone z udziałem 47 młodych kobiet wykazało, że stres oksydacyjny był niższy u kobiet suplementujących mangan26.

Mangan jest bardzo ważnym elementem enzymu antyoksydacyjnego dysmutazy ponadtlenkowej SOD, który chroni przed wolnymi rodnikami i stresem oksydacyjnym.

  1. Mangan jest potrzebny dla mózgu

Obecność manganu jest również bardzo istotna do działania kilku enzymów ważnych dla pracy mózgu27. Niskie stężenia manganu są związane z niższymi wynikami IQ u dzieci (404 osób)28.

Badanie z udziałem 296 dzieci w wieku szkolnym wykazało, że dzieci z wyższym poziomem manganu w moczu miały wyższe IQ. Zależność ta była szczególnie wyraźna u dziewcząt29. Jednak ekspozycja na wysokie stężenie manganu na wczesnym etapie życia może niekorzystnie wpływać na zachowanie dzieci (badanie z udziałem 1265 dzieci)30, pokazując ponownie, jak ważne jest utrzymanie odpowiedniego poziomu manganu.

Zarówno niedobór, jak i nadmiar manganu są związane z niższym IQ u dzieci. Dlatego kluczowe jest utrzymanie zrównoważonego poziomu manganu.

  1. Mangan może być korzystny w cukrzycy i zespole metabolicznym

Badania wskazują na niższe poziomy manganu we krwi u osób z cukrzycą31,32,33,34. Inne obszerne badanie z udziałem ponad 10 000 osób wykazało, że wyższe spożycie manganu w diecie wiązało się z niższą częstością cukrzycy typu 2 i niższym poziomem HbA1c (hemoglobiny glikowanej – markera poziomu cukru we krwi)35.

Jednak inne badanie na grupie 3200 osób wykazało, że ryzyko cukrzycy wzrastało zarówno u osób z najniższym, jak i z najwyższym poziomem manganu36.

Niedobór manganu jest związany z wyższym ryzykiem zachorowania na cukrzycę, a uzupełnienie jego poziomu może zapobiec rozwojowi choroby. Jednak również nadmiar manganu może zwiększyć ryzyko cukrzycy.

  1. Mangan może chronić przed syndromem metabolicznym

Zespół metaboliczny to grupa dolegliwości i objawów, które zwiększają ryzyko chorób serca i cukrzycy. Mamy z nim do czynienia, kiedy występują przynajmniej trzy z podanych czynników37:

  • otyłość brzuszna (obwód talii powyżej 80 cm u kobiet i powyżej 94 cm u mężczyzn),
  • podwyższony poziom trójglicerydów we krwi – powyżej 150 mg/dl,
  • nieprawidłowy poziom cholesterolu (HDL) we krwi – u kobiet poniżej 50 mg/dl, u mężczyzn poniżej 40 mg/dl,
  • podwyższone ciśnienie tętnicze – powyżej 130/85 mm Hg,
  • podwyższony poziom glukozy we krwi na czczo – powyżej 100 mg/dl.

Badanie przeprowadzone z udziałem 550 dorosłych populacji chińskiej wykazało, że osoby z wyższym poziomem manganu miały znacznie niższe ryzyko zespołu metabolicznego38.

Podobnie u ponad 5000 koreańskich dorosłych z zespołem metabolicznym wykazano niższe dzienne spożycie manganu39.

Badanie z udziałem 2111 dorosłych w populacji chińskiej wykazało, że mężczyźni spożywający wyższe ilości manganu byli mniej otyli i mieli niższe stężenie trójglicerydów. Odpowiedni poziom manganu był również związany z niższym cholesterolem HDL u mężczyzn i kobiet40,41.

Niższe dzienne spożycie manganu wiąże się z wyższym ryzykiem zespołu metabolicznego.

  1. Mangan może pomóc w walce z depresją

Niski poziom manganu może przyczyniać się do rozwoju depresji42. Badanie wśród 236 osób z depresją (w tym z nawracającym zaburzeniem depresyjnym) wykazało u chorych niższe poziomy enzymu zależnego od manganu – SOD-243.

Z kolei inne badanie u ponad 2000 Japończyków wykazało związek między niskim poziomem manganu w diecie i wyższym ryzykiem depresji44. Podobnie w badaniu z udziałem 1745 ciężarnych japońskich kobiet – u kobiet z wyższym spożyciem manganu rzadziej występowały objawy depresyjne w czasie ciąży45.

Osoby z niskim poziomem manganu i mangano zależnej dysmutazy ponadtlenkowej (SOD-2), mogą być bardziej narażone na depresję.

  1. Mangan może chronić przed atakami padaczki

Pacjenci z epilepsją mają niskie stężenie manganu46. Niektóre badania sugerują, że obecność objawów neurologicznych podczas padaczki może korelować z niskim poziomem manganu47.

  1. Mangan może być pomocny w autyzmie

Badanie przeprowadzone w USA wśród dzieci z autyzmem wykazało, że miały one znacznie niższy poziom manganu po urodzeniu48. Autyzm wiąże się ze wzrostem stężenia glutaminianu w mózgu49. Enzym przekształcający glutaminian w glutaminę (syntetaza glutaminowa) zawiera mangan50. Dlatego niedobór manganu może skutkować wyższą zawartością glutaminianu w mózgu.

Ponadto, dysfunkcja mitochondriów jest kluczową cechą autyzmu. Dysmutaza ponadtlenkowa zależna od manganu (SOD-2) chroni mitochondria przed uszkodzeniem oksydacyjnym i dysfunkcją. W przypadku niedoboru manganu enzym SOD-2 chroniący mitochondria nie działa sprawnie51.

  1. Mangan może chronić przed chorobą Alzheimera

Obszerna metaanaliza (17 badań na grupie 2090 pacjentów) wykazała, że pacjenci z chorobą Alzheimera mieli znacznie zmniejszony poziom manganu we krwi. Dlatego niedobór manganu może stanowić czynnik ryzyka dla choroby Alzheimera, ale nadal nie ma dostatecznych dowodów52.

Dysfunkcja mitochondrialna jest kluczową cechą choroby Alzheimera53. Wzrost stężenia glutaminianu w mózgu jest również związany z tą chorobą54.

  1. Mangan jest ważny dla zdrowia chrząstek i kości

Mangan jest składnikiem różnych enzymów zaangażowanych w produkcję tkanki chrzęstnej i kostnej55. Odgrywa istotną rolę we wprowadzaniu wapnia do kości zwłaszcza podczas ich wzrostu56. Niedobór manganu, choć rzadki, może powodować wady rozwojowe, w tym wady rozwojowe kości57.

  1. Mangan wspiera płodność

Mangan jest ważny dla prawidłowej ruchliwości plemników, niezbędnej do prawidłowych funkcji rozrodczych. Dlatego niedobór manganu może zmniejszyć płodność u mężczyzn58,59.

Również badania na modelach zwierzęcych potwierdzają, że zarówno samce, jak i samice z niedoborem manganu doświadczają zmniejszonej płodności60.

  1. Mangan może pomóc w zespole napięcia przedmiesiączkowego (PMS)

W badaniu z udziałem 96 kobiet z zespołem napięcia przedmiesiączkowego (PMS) wykazano niższe poziomy manganu we krwi61. Dodatkowo dowiedziono, że niższy poziom manganu w diecie nasilał objawy bólu podczas PMS62. Jednak w innym badaniu obejmującym ponad 3000 kobiet nie stwierdzono związku między manganem a PMS63.

  1. Mangan może chronić przed rakiem

Mangan jest niezbędnym składnikiem SOD-2 (MnSOD), enzymu związanego z zapobieganiem nowotworom64,65,66. Metaanaliza obejmująca 11 badań z udziałem 1302 pacjentów wskazuje, że kobiety z rakiem piersi mają niższe poziomy manganu niż kobiety zdrowe67.

Poparciem tych wyników są badania na myszach, u których wyższe poziomy SOD-2 wpływały na mniejsze ryzyko rozwoju i powstawania raka68.

Enzym ten może pomóc w walce z niektórymi rodzajami raka. Jednak wiele ludzkich komórek nowotworowych wykazuje wysoki poziom tego enzymu [69].

Mangan może chronić przed niektórymi rodzajami raka ze względu na jego działanie przeciwutleniające.

  1. Mangan zapobiega uszkodzeniom skóry

Połączenie białek zawierających mangan poprawiło oznaki uszkodzenia skóry w wyniku działania słońca u 15 kobiet. Połączenie to zastosowane bezpośrednio na skórę znacznie zmniejszyło przebarwienia i pojawianie się ciemnych plam na skórze70.

Mangan w żywności i suplementach

  1. Źródła manganu w diecie

Większość manganu pozyskujemy z diety71. Jego dobrym źródłem są: rośliny strączkowe, orzechy i produkty pełnoziarniste. Ten minerał występuje także w owocach morza, nasionach, czekoladzie, herbacie, zielonych warzywach liściastych, przyprawach, soi i niektórych owocach, takich jak ananas, jagody i acai72,73,74,75,76.

Spożycie manganu przez dorosłych wynosi zwykle od 0,9 do 10 mg dziennie. Amerykańska Narodowa Rada ds. Badań Naukowych ustaliła, że szacowane bezpieczne i odpowiednie spożycie w diecie osób dorosłych wynosi 2–5 mg77,78,79,80.

  1. Suplementy manganu

Jeżeli wyniki badań wykażą jego niedobór, należy przyjmować 2-5 mg manganu dziennie. Ustalono, że 11 mg manganu na dzień jest górną granicą bezpieczeństwa, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych81.

Osoby ze schorzeniami wątroby powinny szczególnie uważać na suplementację manganu, ponieważ problemy z wątrobą mogą powodować jego nadmierną akumulację i toksyczność.

Niedobór manganu

Oznakami niedoboru manganu są:

  • skłonność do stanów niedocukrzenia,
  • uszkodzenia łąkotki.

Niedobór Mn występuje niezwykle rzadko, ponieważ wystarczającą jego ilość zazwyczaj uzyskuje się z prawidłowej diety82,83.

Metabolizm manganu

Najwięcej manganu dostarczamy do organizmu wraz z dietą88. Jednak z przyjmowanego manganu tylko 1-5% wchłania się do krwi. Poziom ten jest ściśle regulowany na podstawie ilości manganu w diecie, dzięki czemu organizm naturalnie reguluje jego wchłanianie. Jeśli spożywamy dużo żywności bogatej w mangan, organizm będzie przyswajał go mniej.84,89

Nadmiar manganu jest transportowany do wątroby. Tam jest włączony do żółci, a następnie przechodzi przez jelita w celu wydalania z kałem.90,91 Mangan można również wykryć w niewielkich ilościach w moczu, pocie i mleku matki85.

Wydalanie manganu z żółcią odpowiada za 80% eliminacji tego metalu86. Mangan może łatwo przekroczyć barierę krew-mózg i łożysko87.

Badanie poziomu manganu

Pomiary manganu we krwi, moczu i ślinie są mało dokładnymi wskaźnikami narażenia na obciążenie organizmu tym pierwiastkiem92,93,94.

Poziomy manganu w czerwonych krwinkach są lepszym pomiarem rzeczywistej zawartości manganu w tkankach, ale mają znaczenie tylko w przypadku niedawnej ekspozycji, obejmującej kilka miesięcy95,96.

Dla osób z długotrwałym narażeniem na niedobór, manganu warto dokładniej oszacować jego poziom w badaniu wewnątrz komórkowym.

Normy manganu [Kuklinski. B. Mitochondria […] 2017]:

Badanie we krwi pełnej: 7-10 µg/l

Badanie poziomu wewnątrz komórkowego: 10-29 µg/l

Podsumowanie

Mangan jest niezbędnym minerałem, który wspiera prawidłowe działanie enzymów antyoksydacyjnych, takich jak dysmutaza ponadtlenkowa (SOD-2). Jego brak nasila stres oksydacyjny, osłabia kości i funkcje mózgu.

Zazwyczaj otrzymujemy wystarczającą ilość manganu z diety, głównie produktów roślinnych, takich jak rośliny strączkowe, zielone warzywa liściaste, orzechy i produkty pełnoziarniste. Podczas suplementacji należy zachować bezpieczną górną granicę spożycia około 11 mg na dzień.

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2847644/
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4515672/
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4515672/
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4326602/
  5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4515672/
  6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4326602/
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4516557/
  8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4515672/
  9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2847644/
  10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4326602/
  11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3965573/
  12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4515672/
  13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25712638/
  14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4515672/
  15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4515672/
  16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3713115/
  17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3615063/
  18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3615063/
  19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3340200/
  20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8876227/
  21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3713115/
  22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2067987/
  23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3572809/
  24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3572809/
  25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3713115/
  26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1550052/
  27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3230726/
  28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4590758/
  29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30977088/
  30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28564632/
  31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28712229/
  32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18193174/
  33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24222606/
  34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19169697/
  35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29971528/
  36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5132633/
  37. https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/metabolic-syndrome
  38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23353612/
  39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24218228/
  40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10475586/
  41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4983775/
  42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25171019/
  43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6521019/
  44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28110159/
  45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3980863/
  46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3980863/
  47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4531257/
  48. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4392553/
  49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2661898/
  50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4392553/
  51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4392553/
  52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28273828/
  53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4392553/
  54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4392553/
  55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4694461/
  56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22201963/
  57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2661898/
  58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4392553/
  59. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2661898/
  60. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1753-4887.1988.tb05360.x
  61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12958403/
  62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8498421/
  63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3649635/
  64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25712638/
  65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22561706/
  66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10475586/
  67. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4443096/
  68. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2975048/
  69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22561706/
  70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18236243/
  71. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4516557/
  72. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5097420/
  73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4516557/
  74. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4515672/
  75. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2661898/
  76. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3615063/
  77. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3615063/
  78. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3965573/
  79. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2661898/
  80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9478027/
  81. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3615063/
  82. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4515672/
  83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27293182/
  84. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3965573/
  85. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3713115/
  86. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4545267/
  87. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3713115/
  88. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4516557/
  89. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3965573/
  90. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3713115/
  91. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4545267/
  92. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3057420/
  93. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4470849/
  94. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4545267/
  95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15703454/
  96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10499363/