Zespół Leigha — podostra martwicza encefalomielopatia. Przyczyny, objawy, leczenie

Czym charakteryzuje się zespół Leigha? Poznaj objawy, przyczyny i terapię.

Zespół Leigh (LS) to choroba neurodegeneracyjna charakteryzująca się uszkodzeniami pnia mózgu lub jąder podstawy. Zwykle ujawnia się w pierwszym roku życia. U jej podłoża leżą zmiany w ponad 80 genach, które wpływają na metabolizm mitochondrialny. Zmiany mogą dotyczyć zarówno genomu jądrowego, jak i mitochondrialnego, stąd określamy je jako mitochondriopatie.

Zespół Leigha – przyczyny

Zespół Leigh charakteryzuje się postępującą utratą zdolności umysłowych i ruchowych (regresja psychomotoryczna) i zazwyczaj prowadzi do śmierci w ciągu dwóch do trzech lat, zwykle z powodu niewydolności oddechowej. Zespół Leigha ma wiele postaci, z których każda wiąże się z mutacjami genetycznymi. Możliwe przypadki:

  1. Mutacja DNA kodującego białka kompleksów enzymatycznych mitochondrialnego łańcucha oddechowego (kompleks od I do V), przykładowo: mutacja genu MT-ATP6, który odpowiada za kodowanie ATPazy 6, stanowiącej z kolei podjednostkę enzymu synteza – ATP, należącej do Kompleksu V mitochondrialnego łańcucha oddechowego. Inny wariant mutacji to defekt w obrębie oksydazy cytochromu c, ostatniego białka kompleksu V mitochondrialnego łańcucha oddechowego3.
  2. Mutacja DNA kodującego tzw. RNA transportujące – tRNA, odpowiadające za przenoszenie aminokwasów: waliny, lizyny, tryptofanu, leucyny.
  3. Mutacja DNA kodującego białka kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej (przekształcającej pirogronian w acetyloCoA, które ulega dalej włączeniu do cyklu Krebsa). Bez dehydrogenazy pirogronianowej niemożliwe jest przetworzenie pirogronianu na energię, w organizmie dochodzi do zatoru pirogronianowego, co wymusza przestawienie organizmu na oddychanie beztlenowe – fermentację). Pacjenci z tego rodzaju mutacją mają najgorsze rokowania, ponieważ mutacja ta prowadzi do niedoboru dehydrogenazy pirogronianowej (w dalszej części tekstu będziemy oznaczać ją skrótem PDh). Niestety to właśnie mutacje w obrębie PDh występują u pacjentów najczęściej2,3.
  4. Mutacja genów odpowiadających za biosyntezę koenzymu Q101, co w konsekwencji wymusza silne niedobory koenzymu Q10.
  5. Mutacja genów odpowiadających za biosyntezę białek enzymu ETFDH (electron-transferring-flavoprotein dehydrogenase), co również prowadzi do silnego niedoboru koenzymu Q10.

Objawy i przebieg zespołu Leigha

Zespół Leigha to choroba mitochondrialna, która ujawnia się przeważnie w pierwszym roku życia małego pacjenta2, jednak może wystąpić także u starszych dzieci, a nawet – osób dorosłych jednak znacznie rzadziej.

Pierwszymi objawami zespołu Leigh obserwowanymi w okresie niemowlęcym są zwykle wymioty, biegunka i trudności w połykaniu, które uniemożliwiają jedzenie. Problemy te często skutkują zaburzonym rozwoje i wzrostem. Często występują poważne problemy z układem mięśniowo-ruchowym takie jak: słabe napięcie mięśniowe (hipotonia), mimowolne skurcze mięśni (dystonia) oraz problemy z poruszaniem się i równowagą (ataksja).

Po początkowej fazie, często po przebytej infekcji/chorobie dochodzi do wystąpienia kolejnych objawów1,10:

  • opóźnienie rozwoju,
  • zaburzenia oddychania,
  • niedociśnienie,
  • u części pacjentów – napady padaczki,
  • ataksja (zaburzenia równowagi),
  • epizody (nasilające się) kwasicy mleczanowej,
  • spastyczność mięśni,
  • zaburzenia rozwoju mowy,
  • utrata słuchu (osłabienie), dystonia,
  • utrata (osłabienie) wzroku,
  • neuropatia obwodowa,
  • demielinizacja,
  • kardiomiopatia,
  • zaburzenia funkcjonowania nerek i / lub wątroby,
  • nietolerancja węglowodanów,
  • wiele innych…

Niestety, dość często spory odsetek małych pacjentów nie przeżywa kolejnych dwóch lat od wystąpienia pierwszych symptomów choroby.

Zespół Leigha – diagnostyka i badania 

W badaniu rezonansu magnetycznego mózgu (MRT) często stwierdza się u pacjentów obustronne symetryczne uszkodzenia pnia mózgu, móżdżku oraz jąder podstawy. Zazwyczaj biopsja mięśni nie wskazuje na typowe uszkodzenia mitochondrialne i dlatego nie ma tutaj większej wartości diagnostycznej w odniesieniu do dalszego przebiegu leczenia1. Wyjątek to mutacja w obrębie oksydazy cytochromu c: biopsja mięśni pomaga wówczas w określeniu ewentualnego ograniczenia aktywności tego enzymu3,4. Diagnostyka mitochondrialna powinna uwzględniać m.in.2

  • poziom mleczanu, wartość wskaźnika mleczan/pirogronian,
  • MRT mózgu z uwzględnieniem czynności pnia mózgu, móżdżku, jąder podstawy,
  • aktywność enzymów kompleksu PDh,
  • międzykomórkowy poziom koenzymu Q10,
  • badania genetyczne pod kątem mutacji poszczególnych genów kodujących.

Leczenie i łagodzenie dolegliwości przy zespole Leigha

Oto przykłady działań jakimi można pomóc pacjentowi z punktu widzenia medycyny mitochondrialnej1,2.

Stan pacjentów (zwłaszcza z mutacją kodowania białek dehydrogenazy pirogronianowej) może poprawić suplementacja tiaminy (witaminy B1) oraz kwasu alfa – liponowego (obie substancje stanowią kofaktory poszczególnych enzymów, wchodzących w skład kompleksu PDh). W przypadku gdy zespół Leigha wiąże się z uszkodzeniem jąder podstawy reagującym na biotynę / tiaminę – wysokie dawki witaminy B1 oraz B22.

W przypadku niewydolności oksydazy cytochromu c (COX), czyli ostatniej z oksydaz łańcucha oddechowego, która odpowiada za przeniesienie elektronów i zredukowanie cząsteczkowego tlenu do wody5suplementacja miedzi7,8. Dlaczego miedzi? Otóż centrum katalityczne enzymu COX tworzą trzy różne, kodowane w mitochondriach podjednostki, które zawierają łącznie trzy atomy miedzi6. Spadek zaopatrzenia organizmu w miedź wymusza spadek efektywności enzymu COX8. Pomocniczym działaniem jest również zwalczenie kwasicy mleczanowej – spowodowanej niewydolnością łańcucha oddechowego / zatorem pirogronianu.

W sytuacji, gdy zespół Leigha wynika z niewydolności enzymu dehydrogenaza pirogronianowa, oksydaza cytochromowa: nisko węglowodanowa dieta wysokotłuszczowa (quasi ketogenna) – ze względu na silne ograniczenie (lub wręcz niezdolność) metabolizowania węglowodanów zalecana dieta bogata w zdrowe tłuszcze (ważne: zachować odpowiednią proporcję kwasów omega-3 do omega-6 w diecie, w uproszczeniu oznacza to dietę, w której przeważają roślinne źródła tłuszczu nad tłuszczem zwierzęcym, żadnych tłuszczów trans, żadnych tłuszczów rafinowanych, ważna jest dbałość o odpowiednią obróbkę termiczną tłuszczów! W ramach diety wysokotłuszczowej, w celu wsparcia funkcjonowania mózgu warto uwzględnić olej kokosowy bogaty w krótko i średnio łańcuchowe kwasy tłuszczowe.

Uwaga: dieta wysokotłuszczowa może doprowadzić do zakwaszenia organizmu! Należy zwrócić szczególną uwagę na uzupełnienie diety o produkty zasadotwórcze, takie jak warzywa i owoce (szczególnie: cukinia, dynia, zielone warzywa liściaste, owoce cytrusowe) oraz migdały i mleko migdałowe.

W przypadku defektu biosyntezy koenzymu Q10 konieczna jest suplementacja wysokimi dawkami ubichinonu. W przypadku uszkodzenia wspomnianego wyżej enzymu ETFDH konieczna jest suplementacja wysokimi dawkami koenzymu Q10 oraz ryboflawiny (witamina B2)1. W przypadku gdy zespół Leigha wiąże się z encefalopatią etylomalonową (EE, ethylmalonic encephalopathy), spowodowaną mutacją genu ETHE1, wskazana suplementacja N-acetylocysteiną (aktywną postacią cysteiny, NAC przyczynia się m.in. do utrzymywania prawidłowego poziomu glutationu w wątrobie – usprawniając czynność tego narządu2. Przypomnijmy, iż wątroba odgrywa kluczową rolę w metabolizmie węglowodanów oraz tłuszczów, a przy tym jest narządem bogatym w mitochondria).

Doświadczenia rodziców wskazują10, iż u sporej części pacjentów brakuje apetytu, co dodatkowo pogarsza zaopatrzenie energetyczne organizmu oraz grozi ewentualnymi wtórnymi deficytami innych mikroskładników odżywczych (wskazane regularne badania międzykomórkowego poziomu witamin B, magnezu, etc.). Choroba dotyka znacznie częściej chłopców niż dziewczynek10. Ze względu na obciążenie organizmu toksycznymi metabolitami (wynik zaburzeń metabolicznych) rekomendujemy ponadto suplementację ochronnych antyoksydantów (selen, witamina C, glutation, koenzym Q10 oraz mikroskładniki roślinne o właściwościach przeciwutleniających). W przypadku napadów padaczki stanowczo należy unikać terapii kwasem walproinowym oraz tetracyklinami, ponieważ leki te prowadzą m. in. do wtórnych uszkodzeń wątroby.

Rokowanie zespołu Leigha

Jak dotąd uczonym nie udało się opracować żadnej skutecznej formy leczenia zespołu Leigha. Wydaje się, iż jedyną szansą dla chorych mogłaby być odpowiednia terapia genetyczna9. W 2013 roku ukazały się wyniki badań, w których stwierdzono, że w modelu testów na myszach postęp choroby opóźniał farmaceutyk z grupy leków immunosupresyjnych – rapamycyna (sirolimus). Ten lek z grupy mTOR-inhibitorów nie prowadził wprawdzie do wyleczenia badanych myszy, lecz z drugiej strony był w stanie opóźnić wystąpienie u nich objawów neurologicznych, złagodzić stany zapalne w obrębie układu nerwowego oraz zapobiegać uszkodzeniom mózgu. Ponadto rapamycyna wydłużała u chorych myszy okres życia aż dwukrotnie9. Sirolimus może zatem przynieść pacjentom oraz ich rodzinom nadzieję na wydłużenie życia chorego, jednak w tym celu potrzeba dodatkowych badań klinicznych.

Autor: Sylwia Grodzicka

  1. www.dgn.org/leitlinien/2385-ll-20-2012-mitochondriale-erkrankungen
  2. www.neuromuscular.wustl.edu/mitosyn.html#leigh
  3. www.omim.org/entry/256000
  4. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3016603
  5. www.sciencedirect.com/science/article/pii/S000527280800090X
  6. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18459161
  7. www.antimicrobialcopper.org/sites/default/files/upload/media-library/files/pdfs/de/solioz_spurenelement_cu.pdf
  8. www.edubily.de/2016/12/kupfer-problem/
  9. www.aerzteblatt.de/nachrichten/56599/Leigh-Syndrom-Sirolimus-koennte-toedliche-Mitochondriopathie-abmildern
  10. www.kindernetzwerk.de/images/Krankheitsuebersichten/Krankheitsuebersichten-morbus-leigh.pdf
0:00
0:00