Pierwotne mitochondriopatie – PMD jako szczególny cel stosowania terapii mitochondrialnej

Jak stosowanie terapi mitochondrialnych może pomóc w pierwotnych uszkodzeniach mitochondriów?

Pierwotne mitochondriopatie – PMD jako szczególny cel stosowania terapii mitochondrialnej

O ile wtórne mitochondriopatie stanowią wynik działania czynników środowiskowych, stresu oraz związanych z tym uszkodzeń na poziomie komórkowym i mitochondrialnym (na przykład dysfunkcja błon komórkowych i błon mitochondrialnych, wynikające z działania wolnych rodników tlenowych), to mitochondriopatie o charakterze pierwotnym – wrodzonym mają podłoże genetyczne.

W literaturze angielskojęzycznej pierwotna mitochondriopatia określana jest jako primary mitochondrial disease (PMD), w odróżnieniu od secondary mitochondrial dysfunction (SMD) [1], wspomnianymi skrótami będziemy posługiwać się również w dalszej części tekstu.

Mitochondrialne DNA (mtDNA) dziedziczymy zawsze po stronie matki [2].

Jak podkreśla w swojej książce doktor Helena Roth-Svensson: ”Ze względu na wyższą częstość replikacji mtDNA (tworzenie większych ilości kopii) niż ma to miejsce w przypadku DNA jądra, do mutacji mitochondrialnego DNA dochodzi dużo łatwiej, co ma poważne konsekwencje dla całego ludzkiego organizmu”. Oznacza to, iż mitochondria reagują dużo wrażliwiej na szkodliwe czynniki środowiskowe niż komórki jako całość. Jak uczy nas epigenetyka, genom każdego człowieka dostosowuje się do aktualnych warunków życia. Jednak niestety takie negatywne modyfikacje mtDNA są przekazywane dalej, z pokolenia na pokolenie. Obrazowo możemy powiedzieć, iż traumatyczne przeżycia, silny stres lub trudne warunki życia starszych członków rodziny zupełnie nieświadomie obciążają w ten sposób kolejne pokolenia, co może przejawiać się właśnie w postaci przekazywanych dzieciom przez matkę mitochondriopatii pierwotnych/wrodzonych.

PMD może stanowić wynik mutacji w obrębie mtDNA i/lub tych genów jądra komórkowego (nDNA lub nucleus DNA), które kodują białka biorące udział w mitochondrialnym łańcuchu transportu elektronów czyli reakcjach związanych z tak zwaną fosforylacją oksydacyjną (OX-PHOS). Szlak OX-PHOS to nic innego jak tylko finalny etap produkcji energii w mitochondriach. Punktowe mutacje, które prowadzą do wystąpienia PMD, mogą pojawić się w którymkolwiek z 37 genów mtDNA. MtDNA koduje 13 białek i łącznie 24 RNA o różnych podtypach, innymi słowy koduje substancje, które są niezbędne dla prawidłowego funkcjonowania reakcji fosforylacji oksydacyjnej [1]. Ponadto PMD bywa też rezultatem mutacji genów kodujących substancje, które wywierają pośredni wpływ na funkcjonowanie łańcucha oddechowego, a które należą do DNA jądra komórkowego (nDNA). Przykładem takiego genu jest gen POLG, który koduje specjalne białko o nazwie polimeraza DNA gamma. Mutacje w obrębie genu POLG zakłócają prawidłową naprawę i syntezę mtDNA, prowadząc przez to do wystąpienia mitochondriopatii.

Diagnostyka pierwotnych mitochondriopatii – garść uwag praktycznych

W praktyce diagnostycznej odróżnienie PMD od wtórnej mitochondriopatii bywa niezwykle trudne, ze względu na podobne objawy, jakie towarzyszą wspomnianym zaburzeniom jak również stopień skomplikowania stosowanych metod diagnostycznych. Diagnostyka pierwotnych zaburzeń funkcjonowania mitochondriów obejmuje testy DNA, biopsje mięśni, rezonans magnetyczny oraz analizę określonych biomarkerów, takich jak poziom oraz aktywność kinazy keratynowej (szczególnie przy objawach mięśniowych, [9]), poziom kwasu mlekowego oraz stosunek kwasu mlekowego do kwasu pirogronowego (pirogronianu) [3],[9], profil karnitynowy [9], poziom poszczególnych aminokwasów i ich metabolitów [9]. Szczególnie cennym badaniem, które pozwala na wstępne zdiagnozowanie pierwotnych mitochondriopatii jest test kwasów organicznych – OAT (organic acid test). Określane w ramach tego badania parametry, takie jak poziom kwasu metylomalonowego, kwasu 3-metyloglutakonowego (MGA), kwasu metylobursztynowego oraz etylomalonowego (jednoczesne podwyższenie jest typowe dla encefalopatii etylomalonowej) i inne, pozwalają na stwierdzenie podejrzenia występowania mitochondriopatii i stanowią przesłankę do przeprowadzenia dalszych szczegółowych badań. Przy szacowaniu prawdopodobieństwa występowania pierwotnej mitochondriopatii przydatne są również wyniki tak zwanego testu metylacyjnego (testu MTHFR), w ramach którego określa się występowanie mutacji charakterystycznych dla zespołu Leigha (mutacje w obrębie genu NDUFS).

W Tabeli 1. zostały zaprezentowane najczęściej diagnozowane rodzaje pierwotnych mitochondriopatii:

Tabela 1.

Rodzaj PMD

Przejawy

Gen dotknięty mutacją

Zespół Leigha

Blokada pracy I kompleksu łańcucha oddechowego

NDUFS1, MT-ND1, SURF1, mutacje DNA jądra, które negatywnie wpływają na mtDNA

Zespół Kearnsa-Sayre, zespół KSS

Retinopatia, poszarpane czerwone włókna, blok serca

Delecje mtDNA

Zespół MELAS

miopatia mitochondrialna, encefalopatia, kwasica mleczanowa,  występowanie incydentów podobnych do udarów, (ang. mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes)

MT-TL1, MTTQ, MTTK, MTTH, mutacje RNA

Zespół MERFF

Padaczka miokloniczna z poszarpanymi czerwonymi włóknami (ang. myoclonic epilepsy with ragged-red fibers)

Mutacje RNA

Zespół NARP

Neurogenna miopatia z ataksją i zwyrodnieniem barwnikowym siatkówki, (ang. neurogenic myopathy, ataxia, retinitis pigmentosa), mutacja w obrębie syntazy ATP

MTATP6

Zespół MNGIE

Zespół mitochondrialnej encefalomiopatii dotyczącej układu nerwowego, żołądka i jelit (ang. mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy)

Mutacja w genie POLG lub delecje mtDNA – ECGF1

Zespół Pearsona

Zespół szpikowo-trzustkowy Pearsona

Delecje mtDNA

Zespół Lebera

Dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera (ang. Leber's hereditary optic neuropathy)

MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L i MT-ND6

 

Jednocześnie prawidłowe zdiagnozowanie przyczyn zaburzeń mitochondriów ma decydujące znaczenie dla dalszego przebiegu terapii mitochonrialnej.

Ogólne wskazówki terapeutyczne

Zgodnie z dotychczasowymi doświadczeniami środki, które pozwalają na wsparcie organizmu pacjentów cierpiących z powodu pierwotnej mitochondriopatii, przynoszą pozytywne wyniki również u osób dotkniętych wtórnymi zaburzeniami funkcjonowania mitochondriów [1], [2].

W obu przypadkach, bez względu na rodzaj stosowanego leczenia, absolutnie niezbędne jest przestrzeganie poniższych zasad:

1. Pacjent powinien unikać nadmiernego metabolicznego obciążenia organizmu, w tym procesów katabolicznych, które mogą być z kolei wywoływane [4]:

  • Postem, niedostateczną podażą makroskładników w diecie lub zbyt długimi przerwami między posiłkami
  • Infekcjami, w szczególności jeżeli towarzyszy im wysoka gorączka
  • Zabiegami operacyjnymi, zwłaszcza ze znieczuleniem
  • Urazami ciała
  • Wysiłkiem fizycznym niedostosowanym do stanu i możliwości pacjenta.

2. Pacjent powinien mieć możliwie jak najmniejszy kontakt z ksenobiotykami, czyli substancjami obcymi dla organizmu, które wywierają toksyczny wpływ na mitochondria oraz narządy:

  • Plastik (w tym mikroplastik)
  • Aluminium oraz metale ciężkie takie jak rtęć, ołów, kadm, arsen
  • Rozpuszczalniki, ftalany, związki chloru organicznego, etc.
  • Dym papierosowy
  • Środki ochrony roślin, w tym glifosat [5]
  • Antybiotyki
  • Leki przeciwbólowe typu NSAID [6].

3. W organizmie pacjenta powinny być uzupełnione wszelkie niedobory mikroskładników odżywczych, w szczególności zaś tych, które spełniają funkcję kofaktorów dla prawidłowego funkcjonowania enzymów mitochondrialnych i uczestniczą w procesach ochrony mitochondriów/komórek przed atakami wolnych rodników. W szczególności niezbędne jest zapewnienie wystarczającego poziomu takich substancji jak:

  • Koenzym Q10 (optymalna postać Q10 o najwyższej przyswajalności to ubichinon) [7]
  • Magnez
  • Wszystkie witaminy z grupy B
  • Żelazo
  • Witamina C, witamina E
  • Mangan, molibden, miedź
  • Cynk
  • L-karnityna
  • Selen i jod
  • Witamina D3 oraz witamina K2
  • W przypadku pewności co do BRAKU SKAŻENIA ORGANIZMU metalami ciężkimi bądź aluminium – kwas alfaliponowy (kwas alfaliponowy ma właściwości chelatujące, w przypadku obciążenia organizmu ołowiem, rtęcią etc. jego suplementacja może mieć poważne negatywne skutki dla zdrowia pacjenta)

4.  W miarę możliwości należy wyeliminować wszystkie (ukryte) stany zapalne, tak aby jak najsilniej ograniczyć poziom stresu oksydacyjnego oraz nitrozacyjnego w organizmie pacjenta. Do źródeł przewlekłych stanów zapalnych należą między innymi niewyleczone chore korzenie zębowe, nierozpoznane nietolerancje pokarmowe, stany zapalne śluzówki żołądka i jelit, stany zapalne wątroby, przewlekłe infekcje bakteryjne, wirusowe grzybicze oraz pasożytnicze oraz inne.

5. W miarę możliwości – wszystko zależy tutaj od stanu pacjenta – pozytywny wpływ na pracę oraz biogenezę mitochondriów przynosi umiarkowany wysiłek fizyczny, preferowanie na świeżym powietrzu [8].

6. U pacjentów cierpiących z powodu zespołu MELAS zaleca się w szczególności doustne podawanie argininy (aminokwasu względnie egzogennego), w celu uniknięcia ataków przypominających udar mózgu [9].

7. Pacjentom z zespołem Leigha zaleca się w szczególności między innymi suplementację witaminą B1 (tiaminą), ryboflawiną, biotyną oraz koenzyem Q10 jak również dietę wysokotłuszczową i źródła cytrynianów (dla zrównoważenia kwasicy metabolicznej) [10], [11]

8. U chorych z zespołem MERFF postęp choroby może spowalniać terapia mitochondrialna obejmująca w szczególności witaminę B1, B6, B12, L-karnitynę oraz koenzym Q10 [12]

9. Bez względu na rodzaj pierwotnej mitochondriopatii, jeżeli to tylko możliwe, dieta pacjentów powinna być bogata w produkty, które wykazują zdolność aktywacji specjalnych substancji w organizmie, tzw. syrtuin. Syrtuiny to enzymy pobudzające proces regeneracji i samooczyszczania komórek oraz mitochondriów a także sprzyjające ich biogenezie. Do grupy tzw. sirt-foods należą między innymi czarne jagody, dietetyczne źródła kwasów tłuszczowych omega-3, brokuły, czerwone winogrona (razem ze skórką), oliwa z oliwek oraz oliwki, kakao, kasza gryczana, kiełki zbóż, szczególnie pszenicy, owoc granatu [13], [14].

Mitochondriopatie o charakterze pierwotnym są stosunkowo rzadkim rodzajem zaburzeń funkcjonowania mitochondriów, co utrudnia prowadzenie zakrojonych na szeroką skalę badań nad możliwymi metodami leczenia tych schorzeń. Klasyczna terapia mitochondrialna stanowi bezpieczny sposób wsparcia organizmu osób dotkniętych mitochondriopatii, bez względu na jej etiologię i powinna być uwzględniana przy wprowadzaniu reżimu terapeutycznego również u pacjentów z zespołem Leigha, MERFF, MELAS czy KSS, dla poprawy ich ogólnego stanu zdrowia jak również samopoczucia, przy jednoczesnym możliwym wydłużeniu ich życia.

 

Autor: Sylwia Grodzicka

Bibliografia:

  1. https://www.karger.com/Article/FullText/446586
  2. Kuklinski, B., Mitochondria. Diagnostyka uszkodzeń mitochondrialnych i skuteczne metody terapii, wyd. Mito-Pharma
  3. https://www.researchgate.net/publication/303780366_Primary_Mitochondrial_Disease_and_Secondary_Mitochondrial_Dysfunction_Importance_of_Distinction_for_Diagnosis_and_Treatment
  4. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/jimd.12196
  5. https://www.researchgate.net/publication/299532136_Evidence_that_glyphosate_is_a_causative_agent_in_chronic_sub-clinical_metabolic_acidosis_and_mitochondrial_dysfunction#:~:text=We%20provide%20evidence%20from%20the,dysfunction%20by%20uncoupling%20of%20phosphorylation.
  6. https://www.jstage.jst.go.jp/article/jcbn/48/2/48_10-79/_pdf
  7. https://www.imd-berlin.de/spezielle-kompetenzen/mikronaehrstoffe/coenzym-q10.html
  8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1520/
  9. https://www.nature.com/articles/gim2014177
  10. https://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-Disorders/Leighs-Disease-Information-Page#:~:text=In%20individuals%20who%20have%20the,prescribed%20to%20manage%20lactic%20acidosis.
  11. https://www.news-medical.net/health/Leighs-Syndrome-Management.aspx
  12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26679672/
  13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2727669/