Gospodarka fosforanowa, bóle mięśniowe i miastenia

Poniżej przedstawiamy dwa przykłady mitochondrialnych zaburzeń metabolizmu, które przysparzają choremu wielu cierpień. Mimo, że można je łatwo zdiagnozować i leczyć, w rzeczywistości najczęściej są błędnie diagnozowane i zaliczane do chorób psychosomatycznych. Są to: niedobór mięśniowej deaminazy adenylanowej (MAD) i fosforanów.

Niedobór mięśniowej deaminazy adenylanowej (MAD)

Niedobór MAD jest przyczyną najczęściej występującej miopatii. Częstość występowania tej choroby w populacji wynosi od 1 do 2%. Klinicznie wiąże się z występowaniem bólu mięśni już po niewielkim wysiłku oraz obniżeniem odporności.

Deaminaza MAD uczestniczy w syntezie adenozynomonofosforanu (AMP), który ulega ponownemu rozkładowi do monofosforanu inozytolu (IMP) w ramach jednego cyklu aminowania. Najczęstszą przyczyną zaburzenia jest defekt w obrębie genu MAD-1 (Liu, L. i in., 1917).

Optymalny metabolizm MAD ma istotne znaczenie dla prawidłowego przebiegu glikolizy beztlenowej (tj. wykorzystania glukozy niewymagającego obecności tlenu). Ten rodzaj glikolizy występuje w erytrocytach, monocytach, neutrofilach, leukocytach, makrofagach prozapalnych M1 i limfocytach T w fazach proliferacji, ekspansji i różnicowania. Jeżeli proces glikolizy beztlenowej zostanie zakłócony, spowoduje to zmniejszenie aktywności przeciwwirusowej i przeciwnowotworowej wyżej wymienionych komórek. W kontekście aktualnych infekcji Covid-19 osłabienie burzy cytokinowej w przebiegu infekcji może okazać się dla pacjentów korzystne. W tej sytuacji organizm nie będzie jednak w stanie poradzić sobie z wirusem, zaś przewlekła wiremia przyjmie postać utajonego, tlącego się ogniska. Wśród konsekwencji klinicznych takiego stanu rzeczy wymienić należy zaburzenia funkcjonowania mitochondriów, takie jak zespół chronicznego zmęczenia z niską syntezą ATP, a także zwiększone ryzyko chorób autoimmunologicznych, jak zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie mięśni, choroby neurologiczne itp.

Diagnostyka

Przejawem klinicznym są przedłużające się infekcje ze stanami podgorączkowymi, bóle mięśni i skurcze podczas wysiłku fizycznego. Pod wpływem wysiłku fizycznego, np. podczas jazdy na rowerze stacjonarnym, wzrasta stężenie kinazy kreatynowej (CK), natomiast nie wzrasta stężenie amoniaku (NH₃). W diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę zespół McArdle’a. W jego przypadku wyniki laboratoryjne pokazują, że po wysiłku fizycznym wzrasta poziom NH₃, natomiast niezmiennie niski pozostaje poziom mleczanów (Noury, J. B. i in., 2018). Ostatecznego potwierdzenia dostarcza biopsja mięśnia, w którym nie stwierdza się aktywności enzymu MAD.

Przykład pacjentki z niedoborem enzymu MAD

Pacjentka K.C., rok urodzenia: 1974

W młodości: bardzo słabe wyniki w sprincie, natomiast bardzo dobre w zawodach wytrzymałościowych (biegi przełajowe). Ciągnące się przez całe życie „infekcje grypopodobne” z bólem i zaczerwienieniem gardła, stanami podgorączkowymi w przedziale 37,5°C do 39°C przez 1-2 tygodni, obrzękiem podbródkowych węzłów chłonnych, dreszczami i marznięciem.

Po przebytej w 2008 r. infekcji, z podejrzeniem zastosowania antybiotyku, pojawiły się bóle mięśni. Od 2013 r. rozwinęła się duszność wysiłkowa i zaniki mięśni. Pacjentka była w stanie ustać przez maks. 10 minut, po czym pojawiały się drżenia i niewydolność mięśni szkieletowych.

Pod koniec 2015 r. u pacjentki rozwinął się zespół przewlekłego zmęczenia (CFS). Nie mogąc dłużej samodzielnie o siebie zadbać, stała się całkowicie zdana na opiekę innych. W 2016 roku przestała wstawać z łóżka, z powodu niemożności uniesienia nóg. Pojawiły się drżenia pęczkowe (fascykulacje) wszystkich partii mięśniowych. W 2016 roku chorą poddano 7-tygodniowej terapii psychosomatycznej, która nie przyniosła żadnych efektów.

Biopsja mięśnia bocznego uda (vasculus lateralis):

• zanik włókien mięśniowych typu II (= włókien wykorzystujących glikolizę)
• badania nie wykazują aktywności enzymu MAD
• homozygotyczna mutacja w genie AMP-D1

Leczenie:

Codzienna niemęcząca jazda na rowerze plus 3 x dziennie po 5-10 gramów rybozy.

Pacjentka odzyskała mobilność, dolegliwości bólowe ustąpiły.

Zespół niedoboru fosforanów

Fosforan nieorganiczny jest obok wapnia głównym składnikiem kości. Jako fosforan organiczny wchodzi w skład białek i enzymów. Aktywność enzymu zależy od jego fosforylacji przez kinazy oraz defosforylacji przez fosfatazy. Fosforan organiczny jest wszechobecny w komórkach w postaci trójfosforanu adenozyny i fosforanu kreatyny. Jest niezbędny do syntezy AMP oraz metabolizmu lipidów i aminokwasów.

Dzienne zapotrzebowanie na fosforany wynosi od 800 do 900 mg (= 23-90 mmol). Najlepszym źródłem fosforanów są mięso, produkty mleczne i pełne ziarna zbóż. Wchłanianie fosforanów zachodzi w jelicie czczym oraz w kanalikach proksymalnych nefronów. Glin hamuje wchłanianie fosforanów, ponieważ tworzy z fosforanem nierozpuszczalny związek, który nie poddaje się wchłanianiu.

85% fosforanów odkłada się w kościach i szkliwie zębów, a 6% w mięśniach. Dieta ściśle wegańska może prowadzić do niedoboru fosforanów i uszkodzeń szkliwa zębów. Stężenia fosforanów w osoczu i moczu zmieniają się w rytmie okołodobowym. Stężenie fosforanów w moczu i krwi jest najniższe rano, a najwyższe wieczorem i w nocy. Należy brać ten fakt pod uwagę w analizach krwi i moczu. Stężenie fosforanów we krwi wynosi:

od 0,84 do 1,5 mmol/l

wzgl.

od 11,2 do 16,8 mg/l.

Objawy kliniczne:

Wrodzone, genetycznie uwarunkowane niedobory fosforanów przejawiają się ciężkimi złamaniami, nietypowymi dla młodego wieku, np. złamaniem szyjki kości udowej lub złamaniem obręczy miednicy w wyniku potknięcia. Pod koniec 20. roku życia, a nawet już w dzieciństwie, rozwija się męczliwość mięśni, pojawiają się bóle i osłabienie układu mięśniowego. Dolegliwości te próbuje się tłumaczyć chorobą psychosomatyczną i brakiem wytrenowania fizycznego. Niestety, programy treningowe realizowane przez chorego na zalecenie lekarza kończą się często katastrofą.

Ponadto, w późniejszym wieku:

• obwodowe polineuropatie czuciowe,
• polineuropatie aksonalne,
• niedowłady spastyczne,
• jamistość rdzenia kręgowego,
• zaniki mięśni,
• ubytki szkliwa.

Opis przypadku

Pacjentka, rok urodzenia: 1968

W obrazie klinicznym od 2017 r. zespół przewlekłego zmęczenia i bóle mięśni .

Fosforany we krwi (zakres wartości prawidłowych: 0,84 bis 1,5 mmol/l):

27.01.2019: 0,48 mmol/l

08.08.2019: 0,69 mmol/l

18.04.2020: 0,77 mmol/l

Obniżony poziom fosforanów w moczu – 11,95 mmol/l (prawidłowo: 13 – 44 mmol/l).

Analiza genetyczna:

NHE RF1 w cytozolu

NaPiza w błonie komórkowej

Leczenie:

Stosujemy wodorofosforan sodu i wodofosforan potasu (Reducto spezial®) każdorazowo w dawce 3 x po 2 drażetki (= 3,6 g fosforanu) na przestrzeni doby. Od drugiego tygodnia już tylko 2-3 razy po 1 drażetce dziennie.

Genetycznie uwarunkowane niedobory fosforanów wymagają większych dawek niż niedobory nabyte. W przypadku tych ostatnich, w pierwszym tygodniu wystarczy 2 x 1 drażetka dziennie. Ból i osłabienie mięśni ustępują szybko po pierwszym tygodniu leczenia.

Metabolizm fosforanów:

Niedobór fosforanów, nawet jeżeli nie tak oczywisty, występuje także w cukrzycy typu II. Niedobory fosforanów można rozpoznać już we wczesnych stadiach choroby. W badaniach nad insulinoopornymi, wolnymi od nadwagi dziećmi rodziców chorych na cukrzycę typu II, u których nie stwierdzono jeszcze cukrzycy, wykazano upośledzenie syntezy mitochondrialnego ATP pod wpływem glukozy. Po podaniu glukozy synteza malała o 30%. Obserwowano również upośledzenie stymulowanego insuliną domięśniowego transportu fosforanów, co ostatecznie jest przyczyną zmniejszenia mitochondrialnej syntezy ATP (Petersen, K. F. i wsp.).

Przyjmowanie glukozy przez dzieci o prawidłowej masie ciała, których rodzice chorują na cukrzycę typu II, prowadzi do nasilonego magazynowania lipidów w mięśniach. Praktyczne konsekwencje: nawet w przypadku zaburzonego metabolizmu glukozy, zespołu metabolicznego i cukrzycy typu II należy zwracać uwagę na optymalne zaopatrzenie organizmu w fosforany.

W medycynie metabolizmowi fosforanów poświęcono dotychczas niewiele uwagi. Mięsień sercowy potrzebuje dziennie 60 kg ATP, które uzyskuje w procesie recyklingu. Wiele enzymów podlega fosforylacji przez kinazy oraz defosforylacji (czyli odszczepieniu grupy fosforanowej) przez fosfatazy. Kinazy wymagają jako kofaktorów ATP magnezu lub cynku. Jeśli brakuje jednego z tych czynników, przenoszenie grup fosforanowych ulega poważnemu utrudnieniu.

Fosforylacja mitochondrialnej dehydrogenazy pirogronianowej powoduje jej dezaktywację. W konsekwencji pojawiają się zaburzenia metabolizmu cukrów i kwasów tłuszczowych, aż po hipoglikemię.

Enzymem ograniczającym syntezę cholesterolu jest reduktaza HMG-CoA (reduktaza hydroksymetyloglutarylo-CoA). Działanie tego enzymu ulega zahamowaniu pod wpływem fosforylacji. Z kolei defosforylacja aktywuje reduktazę HMG-CoA. Wraz z aktywizacją enzymu wzrasta synteza cholesterolu i koenzymu Q10. Mechanizmy te nie mają nic wspólnego z zawartością cholesterolu w diecie.

Reklama

SanoMit Q10® MSE Sprawdź

Potas MSE Sprawdź

Mito-D-Ribose MSE dr Enzmann Sprawdź

Magnesium Intercell® 150 Sprawdź

Selen MSE Sprawdź

Opis przypadku

Pacjent, rok urodzenia: 1984

Od 30 lat osłabienie układu mięśniowego i bóle powysiłkowe.

Wyniki laboratoryjne:

• Fosforany we krwi pełnej: 401 mg/l (403 – 577)
• Selen we krwi pełnej: 73,3 µg/l (90 – 140)
• Magnez we krwi pełnej: 30,0 mg/l (30 – 40)

Leczenie:

Przyjmując codziennie:

• 100 µg selenu z rana
• 300 µg cytrynianu magnezu rano i wieczorem
• Reducto spezial: po 2 drażetki rano i wieczorem

pacjent już po tygodniu uwolnił się od dolegliwości.

Doz. Dr. sc. med. Bodo Kuklinski

Lekarz specjalista chorób wewnętrznych

Rostock, 15.12.2021